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Metabolismo de los fármacos

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Metabolismo de los fármacos

  1. 1. METABOLISMO DE LOS FÁRMACOSLos fármacos sufren reacciones metabólicas que los inactivan una vez están en el interiordel organismo, debido a la actividad de las diferentes enzimas. El metabolismo defármacos ocurre mayoritariamente en el hígado, pues los hepatocitos contienen una grancantidad de enzimas metabolizadoras.Las moléculas de los fármacos han sido diseñadas con una estructura química muyprecisa, que es la responsable de que ese fármaco pueda unirse a su receptor molecular,y también de que tenga buenas propiedades farmacocinéticas (para que pueda alcanzarel receptor en su recorrido por el interior del organismo). Si modificamos esta estructura,lo más probable es que el fármaco pierda la capacidad de unirse al receptor, y/o que sepierdan sus buenas propiedades farmacocinéticas (y no sea capaz de llegar al receptor, obien no llegue en cantidad suficiente). Es decir, si se modifica la estructura química delfármaco, se perderá probablemente la actividad farmacológica de esa molécula(aunqueno siempre, hay excepciones, como veremos a continuación).Las enzimas modifican químicamente la molécula de fármaco. Pueden eliminarle gruposquímicos, sustituirle unos grupos por otros diferentes, o bien añadirle grupos nuevos.Como resultado, la mayoría de fármacos resultan inactivados por la acción de las enzimas(o, dicho de otra manera, al metabolizarseel fármaco pierde su actividad farmacológica,porque sus metabolitos ya no son activos).Sin embargo en ocasiones los metabolitos a los que da lugar el fármaco son igualmenteactivos o sólo un poco menos que la molécula original. E incluso en algún caso elmetabolito es aún más activo que la propia molécula de fármaco de partida.En el caso especial de los profármacos, el fármaco no es activo hasta que se metaboliza.Esto es porque se diseña como una molécula inactiva que sólo pasa a forma activa unavez ha sido modificada por una reacción enzimática del organismo.2. METABOLISMO HEPÁTICOLas sustancias liposolubles son difíciles de eliminar de la sangre. El riñón actúa como unfiltro que va depurando constantemente todos los desechos metabólicos que viajan por elplasma sanguíneo, pero no puede eliminar sustancias lipófilas. Muchos fármacos son de
  2. 2. naturaleza liposoluble y necesitan ser convertidos en metabolitos con carga o polarespara poder ser eliminados del plasma por el riñón.El hígado es una máquina de transformación bioquímica que metaboliza las sustanciasque están disueltas en la sangre. Es el órgano donde se produce la mayoría delmetabolismo de los fármacos. Una de sus misiones es modificar las sustanciasliposolubles del plasma para hacerlas más hidrosolubles, y que así se puedan eliminar porel riñón. La razón de ello es la siguiente: si una sustancia es lipófila, el riñón la eliminaráde la sangre por filtración, pero será reabsorbida antes de eliminarse por orina,reingresando en sangre. En cambio, si ha sido transformada por las enzimas hepáticas enuna sustancia más hidrófila, después de filtrarse a nivel renal no se reabsorberá y podráeliminarse fácilmente por la orina.Las reacciones enzimáticas del hígado para hacer más hidrosolubles las sustancias sonmuchas, pero se clasifican en sólo dos tipos: reacciones de fase I y reacciones de fase II.Las reacciones de fase I son las que introducen grupos químicos pequeños polares en lamolécula para hacerla más hidrosoluble. Son reacciones de oxidación, reducción,hidrólisis, etc. El sistema de los citocromos P-450 es el más importante de los sistemasenzimáticos del hígado de fase I. De entre estos, el CYP3A4 metabolizaaproximadamente la mitad de todos los fármacos actuales.Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las que el fármaco seconjuga con una molécula pequeña polar (como el ácido glucurónico, ácido sulfúrico o unaminoácido).Como resultado de estas modificaciones, el fármaco se convierte en una moléculacargada o polar que el riñón puede excretar fácilmente. La consecuencia más importantedel metabolismo de los fármacos es que se promueve o facilita su excreción renal. El“objetivo” de la metabolización hepática es convertir las moléculas de los fármacosliposolubles en otras más hidrosolubles para que puedan ser excretadas por el riñón.INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICAS
