Monografías Nature: Pruebas genéticas. Marzo 2009

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Bajo el titulo "Pruebas Genéticas: la era de los Genomas Personales", la presente Monografía recoge las ponencias y posterior debate de expertos en la primera edición del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias organizado conjuntamente con Nature Publishing Group Iberoamérica.
Para ello se reunieron a cinco expertos mundiales en genética, Kari Stefansson, Profesor de Neurología y Neuropatología y Presidente y cofundador de deCode en Reykiavik, como experto en la investigación y comercialización de las pruebas genéticas y de secuenciación genómica utilizadas ya en la valoración personal del riesgo de padecer enfermedades con causa genética; Manel Esteller, Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Barcelona, como especialista en epigenoma; Paul Aproa, Investigador clínico del Departamento de Oncología de la Universidad de Cambridge, experto en la genética del cáncer de mama; y Sharon Terry, Presidenta de Genetic Alliance, en representación del punto de vista de los pacientes y consumidores en Washington y Myles Axton, Editor de Nature Genetics que actuó como coordinador de la jornada.

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Monografías Nature: Pruebas genéticas. Marzo 2009

  1. 1. monografíaciclo deGENETIC TESTING:THE AGE OF PERSONAL GENOMESPRUEBAS GENÉTICAS: LA ERA DE LOS GENOMAS PERSONALESconferencias y debates enDisponibilidad y uso de la información genómica:desde las aplicaciones biomédicas y terapéuticasa las implicaciones sociales y personalesfundación ramón arecesnature publishing group
  2. 2. Impreso en EspañaTeléfono: + 34 91 447 46 43Depósito Legal: M-20280-2009© 2009 Nature Publishing Group Iberoamérica, S.L.NPG Iberoamérica, Luchana 33, 28010 Madrid, España
  3. 3. 3Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesÍndice PRUEBAS GENÉTICAS:LA ERA DE LOS GENOMAS PERSONALESPresentaciónRaimundo Pérez-Hernández y Torra........................... 7Federico Mayor Zaragoza........................................... 8Lucía Ferreirós Sampedro........................................... 9IntroducciónMyles Axton................................................................ 11ConferenciasDel descubrimiento a las pruebas genéticas....... 17Káry StefánssonMás allá del genoma: el epigenoma...................... 21Manel EstellerEl riesgo poligénico del cáncer de mamay la prevención personalizada................................ 25Paul PharoahPerspectivas de los pacientesy los consumidores antelas pruebas genéticas............................................. 29Sharon TerryDebate...................................................................... 33
  4. 4. 5Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesPresentaciónPresentación Palabras de presentación de:Raimundo Pérez-Hernández y Torra..................... 7Director de la Fundación Ramón ArecesFederico Mayor Zaragoza...................................... 8Presidente del Consejo Científicode la Fundación Ramón ArecesLucía Ferreirós Sampedro...................................... 9Directora General de Nature PublishingGroup Iberoamérica
  5. 5. 7Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesPresentaciónDeseo darles a todos la bienvenida en nombre del Patro-nato de la Fundación Ramón Areces. Agradezco lapresencia del profesor Federico Mayor Zaragoza, presiden-te del Consejo Científico de la Fundación, quien, a continua-ción, también les dirigirá unas palabras, y, por supuesto, mimayor agradecimiento a Nature Publishing Group Ibero-américa y a su directora general, Lucía Ferreirós, con quienhemos estado varias semanas, por no decir meses, prepa-rando este acto, con cariño y con cuidado. Es el primereslabón de la cadena, de la alianza me atrevo a decir, de laamistad entre Nature y la Fundación Ramón Areces y lavocación que ambas instituciones tienen de difundir lo me-jor posible a la sociedad el saber científico y los resultadosde la investigación.Como ustedes saben, la Fundación tiene como seña deidentidad fundamental y como vocación prioritaria el apoyoy el impulso del conocimiento científico, para lo cual dispo-ne de varios instrumentos: la adjudicación de ayudas a pro-yectos de investigación, mediante la convocatoria de con-cursos nacionales; la formación de capital humano a travésde la concesión de becas y, por último, la divulgación cien-tífica por medio de la celebración de conferencias, reunio-nes científicas, simposios, etc.En este último ámbito de actuación se encuadra el acuer-do de colaboración alcanzado entre la Fundación RamónAreces y Nature Publishing Group Iberoamérica. Un acuer-do en virtud del cual