A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

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A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE

  1. 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS ARIANE PARMINONDI BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI PAULA MARION BORBA POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTO A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE FERNANDÓPOLIS 2012
  2. 2. ARIANE PARMINONDI BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI PAULA MARION BORBA POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTOA UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  3. 3. ARIANE PARMINONDI BRUNA DELL’OSBEL LUPATINI PAULA MARION BORBA POLIANA DE ALMEIDA ZUCATTO A UTILIZAÇÃO DA SIBUTRAMINA E DO ORLISTAT NO TRATAMENTO DA OBESIDADE Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: 13 de novembro de 2012. Banca examinadora Assinatura ConceitoProf. MSc. Giovanni Carlos deOliveiraProf. MSc. Roney Eduardo ZaparoliProfa. Rosana Matsumi KagesawaMotta Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira Presidente da Banca Examinadora
  4. 4. Dedicamos este trabalho primeiramente aDeus, pois sem ele, nada seria possível, enossos sonhos não seriam concretizados.Aos nossos pais, que sempre nos deramapoio, e estiveram presentes acreditandoem nosso potencial, nos incentivando nabusca de novas realizações edescobertas.Aos nossos amigos que nos apoiaram nashoras difíceis durante esses anos.
  5. 5. AGRADECIMENTOS Primeiramente agradecemos a Deus por nos guiar em todos os momentos,pela força concedida durante mais essa jornada, pelas vezes em que nos acalmouquando achamos que nada daria certo. Aos nossos pais, nossos eternos amores,pelo amor, carinho, educação, compreensão e oportunidades que nos deu. Vocêsque muitas vezes tiveram que trabalhar dobrado renunciando aos seus sonhos emfavor dos nossos, o nosso mais profundo agradecimento. Ao nosso orientador Prof.MSc. Giovanni Carlos de Oliveira, que com muita sabedoria nos conduziu até asúltimas linhas. Aos professores que aceitaram de bom grado nosso convite paracompor a banca examinadora. Agradecemos também a todas as pessoas que deuma forma ou de outra nos ajudaram a concluir esta pesquisa. Obrigada a todos.
  6. 6. “O fim não existe quando você tem pordentro a certeza de recomeçar...Que sejamos livres para ser o que somose que possamos ser mais do quesonhamos.” Charliston Crema
  7. 7. RESUMOA obesidade é considerada um problema de saúde pública que associada àcomorbidades gera custos aos sistemas de saúde. O seu tratamento consiste emmudanças de estilo de vida, relacionados a hábitos alimentares e atividades físicas.O uso de medicamentos pode ser considerado quando: os resultados sãoinsatisfatórios com as medidas não farmacológicas; pacientes com índice de massacorporal (IMC) ≥ 30; pacientes com IMC ≥ 25 associado a algum fator de risco. Otratamento farmacológico com anorexígenos de ação central, por muito tempo foivisto como uma opção terapêutica duvidosa e sujeita a inúmeras críticas. Isso sedeve ao uso abusivo e inadequado que leva por vezes a efeitos adversos severos eresultados diferentes ao que o paciente esperava. Mais recentemente foi realizadoum estudo chamado Trial Out come sibutramine Cardiovascular (SCOUT) queavaliou a tratamento da obesidade com a sibutramina. Esta pesquisa levou a umarevisão do risco/benefício do uso dos anorexígenos no Brasil. Os resultadosmotivaram mudanças no controle da venda da sibutramina, e a retirada de outrostrês anorexígenos do mercado. Apesar de tudo, quando bem prescrita e usada, asibutramina pode trazer resultados muito adequados aos pacientes. O orlistat é outraopção farmacológica para o tratamento da obesidade. É bastante seguro por nãopossuir ação no sistema nervoso central (SNC), ele se limita a atuar basicamente notrato gastrointestinal, com ação local, e demonstra bom resultados no que se dizrespeito à perda e manutenção de peso. O tratamento concomitante da sibutraminacom orlistat é aconselhável, principalmente pelo fato dos fármacos não possuíreminterações entre si. Em relação ao valor dos tratamentos farmacológicos observa-seque ambos os fármacos abordados neste trabalho possuem valor elevado, noentanto, o que se percebe é que os custos aos pacientes que não se submetem atratamentos anti-obesidade acabam se tornando muito maiores no futuro devido àscomplicações provocadas pelo excesso de peso..Palavras-chave: Obesidade. Anorexígenos. Uso inadequado. Orlistat. Sibutramina.
  8. 8. ABSTRACTThe obesity is considered a public health problem that associated to comorbiditiesgenerates costs to health systems. Its treatment consists in changes of lifestyle,related to eating habits and physical activities. The drugs’ use can be consideredwhen: the results are unsatisfactory with non-pharmacological measures; patientswith BMI ≥ 30; patients with BMI ≥ 25 associated to a risk factor. The pharmacologicaltreatment with anorectics from central action, for a long time was seen as a doubtfultherapeutic option and subject to numerous criticisms. This is due to the abusive andinappropriate use that sometimes leads to severe adverse effects and differentresults when the patient waited. More recently was performed a study called SCOUTthat evaluated the obesity treatment with sibutramine. This research led to a reviewof the risk/benefit to the use of anorectics in Brazil. The results motivated changes incontrol of the sale of sibutramine, and the withdrawal from other three anorecticsfrom market. After all, when well prescribed and used, sibutramine can bring resultsvery appropriate to the patients. orlistat is another pharmacologic option to theobesity treatment. Its pretty safe by not having action in the CNS, it merely actprimarily in the gastrointestinal tract, with local action, and shows good results inwheight maintance and loss. The concomitant treatment of sibutramine with orlistat isadvisable, especially by the fact of the medicines doesn’t have interactions betweenthemselves. Relative to the value of pharmacological treatment is observed that boththe medicines accosted on this paper have elevated value, however, is noticed thatthe costs to the patients who doesn’t bow to the anti-obesity treatment end upbecoming much larger in the future due the complication provocated by the excessweight.Keywords: Obesity. Anorectics. Inappropriate use. Orlistat. Sibutramine.