  3. 3. Algunos fármacos son capaces de elevar los niveles de sus enzimas metabólicos. Porejemplo, el fenobarbital se metaboliza por la vía del citocromo P-450. La administraciónrepetida de este barbitúrico conduce un aumento en la síntesis de los citocromos P-450.El problema es que si administramos otro fármaco que es metabolizado por mediación dela vía metabólica del citocromo P-450, será rápidamente degradado por estos nivelesanormalmente elevados de enzimas. A este fenómeno se le llama inducción enzimática.El resultado suele ser que el segundo fármaco no tenga efecto, o que el efecto sea menorque el esperado, ya que se metaboliza a velocidad superior a la habitual. Pero hayalgunos fármacos cuyos metabolitos son incluso más activos que la molécula original: enestos casos la inducción enzimática puede dar lugar a toxicidad. Para que se produzca lainducción, se requiere cierto tiempo (2-3 semanas) pero también tarda un tiempo largo endesaparecer (2-6 semanas).La inhibición enzimática ocurre cuando administramos un fármaco que es inhibidor de unaenzima. Al administrar un segundo fármaco que también es metabolizado por la mismaenzima, se metabolizará más lentamente. La consecuencia es una acumulación delsegundo fármaco que causa un aumento de sus efectos, pero también un riesgo detoxicidad. Si el metabolito que se genera es más activo, la consecuencia sería en cambiouna disminución en la intensidad y/o duración de los efectos de ese fármaco.4. FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO1. Efecto de primer paso hepático. Muchos fármacos son intensamente metabolizadoscuando son administrados por vía oral, ya que pasan directamente por el hígado a travésde la vena porta hepática cuando son absorbidos en el tracto gastrointestinal. Unacantidad importante del fármaco se pierde antes de alcanzar la circulación general. Poresta razón, muchos fármacos no pueden darse por vía oral, y se administran por víasparenterales (IV o IM).
  4. 4. 2. Enfermedades. Los individuos que padecen enfermedades hepáticas o alteracionescardiovasculares graves tienen tiempos de metabolización prolongados y por tantopresentan riesgo de sufrir toxicidad por fármacos.3. Edad. Los niños pequeños tienen los sistemas enzimáticos inmaduros. Asimismo lospacientes geriátricos a menudo presentan deficiencias en los sistemas enzimáticos demetabolización hepáticos. Unos y otros pueden sufrir toxicidad por fármacos pordeficiencias en la metabolización.4. Características genéticas. Los individuos pueden presentar diferencias en la velocidadde metabolización debido a su diferente constitución genética.5. LA EXCRECIÓNLa excreción consiste en la expulsión del fármaco y de sus metabolitos fuera delorganismo. El principal órgano excretor es el riñón, casi todos los fármacos se excretanfundamentalmente por riñón. Hay otras vías de excreción aparte de la renal que puedenser importantes en fármacos concretos, por ejemplo, la excreción pulmonar (a través delaire exhalado; ocurre en sustancias volátiles, como el etanol), la excreción a través de laleche materna (importante, porque a través de esta el fármaco puede pasar de la madre albebé), la excreción biliar (con la bilis se excretan fármacos al intestino, que se expulsancon las heces), etc. En cualquier caso, el riñón tendrá siempre un papel destacado en laeliminación de cualquier sustancia, aunque en casos concretos tome importancia tambiénla cantidad excretada a través de alguna de estas otras vías.5. EXCRECIÓN RENALEl riñón elimina los fármacos de la sangre, depositándolos en la orina. Es la eliminación oexcreción renal.