todos los años –éste es el primero–organizaremos conjuntamente un evento de estas caracte-rísticas, una mesa redonda en la que se deberán cumplirvarias condiciones. La primera, desarrollar un debate sobreun asunto científico relevante –el tema científico del año–que por sus propias características merezca ser tratado–a juicio de nuestro Consejo Científico y de NPG– en unescenario como el actual.En segundo lugar, pretendemos abordar cuestiones deverdadera actualidad –la actualidad no está reñida con laseriedad–, para trasladar a la sociedad suficiente informa-ción sobre el tema de debate. En tercer lugar, queremos, yesto es condición sine qua non, que con nosotros esténsencillamente los mejores, y creo que hoy tenemos aquí aldream team del genoma, como ustedes podrán comprobardespués.Por mi parte sólo me resta expresarles la satisfacción denuestra Fundación por el hecho de que esta jornada no seaúnicamente un debate científico o médico, sino que tambiénsea una reflexión colectiva sobre una materia en la que entranen juego valores éticos que afectan a toda la sociedad.Les reitero la bienvenida a esta jornada, y confío que eldebate estará a la altura que todos esperamos y deseamos.Cedo ahora la palabra al profesor Federico Mayor Zara-goza, a Lucía Ferreirós y a nuestros invitados.D. Raimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación Ramón Areces
  6. 6. 8Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesPresentacióntacar que en su artículo 11 dice: «Queda prohibida la clo-nación humana cuando existen propósitos reproductivos,como fue el sueño de Hitler y Mengele de producir hombresa la medida, con unas características determinadas. Todoslos otros usos, los otros propósitos deben estar abiertos adiscusión con todo el rigor de los fundamentos científicos».No hay duda de que este tema es muy importante porsus implicaciones y puede servir de inspiración en una delas cuestiones más atractivas de nuestros días, de enormeimportancia para el futuro del ser humano por sus implica-ciones fisiopatológicas y sociales.Gracias a todos por su asistencia, a los ponentes y a losque han hecho posible la colaboración entre la FundaciónAreces y Nature Publishing Group Iberoamérica.Profesor Federico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científicode la Fundación Ramón ArecesSeñor director, señoras y señores:Deseo expresar mi extraordinaria satisfacción por estarhoy aquí en presencia de los organizadores de este impor-tante ciclo de conferencias, y saludar en primer lugar a la di-rectora de Nature Publishing Group Iberoamérica, así comoal editor de Nature Genetics. También quisiera saludar, conespecial afecto, al presidente de la Sociedad Española deBioquímica y Biología Molecular, que nos acompaña.Seré muy breve y cederé en seguida la palabra a los exce-lentes especialistas que van a intervenir, pero antes me gus-taría subrayar que el tema que vamos a abordar hoy es unode los más apasionantes que existen en genética: «La era delos genomas, disponibilidad y uso de la información genó-mica, desde las aplicaciones biomédicas a las implica-ciones sociales y personales».En 1994, en el homenaje que la Real Academia Nacionalde Medicina rendía al Dr. Juan Rof Carballo, don Pedro LaínEntralgo manifestaba que «el individuo humano viene almundo con las potencialidades inscritas en su genoma, enlas cuales se mezcla desde el nacimiento el ser ya hombrey el poder ser tal hombre». Resulta, por tanto, extraordina-riamente importante que sepamos distinguir entre los datosde un diagnóstico, de unas pruebas, y cuáles son las pro-clividades fisiopatológicas que de estas tendencias puedenmanifestarse después.A este respecto, Craig Venter, uno de los personajes másfascinantes en el campo de la genómica –también por sumanera de ser y de expresarse–, en un libro en el que refieresu propia experiencia, dice que «si yo tuviera todas las enfer-medades o hubiera padecido en un determinado momentotodas las inclinaciones patológicas que marcaba mi geno-ma, en estos momentos ya no estaría escribiendo esto».En consecuencia, debemos tener en cuenta la importan-cia de estas pruebas para un tratamiento personalizado,para una prevención individualizada. Al igual que sucede eneducación, la medicina alcanzará su mayor grado de per-fección en el momento que sea personalizada. Tiene venta-jas indudables desde un punto de vista clínico, pero lastendencias no pueden ni deben interpretarse bajo un enfo-que social o laboral como restrictivas en grado alguno de lalibertad de opciones y de igualdad ante la ley propia de todosistema que reconoce de manera irrestricta la exacta equi-paración de todos los ciudadanos.Las cuestiones, de gran actualidad, por tanto, son: ¿Legustaría conocer su secuencia genética si estuviera dispo-nible a un precio asequible? ¿Cuál es la utilidad de estaspruebas genéticas en el diagnóstico y la predicción de en-fermedades asociadas a variaciones genéticas? ¿Cómopodemos regular en un contexto democrático el uso y maluso de estas pruebas?En 1992 comencé a trabajar, como director general dela UNESCO y en estrecha colaboración con el profesorMcKusick, a la sazón director de la Organización del Geno-ma Humano de Estados Unidos, en el proceso que llevó a laDeclaración Universal de las Naciones Unidas sobre el Ge-noma Humano. Esta declaración fue aprobada unánime-mente primero por la UNESCO y un año después por laAsamblea General de Naciones Unidas. Es importante des-
  7. 7. 9Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesPresentaciónUna vez más, agradecer a los ponentes su visita y suparticipación en este acto, también a todos los queconforman la audiencia, esperando que esta jornada les re-sulte interesante, ya que eso es lo que se pretende, y espe-rando también que participen activamente en el debate.Especialmente gracias a la Fundación Ramón Areces, yaque con su colaboración se ha podido organizar este acto.Desde Nature Publishing Group y, en particular, desdeNature Publishing Group Iberoamérica, estamos encanta-dos de iniciar este ciclo de conferencias de debate en cola-boración con la Fundación, a quien agradecemos su interésen la realización de estos actos que contribuyen a la divul-gación científica, una colaboración, por tanto, ciertamenteinestimable.En Nature Publishing Group, desde el nacimiento denuestra primera publicación, la revista Nature, en 1869, lavocación de nuestra actividad se ha mantenido siempre ensu doble objetivo y ambición: por un lado, ofrecer a la co-munidad científica y a los investigadores de las distintasáreas una plataforma de comunicación, un vehículo queles permita difundir sus conocimientos, intercambiar datos,ideas y proyectos, actividad imprescindible para el avancede la ciencia, y, por otro lado, divulgar y transmitir a la socie-dad estos avances científicos, interpretándolos, traducién-dolos por así decir, desde la perspectiva de los beneficios,las ventajas y los avances que pueden suponer para elbienestar y la calidad de vida de la sociedad, como tambiénde sus posibles riesgos o inconvenientes, y con ello desta-car y hacer comprender a la sociedad la importancia de lainvestigación en su progreso.Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismoafán y objetivo de colaborar y prestar servicio a la comu-nidad científica y de divulgar la ciencia. Es por ello quetambién es un honor contar con su colaboración para larealización de este ciclo de conferencias, dado que com-partimos el mismo interés en la difusión de la ciencia ytambién en la colaboración con sus principales actoresque son los investigadores. Dejemos paso, pues, a losexpertos, que son los que cuentan y por los que aquí es-tamos reunidos.Dra. Lucía Ferreirós SampedroDirectora General de Nature PublishingGroup Iberoamérica
  8. 8. 11Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesIntroducción myles axtonEditor de Nature GeneticsMyles Axton es editor de Nature Genetics. Ha sido profesoruniversitario de biología celular y molecular en la Universi-dad de Oxford y recibió una beca del Balliol College desde1995 hasta 2003. Se licenció en Genética en Cambridgeen 1985, y se doctoró en el Imperial College en 1990. Entre1990 y 1995 llevó a cabo un estudio posdoctoral en Dundeey en el Whitehead Institute del MIT. La investigación deMyles utilizó la avanzada información genética de la Droso-phila para analizar la estabilidad del genoma y examinar lafunción de los reguladores del ciclo celular en las transicio-nes del ciclo vital. Sus intereses se ampliaron hacia la ge-nética humana, la genómica y la biología de sistemas. Haimpartido clases a bioquímicos, zoólogos y estudiantes demedicina, y ha publicado artículos de investigación. Su cola-boración en el establecimiento del máster de investigación in-novadora en Integrative Biosciences de la Universidad deOxford le llevó a darse cuenta de la importancia de la visióngeneral integradora de la investigación biomédica. Desde sucargo actual de editor profesional, se halla en posición deutilizar esta perspectiva para ayudar a coordinar la investiga-ción en el campo de la genética.La habilidad para leer el genoma humano es algo especí-fico del siglo XXI, dado que es en él que hemos sido ca-paces de secuenciar genomas humanos. Aproximadamen-te ocho años después del inicio de la centuria, se hancompletado ocho, aunque la tasa de secuenciación va enaumento. Los genomas humanos que se han secuenciadoincluyen los de James