  9. 9. LISTA DE TABELASTabela 1 - Classificação do estado nutricional com base nos valores de IMC..... 17Tabela 2 - Circunferência abdominal e risco de complicações metabólicas associadas com obesidade em homens e mulheres caucasianos...... 18Tabela 3 - População brasileira com excesso de peso em %............................... 21Tabela 4 - População brasileira obesa em %........................................................ 22
  10. 10. LISTA DE FIGURASFigura 1 - Distribuição da gordura corporal.......................................................... 19Figura 2 - Estrutura molecular da sibutramina...................................................... 25Figura 3 - Mecanismo de ação da sibutramina..................................................... 26Figura 4 - Estrutura molecular dos metabólitos 1 e 2 da sibutramina.................. 27Figura 5 - Estrutura molecular da tetraidrolipostatina........................................... 33Figura 6 - Mecanismo de ação do orlistat............................................................ 34
  11. 11. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASANVISA − Agência Nacional de Vigilância SanitáriaCal – CaloriaCFF – Conselho Federal de FarmáciaEMEA – Agência Europeia de MedicamentosEUA – Estados Unidos da AméricaFDA – Food and Drug Administrationg – GramasHDL – High Density LipoproteinsHT – HidroxitriptaminaIMC – Índice de Massa CorporalICC – Insuficiência Cardíaca CongestivaIUPAC – União Internacional de Química Pura e AplicadaKg – QuilogramaLDL – Low Density LipoproteinsMAO – MonoaminoxidaseMg – miligramaMl – mililitroM² – Metros QuadradosNOTIVISA – Sistema Nacional de Notificações da Vigilância SanitáriaOMS – Organização Mundial da SaúdeOTC – Other the counterpH – Partes de HidrogênioRCQ – Relação cintura/quadrilRDC – Resolução da Diretoria ColegiadaSCOUT – Trial Out come Sibutramine CardiovascularSNC – Sistema Nervoso CentralSUS – Sistema Único de SaúdeVigitel – Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito TelefônicoVLDL – Very Low Density Lipoproteins
  12. 12. SUMÁRIOINTRODUÇÃO .......................................................................................................... 131 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO .......................................................................... 16 1.1 OBESIDADE .................................................................................................... 16 1.2 ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS ..................................................................... 17 1.2.1 Índice de Massa Corporal ............................................................................. 17 1.2.2 Circunferência Abdominal ............................................................................. 18 1.2.3 Relação cintura/quadril ................................................................................. 18 1.3 TRATAMENTO ................................................................................................ 19 1.4 ESTATÍSTICAS ............................................................................................... 20 1.5 Sibutramina ..................................................................................................... 22 1.5.1 Propriedades químicas ................................................................................. 24 1.5.2 Farmacocinética ........................................................................................... 25 1.5.3 Farmacodinâmica dasibutramina ................................................................. 25 1.5.4 Interações medicamentosas ......................................................................... 27 1.5.4.1 Interação medicamentosa de risco ............................................................ 27 1.5.4.3 Sem risco ................................................................................................... 28 1.5.5 Reações adversas mais comuns .................................................................. 28 1.5.6 Contraindicações .......................................................................................... 28 1.5.7 Duração do tratamento ................................................................................. 29 1.5.8 ANVISA alerta profissionais de saúde sobre uso desibutramina ................. 29 1.5.9 ANVISA promove alterações na aquisição dasibutramina ........................... 30 1.5.10 Conselho Federal de Farmácia – Defende o controle e não a proibição .... 30 1.6 ABSORÇÃO DOS LIPÍDIOS ............................................................................ 31 1.7 HISTÓRICO DO ORLISTAT ............................................................................ 32 1.7.1 Propriedades químicas ................................................................................. 32 1.7.2 Farmacodinânica do orlistat .......................................................................... 33 1.7.3 Farmacocinética do orlistat ........................................................................... 34 1.7.4 Indicações..................................................................................................... 34 1.7.5 Efeitos adversos ........................................................................................... 34 1.7.6 Interações medicamentosas ......................................................................... 35 1.7.7 Vantagens na utilização do orlistat ............................................................... 35 1.7.8 Custo/benefício ............................................................................................ 36
  13. 13. 2 CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................................................38ANEXOS....................................................................................................................47 ANEXO A..................................................................................................................47 ANEXO B..................................................................................................................50
  14. 14. 13 INTRODUÇÃO A obesidade é uma doença caracterizada pelo acúmulo de gordura no corpo,podendo comprometer a saúde das pessoas e desencadear inúmeros tipos depatologias como alterações metabólicas, hipertensão, diabetes tipo 2, problemascardiovasculares entre outras. São considerados indivíduos com sobrepeso,pessoas que apresentam o IMC ≥ 30 Kg/m² (WANDERLEY; FERREIRA, 2010). No Brasil, houve um grande aumento do número de pessoas com sobrepesoe obesidade no período de 2006 a 2011, uma pesquisa realizada pela Vigitel(Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por inquéritotelefônico), mostrou que em 2006 o percentual de pessoas com sobrepeso estavaem 42,7% e obesos 11,4%, já em 2011 esse percentual subiu para 48,5% e 15,8%,respectivamente (BRASIL, 2012). O tratamento para controle de peso e obesidade pode incluir uma combinaçãode dieta hipocalórica com exercícios físicos regulares, o acompanhamento de umprofissional da área torna-se indispensável. Quando essas medidas não sãosuficientes para pacientes com sobrepeso e obesos (IMC ≥ 30), deve-se inserir umtratamento farmacológico, sempre com acompanhamento médico (COUTINHO,2009). O Ministério da Saúde proibiu a comercialização de medicamentosanorexígenos chamados de anfetaminas (anfepramona, femproporex e mazindol) epropôs um rígido controle da utilização da sibutramina onde sua comercializaçãosomente poderá ser efetuada se contiver, obrigatoriamente, um termo deresponsabilidade em três vias: uma pertencente ao prescritor, a segunda é dopaciente e a última, juntamente com o receituário B2, arquivada na farmácia oudrogaria (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012). A sibutramina atua no SNC, inibindo a recaptação da noradrenalina,serotonina e a dopamina, proporcionando uma sensação de saciedade, o que defato reduz a ingestão de alimentos. Tem mostrado resultados eficientes notratamento, fazendo com que o metabolismo fique mais rápido e facilite a redução depeso e queima da gordura corporal. Com base no estudo realizado pela Agência Europeia de Medicamentos(EMEA), denominado SCOUT concluiu-se que a sibutramina provocou um aumentodo risco cardiovascular não fatal como: infarto do miocárdio, derrame e parada
  15. 15. 14cardíaca. Devido a este motivo deve-se evitar sua utilização em pessoas quepossuem problemas cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2 (MALDONADO,2011; BRASIL, 2010). Outra opção de tratamento medicamentoso para controle de peso é o orlistat(não possui ação no sistema nervoso central), tornando-o um fármaco seguro sendoque baixas concentrações são absorvidas. Este fármaco é um inibidor de lipasepancreática que reduz a absorção de gorduras na dieta dos pacientes por cerca de30%. Estudos indicam que o orlistat mostrou resultados relevantes no controleglicêmico em diabetes tipo 2 e pode reduzir o risco de desenvolver diabetes emindivíduos com sobrepeso e obesos com intolerância à glicose. Também apresentoupequenas melhorias na pressão arterial e medições de colesterol. Existemevidências mostrando que o orlistat pode ser útil no tratamento de esteatosehepática, disfunção menstrual e excesso de peso e obesidade (DREW; DIXON;DIXON, 2007). Devido sua farmacologia, pode apresentar algumas desvantagens notratamento como: fezes oleosas, urgência para evacuar e aumento das evacuações.Existe um risco de provocar diminuição na absorção de vitaminas lipossolúveis,portanto, o paciente deve seguir as indicações do médico relativas à ingestão deuma dieta equilibrada, rica em vegetais e frutas, podendo haver a necessidade quetome um suplemento multivitamínico. Pesquisas revelam que o uso concomitantemente da sibutramina com orlistatsurtem maiores efeitos no tratamento da obesidade uma vez que os fármacos nãoapresentam interações entre si e seus mecanismos de ação são bem distintos.Deve-se ter um maior cuidado ao tratamento dessa associação em longo prazo, poisnão existem estudos que comprove a eficácia dos medicamentos e a segurança dosmesmos. Esta revisão bibliográfica apresentará uma abordagem sobre obesidade,terapêuticas farmacológicas no controle do sobrepeso e obesidade como:sibutramina, a ação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sobre ocrítico controle da substância, sua farmacologia, interações medicamentosas ereações adversas. Mostrará também levantamento de dados referente ao orlistat,informações sobre o histórico deste fármaco, mecanismo de ação, vantagens edesvantagens e por fim, a associação destes fármacos no tratamento de redução depeso.
  16. 16. 15 O presente trabalho tem como objetivo geral apresentar a sibutramina e oorlistat como opção de tratamento medicamentoso da obesidade. Tem comoobjetivos específicos avaliar a eficácia do tratamento desses fármacos; demonstrarriscos e benefícios; discutir o uso da sibutramina e comparado ao orlistat; ressaltar aprevalência e aumento de obesidade sobrepeso continuamente.