  5. 5. En la eliminación renal de fármacos intervienen los tres procesos fisiológicos del riñón:filtración, secreción y reabsorción.La filtración. La filtración glomerular es el filtrado del plasma sanguíneo que tiene lugar enel glomérulo. Sólo pueden pasar por este “filtro” aquellos fármacos que no excedan de undeterminado tamaño, de forma que si la molécula del fármaco es demasiado grande, elriñón no la puede filtrar y se queda en la sangre. Si la molécula por su tamaño puedeatravesar los poros de los capilares glomerulares, saldrá del capilar y pasará a la orina.La secreción. Algunos fármacos son secretados activamente en la orina por el riñón.Ocurre a nivel de la porción proximal del túbulo renal. Las células del túbulo utilizanproteínas transportadoras de membrana que vierten el fármaco en el interior del túbulo.La reabsorción. Algunos fármacos que están en la orina del túbulo renal, pueden serreabsorbidos en el túbulo y pasar de nuevo a sangre, antes de que esta orina se vierta enla vejiga urinaria. Se da en el caso de fármacos no cargados, liposolubles, que puedenatravesar por sí solos las membranas. En algunos fármacos se puede influir en esteproceso mediante la manipulación del pH de la orina:podemos variar este pH de forma que un fármaco que no tenía carga eléctrica pase aestar cargado, con lo que no podrá reabsorberse y será eliminado o bien podemos hacerque un fármaco cargado pierda su carga y pueda reabsorberse, con lo que aumentamossu permanencia en sangre.6. PASO DE MEMBRANAS POR FÁRMACOS LIPOSOLUBLES
  6. 6. Recordemos del tema anterior que los fármacos utilizaban distintos sistemas detransporte para entrar en la célula (endocitosis, transportadores, etc.) cuando no podíanatravesar por sí solos la membrana plasmática celular. Ahora hablaremos deaquellos fármacos que por su naturaleza química liposoluble sí pueden atravesardirectamente las membranas por simple difusión, sin ayuda de un transportador(recordemos que las membranas celulares están formadas por lípidos). Algunas de estasmoléculas pueden sin embargo adquirir carga eléctrica (los ácidos y bases débiles) enfunción del pH de sus alrededores, con lo cual dejarían de poder atravesar membranascelulares. Este fenómeno tiene una profunda influencia en la distribución, absorción yconcentración en determinados compartimentos corporales de estos fármacos, comoveremos a continuación.Influencia del pH. El pH puede cambiar la carga eléctrica de una molécula. Si tenemosuna molécula con carga, y cambiamos adecuadamente el pH del medio en el que estádisuelta, podemos conseguir que desaparezca su carga y quede neutra. Al revés también:si tenemos una molécula neutra, podemos variar el pH del medio en que se encuentrapara conseguir que pase a tener carga eléctrica.Como valorar la influencia del pH. Un parámetro químico propio de la molécula, el pK,dicta la influencia que tendrá el pH sobre esa molécula.Para fármacos ácidos débiles: cuando el pH<pK, la molécula está fundamentalmente enforma sin carga, es decir, neutra. Si el pH>pK, la molécula pierde un protón y pasa a tenercarga. HA A- + H+ (reversible)Para fármacos bases débiles: si el pH<pK, la forma con carga predomina. Cuando elpH>pKa, predomina la forma neutra. B + H+ BH+ (reversible)
  7. 7. Por qué es importante saber si el fármaco va a estar en forma neutra o con carga. Si elfármaco tiene carga, no puede atravesar una membrana biológica por sí sólo. En cambio,si está en forma neutra y es liposoluble, puede pasar libremente. Como hemos introducidoen el apartado anterior,podemos utilizar la modificación del pH de la orina para influirsobre la velocidad de excreción renal de un fármaco. Por ejemplo, si queremos eliminarrápidamente del cuerpo de un paciente un tóxico que sabemos que es una amina (que esuna base débil) podemos darle al paciente una sustancia ácida que se elimine y concentrerápidamente en la orina. Así conseguimos acidificar la orina y el tóxico que se filtre por elriñón no será reabsorbido (por que la amina, en ese ambiente acidificado, se protonará, ycon esa carga eléctrica positiva no podrá atravesar la membrana del túbulo: impedimos lareabsorción renal del tóxico, con lo que