Watson, Craig Venter (investigadorholandés), una mujer, un hombre chino, un coreano y unafamilia de africanos (padre, madre e hijo). Más recientemen-te se ha secuenciado el genoma de una mujer con leucemialinfocítica junto con el genoma del tumor en dos momentos:cuando se diagnosticó y cuando recurrió después del trata-miento. En este experimento se secuenciaron unos 98.000 mi-llones de pares de bases, y finalmente se redujeron a ocholas variaciones que afectaban a las regiones de codificaciónde genes como posible causa de la leucemia.Entre dos individuos europeos existen unos tres millonesde variaciones genéticas que ocurren comúnmente. Estasvariaciones pueden tener lugar como polimorfismos de unsolo nucleótido, conocidos como SNP, la mayor parte de
  9. 9. 12Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesIntroducciónlos cuales están fuera de las regiones que codifican proteínasy/o no tienen impacto o afectan sólo a la regulación del gen.Unas 10.000 de las variaciones que ocurren comúnmenteen los europeos alteran las regiones de codificación delADN y ocurren entre 5 y 50 nuevas mutaciones en cadaindividuo. Se han encontrado también aproximadamente2.000 deleciones e inserciones y muchos cientos de éstasafectan a la región de codificación de los genes. Finalmentehay variaciones en el número de copias, modificaciones es-tructurales y epigenéticas.Esta abundancia de nuevos datos en genómica ha gene-rado tanta expectación que pronto habrá importantes avan-ces y aplicaciones médicas. Pero los genomas son inmen-sos, complejos y muy variables, lo que hace que éste seaun proyecto largo en el que debemos proceder no sólo conoptimismo, sino también con extrema cautela. Establecer larelevancia médica de una secuencia del genoma es muchomás difícil que simplemente encontrar sus variantes. Porejemplo, James Watson informó que su genoma conteníauna mutación del gen BRCA1 para el cáncer de mama ytambién que era homocigoto para la mutación del gen delsíndrome de Cockayne. Sin embargo, es obvio que no teníaninguna de estas enfermedades. Las mutaciones están ahí,pero su interpretación como patogénicas es sencillamenteincorrecta.Las variantes genéticas confieren diferentes riesgos rela-tivos de enfermedad y pueden ser comunes o raras. Lasmutaciones mendelianas de alta penetrancia y gran efectoson raras, ya que afectan a una persona entre cientos demiles o incluso menos. Estas mutaciones se estudian, porlo tanto, en familias. En los últimos dos años, una aproxima-ción muy productiva basada en el etiquetado de haplotipos,posibilitada por el proyecto internacional HapMap, ha per-mitido, mediante los estudios de asociación genética entodo el genoma, investigar variantes comunes (las que tie-nen una prevalencia de más del 5% en la población). Esasvariantes confieren un riesgo adicional de enfermedad pe-queño, del orden del 25% (odds ratio de 1,25). Las platafor-mas para los estudios de asociación genética en todo elgenoma usan un dispositivo que examina el ADN de unapersona para millones de variaciones genéticas simultánea-mente. La validez analítica de esta plataforma está fuera deduda, pero el efecto de esas variaciones en la población espequeño y variable, lo que dificulta la aplicación de sus re-sultados a un único individuo. En la investigación de enfer-medades comunes se ha alcanzado mayor éxito. Hace tansólo dos años, la diabetes tipo 2, el cáncer de próstata y laenfermedad de Crohn eran enfermedades misteriosas.Ahora tenemos dianas farmacológicas y una buena com-prensión de los mecanismos de estas patologías, así comohipótesis biológicas que impulsarán mucho más la investi-gación.Puesto que las enfermedades comunes son complejas yestán determinadas no sólo por variaciones genéticas, sinotambién por el ambiente que interactúa de manera comple-ja con los genes, hay un límite en el grado en el que las va-riaciones genéticas por sí solas pueden predecir riesgosfuturos. Más aún, los estudios de asociación genética entodo el genoma se llevan a cabo habitualmente de maneraretrospectiva y utilizan datos epidemiológicos. No se hanllevado a cabo todavía estudios prospectivos, en los cualeslos sujetos sean genotipados al principio y luego monitori-zados durante 20 años o más. Otras fuentes de incertidum-bre son los diferentes entornos donde se llevan a cabo losestudios y las diversas metodologías empleadas.Incluso aunque las variaciones comunes confieren pe-queños riesgos de enfermedad, no debemos pensar queno sean importantes. El que una mutación mendeliana searara no significa que no hayamos identificado el mecanismode la enfermedad, la función de un gen o una importantediana terapéutica. Estamos manejando variaciones natura-les cuando estudiamos variaciones comunes, esto es loque la naturaleza nos da. Las variaciones genéticas soncompatibles con la vida y nosotros trabajamos con esosmateriales. Por otro lado, hay muchas variantes de riesgointermedio que sólo se encontrarán mediante la secuencia-ción de muchos, muchos genomas.Muchas de las plataformas empleadas en investigación ysus derivados pueden servir como dispositivos diagnósti-cos, y nuestro propósito hoy aquí es preguntar: ¿Cuándoestaremos listos para usarlos en el ámbito médico para eldiagnóstico, el pronóstico o el consejo médico?