  17. 17. 161 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO1.1 OBESIDADE A obesidade é caracterizada pelo acúmulo além do necessário de tecidoadiposo no organismo graças a um balanço energético positivo (diferença entre aquantidade de energia adquirida e a gasta), que influencia na qualidade de vida doindivíduo (TAVARES; NUNES; SANTOS, 2010). Este estado geralmente é definidocomo 25% ou mais de gordura corporal total, em homens, e 35% ou mais emmulheres (GUYTON; HALL, 2006). Houve um tempo em que esse excesso de peso, com depósitos corporais degordura era sinal de saúde e beleza. Nos primórdios, com a dificuldade de obtençãode alimentos e necessidade de trabalho árduo para garantir a sobrevivência eradifícil assegurar para todos os dias, até mesmo, uma ingestão calórica básica.Atualmente, o que se vê é exatamente o contrário, as pessoas estão cada dia maissedentárias graças a alterações na esfera do trabalho e do lazer, e a facilidade naobtenção de alimentos é muito grande – transição nutricional –, um bom exemplosão as redes de fast food e produtos industrializados, mercados que investempesado em marketing instigando a compra e o consumo. Essa situação tem levado aum superávit calórico favorecendo o crescimento dos índices de obesidade, emespecial na população ocidental (REPETTO; RIZZOLLI; BONATTO, 2003). A obesidade, hoje, é considerada um problema de saúde pública mundial,pois vem crescendo em ritmo muito acelerado e está associada à morbimortalidade,além de ser um fator de risco para outras comorbidades sérias como dislipidemias,diabetes mellitus, doenças cardiovasculares, hipertensão, entre outras inúmerascomplicações (WANDERLEY; FERREIRA, 2010). Com um crescimento em níveis epidêmicos, e as mais diversas doenças queacompanham o excesso de peso, as pessoas passam a necessitar com maiorfrequência de auxilio à saúde, gerando custos ao governo com consultas,internações, entre outros. A média de custo anual com a obesidade pelo SistemaÚnico de Saúde (SUS) é de R$ 600 milhões (LAMOUNIER; PARIZZI, 2007). A obesidade não faz distinção entre sexo, raça ou nível social. Abrange todasas classes socioeconômicas. É uma doença crônica não totalmente esclarecida, ede etiologia multifatorial, ou seja, várias variantes podem influenciar em sua
  18. 18. 17instalação, como fatores ambientais (exercícios, alimentação, etc.), genéticos e atémesmo fatores idiopáticos (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004).1.2 ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS1.2.1 Índice de Massa Corporal Existe um indicador de massa corporal para indivíduos adultos, chamadoIMC, que consiste na realização de um cálculo simples que envolve o peso corporal(em quilogramas) e a altura do paciente (em metros). A fórmula é tal: IMC= ___Peso_ (Kg)__ Altura² (m²)Tabela 1 - Classificação do estado nutricional com base nos valores de IMC. IMC GRAU DE RISCO ESTADO NUTRICIONAL 18-24,9 Kg/m² Peso Saudável Normal 25-29,9 Kg/m² Moderado Sobrepeso 30-34,9 Kg/m² Alto Obesidade Moderada 35-39,9 Kg/m² Muito Alto Obesidade Severa >40 Kg/m² Extremo Obesidade Mórbida Fonte: CZEPIELEWSKI, 2008. Esta é uma forma útil e a mais utilizada para se fazer uma avaliação clínica doestado nutricional, no entanto, não funciona adequadamente para todas as pessoas,pois existem algumas limitações. Este método não leva em consideração o fato dealguns indivíduos possuírem IMC alto devido a uma grande massa muscular, ouentão, pessoas de baixa estatura com pouca massa muscular possuírem IMCnormal e, no entanto, estarem acima do peso. Um meio melhor para se definirobesidade é realmente medir a porção total de gordura corpórea. Embora aporcentagem de gordura corporal possa ser estimada por vários métodos, tais comoa medida da espessura da prega cutânea, impedância bioelétrica ou pesagem
  19. 19. 18subaquática, esses métodos, raramente são usados na prática clínica, sendo o IMCo teste mais comumente empregado para calcular a obesidade esta é uma forma dediagnóstico quantitativo (GUYTON; HALL, 2006).1.2.2 Circunferência Abdominal Mais recentemente, tem-se notado que a distribuição da gordura corporaltambém é preditiva de saúde. A medida da circunferência abdominal é outroindicador de risco de complicações da obesidade. Ela é importante para avaliaçãodos riscos, uma vez que a obesidade, principalmente abdominal, está associada aimportantes alterações metabólicas, como dislipidemias, intolerância a glicose oudiabetes e hipertensão arterial (REZENDE et al., 2006). A gordura abdominal estádiretamente relacionada à diminuição da produção de insulina, devido à pressão quea gordura abdominal exerce sob o pâncreas (COUTINHO, 2009). Tabela 2 – Circunferência abdominal e risco de complicações metabólicas associadas com obesidade em homens e mulheres caucasianos. CIRCUNFERÊNCIA ABDOMINAL (cm) RISCO DE COMPLICAÇÕES METABÓLICAS Risco Aumentado Risco Muito Aumentado HOMEM ≥ 94 cm ≥ 102 cm MULHER ≥ 80 cm ≥ 88 cm Fonte: GODOY-MATOS; OLIVEIRA, 2009. Esta relação entre a circunferência abdominal e a gordura corporal varia deacordo com a idade e grupos étnicos. Asiáticos e indianos, por exemplo, tem valoresde referência reduzidos para o mesmo nível de risco (GODOY-MATOS; OLIVEIRA,2009).
  20. 20. 191.2.3 Relação cintura/quadril Este é outro método para se avaliar a distribuição da gordura corporal, é umcálculo da relação cintura/quadril do paciente (RCQ). RCQ = perímetro da cintura perímetro do quadril A medida da cintura é feita pela medida entre a última costela e a crista ilíacado paciente com uma fita métrica, o paciente deve estar em pé. A medida do quadrilé feita também com fita métrica na região de maior circunferência sobre a regiãoglútea, sem pressionar os tecidos moles. Valores maiores que 0,9 para homens e0,8 para mulheres são indicativos de que a distribuição gordura é central,correlacionando-se por si só com depósitos de gordura visceral (MANCINI, 2002). Figura 1 – Distribuição da gordura corporal Obesidade central Gordura visceral Gordura não visceral Fonte: MICHELYNNE, 2012. Estudos apontam que a gordura visceral está associada às alteraçõesmetabólicas, particularmente à hiperinsulinemia, intolerância à glicose e
  21. 21. 20hipertrigliceridemia. Esta forma de diagnóstico é qualitativa (HERMSDORFF;MONTEIRO, 2004).1.3 TRATAMENTO A base do tratamento para combate da obesidade se inicia sempre com amudança de hábitos alimentares, onde a dieta passa a ser hipocalórica com reduçãoda ingestão de gorduras e açúcares, principalmente, associada à prática deexercícios físicos regulares. É importante ressaltar que o acompanhamento dopaciente por profissionais da área é de suma importância. Caso essas medidas nãosejam suficientemente eficazes, em se tratando de pacientes com sobrepeso (IMC25-29,9 Kg/m²) associado á outra comorbidade, ou obesos com IMC > 30 kg/m²considera-se a introdução de um tratamento farmacológico concomitante que deveser sempre embasado em diagnóstico clínico (COUTINHO, 2009). Uma perda de peso gradativa entre 5-10%, que pode ser obtida com o usoresponsável de medicações anti-obesidade pode reduzir de forma significativa osriscos de aquisição doenças correlacionadas á obesidade (COUTINHO, 2009). Um ponto a ser ressaltado é que a perda de peso visa a melhoria daqualidade de vida do paciente além da diminuição de riscos a saúde e nãounicamente a obtenção de um peso adequado (PAUMGARTTEN, 2011b). A sociedade atual impõe como um de seus padrões de beleza o corpo magro.Com vistas a alcançar o corpo perfeito, principalmente as mulheres, se submetem aloucuras, que por muitas vezes, põe em risco sua saúde. A utilização irresponsávelde medicamentos anorexígenos é um exemplo (BERNARDI; CICHELERO; VITOLO,2005).1.4 ESTATÍSTICAS A Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou que em 2005 1,6 bilhão dapopulação mundial acima de 15 anos de idade estava na faixa de sobrepeso. 400milhões de pessoas já eram obesas. De acordo com estatísticas feitas para o ano de2015, esse número subiria para 2,3 bilhões em sobrepeso e 700 milhões de obesos(TAVARES; NUNES; SANTOS, 2010).
  22. 22. 21 Estima-se que só nos Estado Unidos da América (EUA) ocorram cerca de 400mil mortes relacionadas à obesidade por ano (RIZZOLLI, 2005). Segundo dados da OMS, em 2008, 1,4 bilhão de adultos acima de 20 anos,estavam em situação de excesso de peso, e destes 200 milhões de homens e 300milhões de mulheres se caracterizavam por estado de obesidade. Em média, nessaépoca, cerca de 1 a cada 10 habitantes no mundo era obeso. Estes índices sãoalarmantes, e o pior é que estes dados só tendem a crescer. Em 2010, o número decrianças menores de 5 anos de idade acima do peso era de cerca de 40 milhões(ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE, 2012). Segundo o último estudo divulgado pelo Ministério da Saúde, uma pesquisada Vigitel, nos últimos seis anos, o índice de excesso de peso e obesidadeaumentaram no Brasil. A percentagem de habitantes com excesso de peso em 2006era de 42,7%, e já em 2011, apenas 5 anos após, esse valor subiu para 48,5%. Emrelação aos habitantes obesos, o valor pulou de 11,4% para 15,8% nessa mesmaépoca. Esse aumento tem atinge tanto homens quanto mulheres (BRASIL, 2012). Tabela 3 - População brasileira com excesso de peso em %. ANO % 2006 42,7 2007 42,9 2008 44,2 2009 45,6 2010 48,1 2011 48,5 Fonte: OBESIDADE NO BRASIL – 2012, 2012.