aumentan su velocidad de eliminación). Unaintoxicación por un fármaco ácido débil, como la aspirina, puede tratarse administrando alpaciente bicarbonato (que será eliminado por el riñón y mientras va eliminándose estaráaumentando el pH y favoreciendo que se elimine más eficazmente el fármaco).Igualmente, podemos utilizar la modificación del pH de la orina en sentido contrario: parafavorecer la permanencia de un determinado fármaco en sangre que se eliminademasiado deprisa.7. EXCRECIÓN BILIARLos fármacos disueltos en sangre también pueden ser excretados por la vesícula biliar. Elfármaco se acumula en la bilis y se vierte con esta a la luz intestinal. Desde ahí el fármacoserá expulsado con las heces. La excreción biliar se aprovecha a veces para tratarinfecciones de la vesícula biliar (por ejemplo, la ampicilina y la rifampicina son antibióticosque se excretan por bilis). Es una vía de excreción en general muy minoritaria, aunque enalgunos fármacos particulares sí es cuantitativamente importante.8. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
  8. 8. Los fármacos eliminados por bilis pueden volver a reabsorberse a nivel intestinal y pasarde nuevo a sangre. En la bilis se pueden concentrar algunos fármacos, de forma que alverterse la secreción biliar en intestino (aproximadamente 1 litro de bilis por día) elfármaco es eliminado por vía intestinal. Sin embargo, muchos de los fármacos que seexcretan por bilis son de naturaleza liposoluble, por lo que al ser vertidos al intestino conla bilis vuelven a ser reabsorbidos (recordemos que un fármaco liposoluble puedeatravesar fácilmente las membranas celulares) e ingresan de nuevo en sangre para sertransportados al hígado. Una vez en hígado una fracción volverá a acumularse en la bilisy excretarse con ella, reabsorbiéndose de nuevo. Esta recirculación continuará una y otravez, hasta que finalmente se eliminará todo el fármaco, bien sea metabolizándose en elhígado, excretándose por riñón, o expulsado fuera del organismo con las heces. Aconsecuencia de este reciclado, los niveles de fármaco en sangre se mantendránelevados durante más tiempo. Los fármacos con circulación enterohepática tienen vidasmedias prolongadas.Los metabolitos hidrosolubles de los fármacos también pueden sufrir circulaciónenterohepática. Un metabolito hidrosoluble no debiera absorberse a nivel intestinal, porcausa de su naturaleza hidrosoluble (solo se absorben bien por difusión pasiva a nivelintestinal las sustancias liposolubles). Pero puede ocurrir que, por ejemplo, un fármacoexcretado por bilis como glucuronoconjugado, sea metabolizado por las bacterias de laflora intestinal, que eliminan el glucuronoconjugado y devuelven la molécula a suestructura química original. Si el fármaco original es liposoluble, será reabsorbido en elintestino. Esto tendrá el efecto de mantener los niveles de fármaco en plasma durante untiempo más prolongado.(Nota: glucuronoconjugados. Cuando el hígado metaboliza un fármaco por una reacciónde fase II en la que une una molécula de ácido glucurónico al fármaco, el resultado es unglucuronoconjugado).
  9. 9. 1.-Cuales son las vías que se realiza la excreción- renal- biliar o glandular.2.- Cuales son los mecanismos y cuál es su función de la excreción renalFiltración glomerular: _ constituye a un proceso de convección a través de porosacuosos y en consecuencia, la filtración glomerular de fármacos es un proceso queobedece a una cinética de primer orden.Reabsorción tubular: _ recupera el 99% de agua que a sido filtrado hacia los túbulos,utilizando mecanismos de transporte pasivo, siendo la difusión pasiva.Excreción tubular: es un proceso de ciertas sustancias que pueden ser transportadosdirectamente desde la sangre hacia la luz tubular a través de las paredes de los tubulosutilizando mecanismos activos en contra de la gradiente.3.- Cuales son los factores que modifican la excreción renal.Edad, género, dieta, estados fisiopatológicos.4.- ¿Que es el efecto de primer paso?Es la pérdida del fármaco antes de su acceso a la circulación sistémica y debido a suprimera exposición al sistema responsable de su biotransformacion.

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