  23. 23. 22 Tabela 4 – População brasileira obesa em %. ANO % 2006 11,4 2007 12,7 2008 13,1 2009 13,9 2010 15 2011 15,8 Fonte: OBESIDADE NO BRASIL – 2012, 2012. Entre os homens o problema com a balança começa bem cedo, entre os 18 e24 anos de idade 29,4% já possuem IMC acima de 25 Kg/m², caracterizandoexcesso de peso e destes 6,3% são obesos. Entre a população com faixa etáriaapenas 10 anos maior, ou seja, entre 25 e 34 anos o excesso de peso passa aatingir 55% da totalidade, ou seja, mais que o dobro da população masculinabrasileira, e destes 17,2% sofre com a obesidade. Entre os 35 e 45 anos de idade osvalores sobem ainda mais, passando para 63% (BRASIL, 2012). Entre as mulheres o mesmo acontece, na população entre 18 a 24 anos25,4% está caracterizado com excesso de peso, e deste valor 6,3% é de obesos.Entre a faixa etária de 25 a 34 anos os valores passam para 39,9% de excesso depeso, sendo 12,4% obesos, entre 45 e 54 anos de idade mais que o dobro dapopulação, 55,9%, está com IMC acima de 25 Kg/m². Nesta última faixa estaria ataxa de obesidade se torna estável, no entanto, em a parcela da população afetadaé alta, atinge cerca de um quarto da totalidade. Diante de tais valores é clara anecessidade de desenvolvimento de medidas preventivas e resolutivas para talproblema de saúde (BRASIL, 2012).
  24. 24. 231.5 SIBUTRAMINA Em meados da década de 80 desenvolveu-se um fármaco chamado cloridratode sibutramina monohidratado (Reductil®) com finalidade antidepressiva, mas quetinha ainda propriedades sacietógenas e provocava sensação de bem estar(ANVISA ALERTA PROFISSIONAIS..., 2010). A sibutramina tem como mecanismo de ação a inibição da recaptação daserotonina, noradrenalina e em menor extensão a dopamina, provocando um efeitode saciedade, o que a faz se tornar um fármaco anorexígeno. Este fármaco foiaprovado em 1998 pela Food and Drug Administration (FDA), órgão norte-americanoregulamentador de medicamentos e alimentos. A substância está registrada noBrasil desde março de 2008, sendo considerada a mais comercializada da classedos anorexígenos (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012). Se utilizado concomitantemente com uma dieta e exercícios físicos, umestudo em longo prazo (SCOUT) mostra que a sibutramina provoca uma redução depeso em média de 5% a 8%, em comparação com 2% a 4% atingidos com o placebo(PAUMGARTTEN, 2011a). A sibutramina tem sido o fármaco mais utilizado para eliminação do excessode peso nesses últimos cinco anos. Surgiram algumas preocupações em relaçãoaos seus efeitos, sobre o risco cardiovascular com uso em longo prazo (COUTINHO;JAMES, 2011). No ato de seu reconhecimento em 1998, foi verificado que essa substânciaelevou a frequência cardíaca e causou pequenas alterações na pressão sanguíneade certo número de pacientes, fazendo com que após sua comercialização a EMEArealizasse um ensaio clínico para averiguar o risco cardíaco com base no estudoSCOUT (MALDONADO, 2011). Esse estudo é um ensaio clínico duplo-cego,controlado e randomizado a fim de analisar o surgimento de problemascardiovasculares com a utilização de sibutramina (10mg) em pessoas obesas oucom sobrepeso e que já possuíam fatores de risco. Este estudo teve a participaçãode 10.744 pessoas com 55 anos de idade ou mais, com sobrepeso ou obesidade ecom histórico de doença cardiovascular preexistente, diabetes mellitus tipo 2 ouambos (JAMES, 2010). Os resultados finais do estudo verificaram que pacientes que administraramsibutramina durante cinco anos tiveram um aumento de 16% de problemas
  25. 25. 24cardiovasculares, problemas estes que incluem: ataque cardíaco não fatal, acidentevascular cerebral não fatal, necessidade de pós-reanimação na parada cardíaca emorte. Houve, em 60 meses de tratamento, uma perda de peso de 2,5% a mais coma sibutramina do que em relação ao placebo (MALDONADO, 2011). Observando todos os resultados apresentados por este estudo, o EMEAdecretou, em janeiro de 2010, o fim da circulação deste medicamento no mercadoeuropeu, por considerar que os efeitos adversos da sibutramina eram maiores queos seus benefícios. A FDA acredita ainda que a perda de peso ocasionada pelasibutramina não é suficientemente adequada se comparado com as chances de seadquirir problemas cardiovasculares. Baseando-se em todas as informaçõesdivulgadas a respeito deste assunto, o laboratório farmacêutico Abbot, patrocinadordo estudo SCOUT, tomou a iniciativa de retirar do mercado dos EUA talmedicamento (MALDONADO, 2011). A sibutramina realmente é contraindicada para pacientes que possuemfatores de risco como doenças cardiovasculares pré-existentes, diabetes mellitus,etc. Esta informação já era divulgada na bula do medicamente antes mesmo desteestudo, no entanto, a parcela da população obesa que não possui tais fatores podeser muito beneficiada com o tratamento (PAUMGARTTEN, 2012). No Brasil, em 2010 a sibutramina passou a pertencer à lista de medicamentosB2, sendo necessário possuir prescrições especiais (O PACIENTE PERDEU, 2011). A ANVISA determinou que a sibutramina deixasse de pertencer ao grupo demedicamentos de tarja vermelha e passasse a pertencer ao grupo de tarjas pretas(BORTOLOZZO, 2010). Outra medida implantada, com o propósito de fortalecer o controle noconsumo e venda dos medicamentos foi a implementação do Sistema Nacional deGerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC), publicado na resolução RDC nº.27, de 30 de março de 2007, que possibilitou a interligação de dados referentes aotransporte e comércio em toda a cadeia produtiva da indústria ao consumidor final(MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012). Os anorexígenos anfetamínicos (anfepramona, mazindol e femproporex)existem no mercado farmacêutico há mais de 50 anos e foram os primeiros fármacosaprovados para o tratamento da obesidade (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR,2012). No dia 3 de outubro de 2011 a diretoria colegiada da ANVISA resolveu retirar
  26. 26. 25de circulação tais medicamentos, mantendo apenas a sibutramina em circulação,sendo que a mesma passará a ter um maior controle na venda e prescrição (OPACIENTE PERDEU, 2011).1.5.1 Propriedades químicas A substância cloridrato de sibutramina monohidratado é identificada em suaestrutura química como uma mistura racêmica dos enantiômeros (+) e (-) docloridrato de 1-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-α-(2-metilpropil)-ciclobutanometanominamonohidratado. Tem características de ser um pó cristalino, branco a branco leitoso,sua fórmula empírica é C17H29Cl2NO, com solubilidade 2,9 mg/mL em água compartes de hidrogênio (pH) 5,2. Possui um coeficiente de separação em octanol-águade 30,9 em pH 5,0, sendo que seu peso molecular é de 334,33 g/mol, queapresenta composição elementar de C 61,07%, H 8,74%, Cl 21,21%, N 4,19% e O4,79% e seu ponto de fusão varia entre 193,0 a 195,5ºC (HASTENREITER JÚNIORet al., 2010). Figura 2 - Estrutura molecular da sibutramina . . Fonte: HASTENREITER JÚNIOR et al., 2010
  27. 27. 261.5.2 Farmacocinética Possui uma rápida absorção por via gastrintestinal, atinge concentraçõesplasmáticas máximas em 3 horas, com uma administração de sibutramina 10mguma vez ao dia (FERREIRA, 2010). O fármaco sofre um demorado metabolismo de primeira passagem. Osmetabólitos farmacologicamente ativos (M1 e M2), atingem as concentraçõesmáximas em 3 horas, e possuem respectivamente uma meia-vida de excreção de 14e 16 horas, caracterizando-o como um fármaco de ação prolongada. Em pessoasobesas a farmacocinética da sibutramina e de seus metabólitos é semelhante empessoas de peso normal (REDUCTIL®, 2012). A percentagem de vínculo das proteínas plasmáticas da sibutramina e seusmetabólitos M1 e M2 é de 97% e 94%, respectivamente. A sibutramina e seusmetabólitos ativos M1 e M2 possuem o metabolismo hepático como a principal viade eliminação, sendo que os outros metabólitos inativos como M5 e M6 sãoeliminados pela urina, com uma proporção de 90% via urinária e 10% fecal. Osestudos in vitro com microssomos hepáticos indicaram que o CYP3A4 é a principalisoenzima do citocromo P450, com função de metabolizar a sibutramina. De acordocom outros estudos in vitro foi demonstrado que a sibutramina não possui efeitosignificativo das atividades da isoenzimas P450, incluindo CYP3A4 (REDUCTIL®,2012).1.5.3 Farmacodinâmica da sibutramina A sibutramina e seus metabólitos agem no SNC, impedindo a recaptação danoradrenalina, dopamina e principalmente da serotonina, organizando aneurotransmissão e elevando a sensação de saciedade. Foram realizados algunsestudos em animais que apresentam ideias de que a sibutramina possuicaracterísticas termogênicas, fazendo com que o metabolismo fique mais rápido efacilite a redução de peso e queima da gordura corporal (HALPERN et al., 2000). Figura 3 – Mecanismo de ação da sibutramina
  28. 28. 27 Fonte: FERREIRA, 2010. A sibutramina e seus metabólitos (M1 e M2), não possuem afinidade comdiversos outros receptores de neurotransmissores, incluindo os receptoresserotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos (β1, β2,β3 α1 e α2), dopaminérgicos (D1 e D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1),benzodiazepínicos e glutamato (NMDA) (REDUCTIL®, 2012). Figura 4 - Estrutura molecular dos metabólitos 1 e 2 da sibutramina. Fonte: HASTENREITER JÚNIOR, et al., 2010.
  29. 29. 281.5.4 Interações medicamentosas1.5.4.1 Interação medicamentosa de risco Deve-se evitar a utilização de sibutramina com:  Anfepramona: Causa hipertensão arterial e taquicardia.  Bupropiona: Aumenta o risco de crise convulsiva.  Buspirona: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.  Carbonato de lítio: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.  Citalopram: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.  Fentanila: Risco de síndrome serotoninérgica.  Moclobemida: Causa toxicidade para o SNC e síndrome serotoninérgica.  Paroxetina: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.  Petidina: Risco de síndrome serotoninérgica.  Selegilina: Pode causar toxicidade para o SNC e síndrome serotoninérgica.  Sertralina: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.  Sumatriptana: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica.  Venlafaxina: Aumenta o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica (PORTO, 2011).1.5.4.2 Risco a ser avaliado Existe interação medicamentosa, porém os benefícios são maiores que osprejuízos. Deve-se fazer acompanhamento dos efeitos adversos e terapêuticos.  Benazepril: Pequeno aumento na pressão arterial.  Cetoconazol: Discreto aumento dos níveis séricos dasibutramina .  Fluoxetina: Aumento o risco para a ocorrência de síndrome serotoninérgica (PORTO, 2011).1.5.4.3 Sem risco
  30. 30. 29 Segundo Porto (2011) não há problemas em utilizar concomitantementeesses medicamentos a sibutramina com os medicamentos abaixo:  Algestona + estradiol  Captopril  Desogestrel  Desogestrel + etinilestradiol  Enalapril  Lisinopril1.5.5 Reações adversas mais comuns  Endócrino metabólico: aumento do apetite.  Gastrintestinal: boca seca, constipação, perda do apetite, má digestão e náusea, dispepsia.  SNC: dor de cabeça, insônia, nervosismo e fraqueza.  Músculo esquelético: dor nas costas, dor nas articulações.  Sistema respiratório: aumento significativo da incidência de resfriados, sinusite, rinite, faringite, infecção de ouvido (GUIA DE REMÉDIO, 2010/2011).1.5.6 Contraindicações A droga está contraindicada nas seguintes situações: hipersensibilidade àsibutramina, anorexia nervosa, bulimia nervosa, hipertensão não controlada,insuficiência cardíaca congestiva (ICC), durante tratamento com inibidores damonoamino oxidase (MAO) ou outros anorexígenos e diabetes mellitus. Asibutramina deve ser utilizada com cuidado em pacientes com disfunção hepática,doenças psiquiátricas, glaucoma, epilepsia, coagulopatias, colelitíase e Síndrome deTourette (ENDOCRINOLOGIA, 2010).1.5.7 Duração do tratamento O tratamento deve ser suspenso caso o paciente em três meses após o inicioda terapêutica não obtiver uma redução de no mínimo 5% do seu peso inicial.
  31. 31. 30Também deve ser interrompido caso o paciente readquira 3 kg ou mais, após terregistrado uma redução ponderal prévia (EMEA, 2000). O cloridrato de sibutramina de 10mg e 15mg tem se mostrado eficaz em umperíodo de tratamento de um ano. Dados de utilização em maior prazo são limitados(EMEA, 2000).1.5.8 ANVISA alerta profissionais de saúde sobre uso de sibutramina Os profissionais da área da saúde receberam um alerta da ANVISA sobre autilização da substância sibutramina no Brasil, já que o estudo SCOUT chamou aatenção de muitos usuários demonstrando um aumento do risco cardiovascular nãofatal nos pacientes que a utilizavam (BRASIL, 2010). A ANVISA impôs a contraindicação do uso do fármaco que contém asubstância sibutramina a pessoas com perfis iguais aos que foram utilizados noestudo, como por exemplo:  Pacientes que possuem doenças cardio e cerebrovasculares;  Pacientes que apresentem Diabetes Mellitus tipo 2, associada a mais um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (BRASIL, 2010). A ANVISA reverá os níveis de segurança do medicamento em pessoas quepossuem perfil diferente do que já foi estudado, o que poderá delimitar diversasmedidas restritivas para utilização da sibutramina (BRASIL, 2010).1.5.9 ANVISA promove alterações na aquisição dasibutramina Devido aos novos dados publicados referentes aos riscos do uso dasibutramina associado ainda à prescrições e usos irresponsáveis por parte dapopulação, houve a necessidade de mudanças quanto à aquisição da sibutraminano país. No dia 6 de outubro de 2011, foi publicada a Resolução de DiretoriaColegiada (RDC) nº 52, que determina que juntamente com a prescrição vá umtermo de responsabilidade (Anexo A) que será entregue em três vias, sendo umaarquivada no prontuário do paciente, a outra retida juntamente com o receituário na
  32. 32. 31farmácia ou drogaria e a última ficará com o paciente (MOREIRA; NASCIMENTOJÚNIOR, 2012). Os profissionais que são aptos a prescreverem medicamentos a base desibutramina, assim como drogarias e farmácias de manipulação terão que notificarao Sistema Nacional de Notificações da Vigilância Sanitária (NOTIVISA), caso hajaalguma reação adversa com a utilização da sibutramina. E ainda, as empresas quepossuírem registro da sibutramina deverão encaminhar a ANVISA em até 60 diasum relatório de farmacovigilância a fim de diminuir os problemas com sua utilização.Com isso a ANVISA pretende estudar a segurança e eficácia do uso dosmedicamentos à base de sibutramina (MOREIRA; NASCIMENTO JÚNIOR, 2012). A sibutramina teve sua dose diária alterada pelo órgão ANVISA, sendo quesua prescrição passou a ser de no máximo 15 mg diários (BRASIL, 2010). Deixando de ser tarja vermelha e estar presente na lista C1(outrassubstâncias sujeitas a controle especial) a sibutramina passou a pertencer à lista B2(psicotrópicos) e possuir tarja preta, sendo assim sua comercialização só é efetuadacom a apresentação da notificação de receita azul – B2 (Anexo B), e não mais oreceituário branco. O período máximo de tratamento por receituário também foialterado, agora ele é igual ou inferior a 30 dias (BRASIL, 2010).1.5.10 Conselho Federal de Farmácia – Defende o controle e não a proibição Foi destinado à ANVISA um estudo que informa que o Conselho Federal deFarmácia (CFF) defende a ideia de possuir uma fiscalização rigorosa sobre o inibidorde apetite sibutramina ao invés de proibi-la, já que é uma alternativa para otratamento de pessoas que sofrem com o problema da obesidade, e que nãoconseguem um resultado positivo apenas com a reeducação alimentar e exercíciosfísicos, assim o tratamento terapêutico acaba sendo a última alternativa. Sobre osproblemas cardiológicos, os prescritores primeiramente terão que fazer umlevantamento de todos os riscos inerentes aos pacientes para depois prescrever ounão o fármaco sibutramina (BRASIL, 2010).
  33. 33. 321.6 ABSORÇÃO DOS LIPÍDIOS A absorção dos lipídios é mais complexa do que a dos carboidratos e dasproteínas, isso se dá pelo fato de eles serem insolúveis em água e o sangue eoutros fluidos corporais serem aquosos. Quando ingerimos triglicerídeos (compostoscom três ácidos graxos e um glicerol), colesterol, éster de colesterol, fosfolipídios eácidos graxos não esterificados, a digestão se inicia na boca, com ação das lipaseslinguais, que são produzidas pelas glândulas sublinguais, que emulsificam pequenasquantidades de trigliceróis (COSTANZO, 2010). No estômago, o bolo alimentar se torna mais fluido. Pela temperaturacorpórea e com a ajuda dos movimentos peristálticos ele sofre ação das lipasesgástricas, que tem como função realizar a quebra das moléculas lipídicas complexasem estruturas mais simples, como ácidos graxos livres, glicerol e monoglicerídeos.As lipases gástricas e salivares resistem ao pH baixo e começam o processo dehidrólise enzimática ainda no estômago, sendo que a taxa inicial é lenta devido aseparação das fases oleosas e aquosas (BAYNES, 2011). No lúmen do intestino delgado, o bolo alimentar sofre ação da lipasepancreática (principal enzima secretada pelo pâncreas) e dos sais biliares. Ambassão substâncias anfifílicas. Forma-se então uma espécie de emulsão, essencial paraa solubilização dos lipídios durante o processo digestivo. As partículas emulsificadasestão dispostas em micelas, compostas por grupos polares e apolares. Essaspartículas apresentam uma parte externa em contato com a água, na qual estão osagentes emulsificantes, e outra interna, onde estão os lipídios (SILVA et al., [s.d.]). Os lipídios são absorvidos na mucosa intestinal pelas vilosidades intestinais.As moléculas maiores, como os monogliceroídeos e ácidos graxos de cadeia longanecessitam de transporte especial, então são convertidos em triglicerídeos ecombinados com lipoproteínas (VLDL - Very Low Density Lipoproteins -, LDL - LowDensity Lipoproteins - e HDL - Hight Density Lipoproteins), formando osquilomicrons, que serão destinados aos vasos linfáticos. As moléculas mais simplescomo os gliceróis e os ácidos graxos de cadeia curta, são diretamente absorvidasdiretamente para corrente sanguínea sem necessidades particulares (SIZER;WHITNEY, 2003).
  34. 34. 33 O principal papel dos lipídios em nosso organismo é o de reserva energética,além de auxiliarem na manutenção da temperatura, síntese de hormônios etransporte de vitaminas lipossolúveis. Os carboidratos e proteínas nos dispõe 4 cal/gcada, já os lipídios nos dispõe 9 cal/g, sendo muito mais convenientes aoarmazenamento. Diariamente, em relação ao valor total de calorias consumidas,30% devem ser de lipídios, sendo que apenas 10% devem ser de gordurassaturadas e os 20% restantes ser de gorduras poli-insaturadas e monoinsaturadas(FERNANDES, 2012).1.7 HISTÓRICO DO ORLISTAT Este fármaco foi descoberto por pesquisadores da Hoffmann La Roche em1985, através de um complexo natural, Streptomyces toxytricini (CORDES, 2009). Écomercialmente vendido com o nome de Xenical (120mg), Alli (60mg) entre outros.O orlistat 120mg foi aprovado em 1999 como um produto de prescrição pela FDApara tratamento de obesidade, e em 2007 houve a liberação da venda sem anecessidade da receita, para pessoas maiores de 18 anos com excesso de peso(FONTES, 2004).1.7.1 Propriedades químicas O orlistat, conhecido também como tetraidrolipostatina, é sintetizadoquimicamente a partir de um derivado hidrogenado da lipstatina, um compostoproduzido por um fungo chamado Streptomyces toxytricini (SILVA et al., [s.d.];MANCINI; HALPERN, 2002). Figura 5 – Estrutura molecular da tetraidrolipostatina.
  35. 35. 34 Fonte: SILVA et al., [s.d.]. A nomenclatura utilizada de acordo com a União Internacional de QuímicaPura e Aplicada (IUPAC) ao fármaco é: N-Formyl-L-leucine, Ester whit (3S, 4S)-3-hexyl-4-[(2S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanone, e sua fórmula molecular é C29H53NO5 =495.7 (MARTINDALE THE EXTRA PHARMACOPEIA, 1996).1.7.2 Farmacodinâmica do orlistat O orlistat é um fármaco reversível, porém de longa atuação. Ao contrário deoutros medicamentos para emagrecer ele não atua no sistema nervoso centralsuprindo o apetite, este atua no sistema digestivo, mais propriamente no lúmen dotrato gastro intestinal. Ao se ligar de maneira irreversível no sítio ativo da lipase, oorlistat faz com que cerca de 30% de toda a gordura ingerida permaneça nãodigerida e, portanto, não absorvida. Atualmente é o único inibidor de lipasesgástricas e pancreáticas aprovado para a perda de peso no mercado. A maior taxade perda de peso acontece nos primeiros seis meses (HALPERN et al., 2000).
  36. 36. 35 Figura 6 - Mecanismo de ação do orlistat. Fonte: COUTINHO, 2009.1.7.3 Farmacocinética do orlistat O orlistat é eficaz no controle do peso, recomendado tanto para a perdaquanto para prevenção de novo ganho de peso. Este medicamento pode seradquirido sem receita médica. O início da ação ocorre entre 24 - 48 horas apósadministração, sua absorção é mínima, cerca de 1%, tornando-o assim um fármacoseguro. A excreção, quase que em sua totalidade, é fecal (aproximadamente de97%), sendo que 83% é eliminado inalterado. A metabolização ocorre principalmentena parede gastrintestinal e a excreção total demora de 3 a 5 dias (XENICAL®, 2005).1.7.4 Indicações O tratamento farmacológico com este agente antiobesidade de ação periféricadeve ser iniciado apenas sob orientação médica. Pacientes com IMC superior a 30,superior a 25 associados a fatores de risco, ou ainda, casos em que dietas eexercícios físicos não surtiram efeito tal tratamento é pertinente (MANCINI;HALPERN, 2002).
  37. 37. 361.7.5 Efeitos adversos Pode apresentar como reações adversas alguns efeitos gastrointestinaisdesagradáveis, que geralmente são leves, mas que aumentam conforme aumenta oteor de gordura consumida durante as refeições. Estes efeitos, porém, são naturaisdo medicamento e servem para evidenciar que o fármaco está fazendo efeito, ouseja, que está impedindo a absorção de gordura. Pode provocar flatulência comdescarga, urgência fecal, evacuações oleosas, aumento da defecação eincontinência fecal (XENICAL®, 2005). Alguns médicos consideram a diarreia causada pelo orlistat como umaespécie de reeducação alimentar, visto que se o paciente exagerar na ingestão degorduras sofrerá as consequências (SENAC, 2005). Outra desvantagem é que juntamente com a gordura este medicamentotambém impede a absorção de algumas vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) ebetacaroteno, assim pode haverá necessidade de uma reposição vitamínica atravésdo uso de polivitamínicos para garantir a saúde do paciente, salvo alguns casos. Seo tratamento com polivitamínico for realmente necessário, este deverá ser tomadoduas horas após a ingestão do orlistat ou antes de dormir (EMEA, 2012).1.7.6 Interações medicamentosas Deve-se ter acompanhamento do médico caso haja utilização de orlistatconcomitantemente à ciclosporinas, anticoagulantes orais, levotiroxina, antiepiléticose amiodarona, pois pode haver uma diminuição ou aumento dos níveis plasmáticosdestas drogas. Recomenda-se um espaçamento entre as tomadas (EMEA, 2012). Deverá haver um acompanhamento também em pacientes que fazem autilização de hipoglicemiantes, pois devido a perda de peso e a melhoria dos níveisglicêmicos no sangue, as doses destes poderão ser reduzidas pelo médico. Comdemais drogas não há interação nenhuma relatada em estudos, porém em caso dediarreia grave, o que pode haver é uma possível diminuição da meia vida de algunsfármacos, pois a absorção é prejudicada. Não há interação com álcool (XENICAL®,2005).
  38. 38. 371.7.7 Vantagens na utilização do orlistat Baixas doses de orlistat são absorvidas pela corrente sanguínea, tornando-oassim um fármaco seguro com poucas interações medicamentosas e, incapaz decausar dependência. Este fármaco possui alguns efeitos benéficos não diretamenterelacionados com a perda de peso em si, como o controle da pressão arterial,diminuição/regularização do HDL, a melhora da glicemia de jejum, diminuição daincidência de diabetes e de doenças cardíacas em pacientes de alto risco, sendoassim, indicado em casos de obesidade associada a outros fatores de risco (DREW;DIXON; DIXON, 2007). Estudos comprovam que em um terço dos pacientes tratados com orlistat,administrando 120mg três vezes ao dia, depois ou durante as principais refeições dodia, ocorreu redução de peso e de colesterol (a redução de LDL é independente daperda de peso) (LOPES, 2006).1.7.8 Custo/benefício A relação custo/benefício ao paciente ainda é muito discutida devido ao fatode o fármaco possuir valor bastante elevado, porém, visto que a obesidade geramuitos custos a saúde pública, e o mais importante, acarreta grandes malefícios àsaúde favorecendo o aparecimento de outras doenças graves, considera-se, então,o orlistat um fármaco economicamente eficiente (COUTINHO, 2009).
  39. 39. 382 CONSIDERAÇÕES FINAIS Com a sociedade cada vez mais sedentária, consumindo comidas rápidas ehipercalóricas, se torna mais frequente depararmo-nos com pessoas obesas. Alimentação balanceada e a prática de exercícios físicos ainda sãoconsideradas a melhor associação contra a obesidade. Caso a mudança no estilo devida não surta resultados, o apoio psicológico e até tratamentos paliativos, como aacupuntura, vem sendo muito utilizados na tentativa de emagrecer. O tratamento farmacológico é indicado somente após o fracasso dostratamentos não medicamentosos ou associado à mudança no estilo de vida. Afunção principal dos agentes farmacológicos é de somente ajudarem a aumentar aaderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais. O SCOUT demonstrou em seus resultados finais um aumento de 16% nosrelatos de problemas cardiovasculares dentre os participantes, porém, o perfil depacientes utilizados nas pesquisas era inapropriado. O fabricante já tinha essainformação publicada, inclusive na bula do medicamento. Diante disso, um novoestudo com pacientes obesos, mas sem fatores de riscos detectados seriaconveniente para a comprovação dos verdadeiros danos que podem ser causadosao organismo em tratamentos em longo prazo com a sibutramina. Estes resultadosapontados associados ao fato de as anfetaminas estarem frequentementeenvolvidas em erros de prescrição, uso irresponsável e abusivo, além dedesvalorizar métodos convencionais de tratamento fizeram com que eles fossemquestionados quanto à sua indicação clínica. Foi feita uma reavaliação baseada emestudos sobre eficácia e segurança, que demonstraram resultados satisfatórios emrelação à redução de peso em curto prazo, no entanto, sem a garantia damanutenção desse estado, além do aparecimento de vários efeitos adversos graves,o que prejudica seu uso clínico. Devido a estes motivos as autoridades competentesidentificaram a necessidade de aprimoramento das ações da vigilância sanitária como propósito de aperfeiçoar o controle e a fiscalização na venda dessas substâncias.Por fim foi definida a retirada do mercado dos fármacos: anfepramona, femproporexe mazindol. A sibutramina permanece, mas com um controle mais rígido. É importante que o tratamento e a escolha medicamentosa sejamdeterminados para os pacientes após avaliação clínica individual. A maioria daspessoas não tem a noção dos riscos de se fazer um tratamento com fármacos
  40. 40. 39emagrecedores sem acompanhamento médico, outros simplesmente ignoram.Algumas pessoas, por exemplo, chegam ao ponto de fazerem amigos ou familiarescom sobrepeso ou obesidade passarem por consultas médicas na tentativa de obteruma prescrição para assim obterem fármacos anorexígenos na esperança de umresultado milagroso. Diante do claro uso abusivo seria adequado que se criasse umprotocolo clínico de acompanhamento aos pacientes com perfil de obesidade comfinalidade de se obter maior controle no tratamento. O tratamento concomitante da sibutramina com orlistat é aconselhável,principalmente pelo fato dos fármacos não possuírem interações entre si e seusmecanismos de ação serem bem distintos. Os resultados de pesquisas com essefoco são bastante satisfatórios. Segundo Coutinho (2009), afirma que em um ensaio randomizado em curtoprazo comprovou-se a eficácia dos medicamentos em monoterapia e emassociação. Um total de 86 pacientes obesos passou por tratamento durante trêsmeses. Foram divididos quatro diferentes grupos: um grupo fez uso de sibutraminade 10mg uma vez ao dia, outro grupo usou orlistat 360mg dividido em três doses aodia, um terceiro grupo adotou a terapia de combinação de orlistat com sibutramina eum último fez apenas dieta. As reduções no IMC foram: apenas a sibutraminapromoveu perda de 4,41Kg (± 1,26 Kg / m 2); o orlistat: -3,64 Kg (± 0,97 Kg / m 2); asibutramina associada ao orlistat: -5,12 Kg (± 1,44 Kg / m 2); apenas dieta: -2,52 Kg(± 1,36 Kg / m 2). Embora a sibutramina como monoterapia tenha sidosignificativamente eficaz, a sua administração em associação promoveu uma maiorredução da circunferência da cintura, que está diretamente relacionada à diminuiçãoda produção de insulina devido a pressão que a gordura abdominal exerce sob opâncreas e a problemas cardiovasculares. Outras pesquisas também foram realizadas e a perda de peso foi evidente.Cerca de 75% dos pacientes participantes perderam pelo menos 5% do pesocorpóreo inicial nos primeiros dois meses se tratando com associação desibutramina e orlistat, a mesma redução só ocorreu após seis meses em pacientesque testaram a monoterapia. É claro que a sibutramina e o orlistat conduzem a uma melhora da morbi-mortalidade associada à obesidade e atuam como coadjuvantes na prevenção dediabetes mellitus tipo 2, porém ainda há uma carência de estudos a longo prazo parase avaliar totalmente a segurança desta associação de fármacos, e as reações
  41. 41. 40adversas possíveis. Em relação ao valor dos tratamentos farmacológicos observa-se que ambosos fármacos abordados neste trabalho possuem valor elevado, principalmente oorlistat, mas o que se percebe é que os custos aos pacientes que não se submetema tratamentos anti-obesidade acabam se tornando muito maiores no futuro. Oexcesso de peso é um sério fator de risco para varias outras complicações queacabam trazendo gastos com tratamentos muito maiores, sem falar na qualidade devida que se torna pior. Pode-se afirmar que a monoterapia com estes fármacos ouainda a associação de ambos possui custos que valem a pena ser financiados,quando há condições. O tratamento farmacológico não traz a cura da obesidade. Como em qualqueroutro tratamento, os medicamentos não funcionam quando não são tomados, isto é,deve-se esperar que haja recuperação do peso perdido quando os medicamentossão suspensos se o paciente não tiver promovido alterações em seu estilo de vida.O tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para opaciente em questão.
  42. 42. 41 REFERÊNCIASANVISA ALERTA PROFISSIONAIS DE SAÚDE SOBRE USO DA SIBUTRAMINA.Pfarma.com.br, Rio de Janeiro, 28 jan. 2010. Disponível em:<http://pfarma.com.br/noticia-setor-farmaceutico/estudo-e-pesquisa/272-anvisa-alerta-profissionais-de-saude-sobre-uso-da-sibutramina.html>. Acesso em: 11 out.2012.BAYNES, J. W.; DOMINICZAK, M. H. Bioquímica Médica. 3. ed. Rio de Janeiro:Elsevier, 2011.BERNARDI, F.; CICHELERO, C.; VITOLO, M. R. Comportamento de restriçãoalimentar e obesidade. Revista de Nutrição, Campinas, v.18, n 1, jan/fev. 2005.Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1415-52732005000100008>. Acesso em: 09 out. 2012.BORTOLOZZO, F. País dos Fenômenos: obesidade, sibutramina e banalização.2010. Disponível em: <http://zerohora.clicrbs.com.br/rs/vida-e-estilo/donna/noticia/2010/05/artigo-a-banalizacao-da-sibutramina-para-o-emagrecimento-2895449.html>. Acesso em: 11 out. 2012.BRANDÃO, A. Inibidores de apetite: controlar, sim; proibir, não. Brasília, 2011.Disponível em: <http://www.cff.org.br/noticia.php?id=615&titulo=INIBIDORES+DE+APETITE%3A+controlar%2C+sim%3B+proibir%2C+n%C3%A3o>. Acesso em:27 ago. 2012.BRASIL. Conselho Federal de Farmácia. ANVISA coloca limite em dose diária deemagrecedor. 2010. Disponível em:<http://www.cff.org.br/noticia.php?id=474&titulo=Anvisa+coloca+limite+em+dose+di%C3%A1ria+de+emagrecedor>. Acesso em: 23 out. 2012.BRASIL. Portal da Saúde. Quase metade da população brasileira está acima dopeso. 2012. Disponível em: <http://portalsaude.saude.gov.br/portalsaude/noticia/4718/162/quase-metade-da-populacao-brasileira-esta-acima-do-peso.html >. Acesso em: 22 out. 2012.CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 4. ed. São Paulo: Elsevier, 2010.CORDES, E. H. The tao of chemistry and life: a scientific journey, New York: 2009.COUTINHO, W. The first decade of sibutramine and orlistat: a reappraisal of theirexpanding roles in the treatment of obesity and associated conditions. ArquivosBrasileiros de Endocrinologia e Metabologia, 2009. Disponível em:<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302009000200018&lang=pt>. Acesso em: 23 ago. 2012.
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  46. 46. 45REZENDE, F. A. C. et al. Índice de Massa Corporal e Circunferência Abdominal.Associação Fatores de Risco Cardiovascular. Viçosa, 2006. Disponível em:<http://www.scielo.br/pdf/abc/v87n6/08.pdf >. Acesso em: 20 out. 2012.RIZZOLLI, J. Obesidade Grau III: considerações sobre complicações clínicas etratamento cirúrgico. Porto Alegre, 2005. Disponível em: <http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/8411/000575564.pdf?sequence=1>. Acesso em: 02 out. 2012.SENAC. Beleza: desafios e conquistas da ciência e da tecnologia. Rio deJaneiro: Senac Nacional, 2005.SILVA, A. N. et al. Estudo químico-farmacêutico e aspectos bioquímicos do orlistat*no controle da obesidade: Revista Moreira Jr., [s.d.]. Disponível em:<http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=1796>. Acessoem: 15 out. 2012.SIZER, F.; WHITNEY, E. Nutrição: conceitos e controvérsias. 8. ed. Barueri:Manole, 2003.TAVARES, T. B.; NUNES, S. M.; SANTOS, M. O. Obesidade e qualidade de vida:revisão da literatura. Revista Médica de Minas Gerais, 2010. Disponível em:<http://rmmg.medicina.ufmg.br/index.php/rmmg/articl e/view File/276/260>. Acessoem: 01 ago. 2012.WANDERLEY, E. N.; FERREIRA, V. A. Obesidade: uma perspectiva plural. Ciênciae Saúde Coletiva, Rio de Janeiro, v.15, n. 1, 2010. Disponível em:<http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1413-81232010000100024&script=sci_arttext>. Acesso em: 01 out. 2012.XENICAL: cápsulas. Farmacêutico responsável: Guilherme N. Ferreira. Rio deJaneiro: Roche, 2005. Bula de remédio.
  47. 47. 46 ANEXOSTERMO DE RESPONSABILIDADE DO PRESCRITOR PARA USO DOMEDICAMENTO CONTENDO A SUBSTÂNCIAsibutraminaEu, Dr.(a) ______________________________________________, registrado noConselho Regional de Medicina do Estado sob o número ___________________,sou o responsável pelo tratamento e acompanhamento do(a)paciente _________________________________________________________, dosexo ___________________________________, com idade de ______ anoscompletos,com diagnóstico de___________________________________________, para quem estou indicando omedicamento à base desibutramina .Informei ao paciente que:1. O medicamento contendo a substânciasibutramina :a. Foi submetido a um estudo realizado após a aprovação do produto, com10.744(dez mil, setecentos e quarenta e quatro) pacientes com sobrepeso ouobesos, com 55 (cinquenta e cinco) anos de idade ou mais, com alto riscocardiovascular, tratados comsibutramina e observou-se um aumento de 16%(dezesseis por cento) no risco de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascularcerebral não fatal, parada cardíaca ou morte cardiovascular comparados com ospacientes que não usaram o medicamento; eb. Portanto, a utilização do medicamento está restrita às indicações e eficáciadescritas no item 2, e respeitando-se rigorosamente as contraindicações descritasno item 3 e as precauções descritas no item 4.2. As indicações e eficácia dos medicamentos contendosibutramina estão sujeitas àsseguintes restrições:a. A eficácia do tratamento da obesidade deve ser medida pela perda de peso depelo menos de 5% (cinco por cento) a 10% (dez por cento) do peso corporal inicialacompanhado da diminuição de parâmetros metabólicos considerados fatores derisco da obesidade; eb. o medicamento deve ser utilizado como terapia adjuvante, como parte de umprograma de gerenciamento de peso para pacientes obesos com índice de massacorpórea (IMC) > ou = a 30 kg/m2 (maior ou igual a trinta quilogramas por metroquadrado), num prazo máximo de 2 (dois) anos, devendo ser acompanhado por umprograma de reeducação alimentar e atividade física compatível com as condiçõesdo usuário.3. O uso dasibutramina está contraindicado em pacientes:a. Com índice de massa corpórea (IMC) menor que 30 kg/m2 (trinta quilogramas pormetro quadrado);
  48. 48. 47b. Com histórico de diabetes mellitus tipo 2 com pelo menos outro fator de risco (i.e.,hipertensão controlada por medicação, dislipidemia, prática atual de tabagismo,nefropatia diabética com evidência de micro albuminúria);c. Com histórico de doença arterial coronariana (angina, história de infarto domiocárdio), insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença arterial obstrutivaperiférica, arritmia ou doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou ataqueisquêmico transitório);d. Hipertensão controlada inadequadamente, > 145/90 mmHg (maior que cento equarenta e cinco por noventa milímetros de mercúrio);e. Com idade acima de 65 (sessenta e cinco) anos, crianças e adolescentes;f. Com histórico ou presença de transtornos alimentares, como bulimia e anorexia;oug. Em uso de outros medicamentos de ação central para redução de peso outratamento de transtornos psiquiátricos.4. As precauções com o uso dos medicamentos à base desibutramina exigem que:a. Ocorra a descontinuidade do tratamento em pacientes que não responderem àperda de peso após 4 (quatro) semanas de tratamento com dose diária máximade15 mg/dia (quinze miligramas por dia), considerando-se que esta perda deve serde, pelo menos, 2 kg (dois quilogramas), durante estas 4 (quatro) primeirassemanas; eb. haja a monitorização da pressão arterial e da frequência cardíaca durante todo otratamento, pois o uso dasibutramina tem como efeito colateral o aumento, deformarelevante, da pressão arterial e da frequência cardíaca, o que pode determinar adescontinuidade do tratamento.5. O uso dasibutramina no Brasil está em período de monitoramento do seu perfil desegurança, conforme RDC /ANVISA Nº XX/2011.6. O paciente deve informar ao médico prescritor toda e qualquer intercorrênciaclínica durante o uso do medicamento.7. É responsabilidade de o médico prescritor notificar ao Sistema Nacional deVigilância Sanitária, por meio do sistema NOTIVISA, as suspeitas de eventosadversos de que tome conhecimento.8. Para viabilizar e facilitar o contato disponibilizo ao paciente os seguintes telefones,e-mail, fax, ou outro sistema decontato: ____________________________________________________.Assinatura e carimbo do (a) médico (a):_______________________C.R.M.: _________ Data: ____/____/_____
  49. 49. 48_______________________________________________________________Eu, _______________________________________, Carteira de IdentidadeNº ____________, Órgão Expedidor _________________, residente narua ______________________________, Cidade___________________________,Estado _________, telefone___________________, recebi pessoalmente as informações sobre o tratamentoque vou fazer. Entendo que este remédio é só meu e que não devo passá-lo paraninguém. Assinatura: ______________________________ Data: ____/____/_____ANEXO A – Termo de responsabilidade do prescritor para uso do medicamentocontendo a substânciasibutramina .
  50. 50. 49ANEXO B – Notificação de receita B2

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