¿Quién es competente para interpretar los resultados? EnEstados Unidos hay sólo un centenar de médicos entrena-dos en genética de adultos. La mayor parte de los que lle-van a cabo consejo genético se ocupan de las enfermeda-des mendelianas raras, y los consejeros genéticos quetrabajan con enfermedades de adultos, como Alzheimer ycáncer, tienen una casuística importante.David Valle, de la Universidad Johns Hopkins, y AravindaChakravarti, de la Sociedad Americana de Genética Huma-na, han afirmado que la genética tiene que ser lo que funda-mente la educación médica en el futuro y tan importante enla comprensión de la fisiología y la medicina como lo es elmetabolismo. ¿Cómo enseñaremos entonces medicina?Personalmente pienso que la posibilidad de llevar a cabola valoración de riesgo de enfermedad en todo el genoma–tanto si las pruebas genéticas están listas para su uso ge-neral o no– ha cambiado nuestro concepto de lo que su-pondrán los cuidados de salud. Ha aumentado también laimportancia de la concienciación del paciente, y ha dadolugar a una nueva profesión de interpretador de riesgos,que trabaja al lado de médicos y pacientes en los cuidadosde salud. Me gustaría proponer que las personas tengancomo mínimo tanta información cuantitativa, actuarial y deriesgo sobre las exposiciones que afectan a su salud comosus aseguradoras o proveedores de cuidados sanitarios.Todo el mundo debería tener una hoja de cálculo que listaratodas sus exposiciones ambientales. Esto no debería serdifícil de implementar, comenzando con una lista de las 100 en-fermedades más comunes y su prevalencia en la población.Hacerlo abriría los ojos a la mayor parte de la gente, que loanalizaría con su médico e iría añadiendo sus exposicionesindividuales tales como tabaco, obesidad, factores del esti-lo de vida y una historia detallada sobre los antecendentesfamiliares de enfermedad. Así se dispondría de una informa-
  10. 10. 13Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesIntroducciónción de base increíble para los pacientes y los médicos, ycomo las pruebas genéticas están desarrollándose y vali-dándose, estos predictores de riesgo podrían sumarse almodelo, tras analizarlo con el médico u otro proveedor desalud, e incorporarse al plan de salud de cada persona.Vista así, la información genómica no da miedo ni es algoexcepcional, sino más bien una fuente de información mé-dica preventiva.El último punto al que me gustaría referirme es el que con-cierne a la modificación de la conducta y la motivación. Nosabemos mucho sobre motivación de la conducta ni sobrequé lleva a la gente a cambiar su comportamiento, y creo quees improbable que los resúmenes epidemiológicos, basa-dos en cientos de miles de personas anónimas tratadascomo sujetos de investigación, proporcionen modelos quelos individuos sigan realmente. Sin embargo, la informacióngenómica personalizada es probable que sí suponga unatransformación porque conectará a las personas, que reu-nirán una gran cantidad de información, compartirán geno-tipos y discutirán sus implicaciones.
  11. 11. 15Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferencias Del descubrimiento a las pruebas genéticas....... 17Káry StefánssonMás allá del genoma: el epigenoma...................... 21Manel EstellerEl riesgo poligénico del cáncer de mamay la prevención personalizada................................ 25Paul PharoahPerspectivas de los pacientesy los consumidores antelas pruebas genéticas............................................. 29Sharon Terry
  12. 12. 17Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesDel descubrimiento a las pruebas genéticas | Kári StefánssonKári Stefánsson se licenció y se doctoró en Medicina en laUniversidad de Islandia y obtuvo el certificado de especiali-dad en neurología y neuropatología en Estados Unidos. Ac-tualmente es presidente, director ejecutivo y director generalde deCODE Genetics desde su fundación en agosto de 1996.Fue nombrado presidente del comité de directores dedeCODE Genetics en diciembre de 1999. Desde 1993 hastaabril de 1997 trabajó como profesor de neurología, neuropa-tología y neurociencia en la Universidad de Harvard. Ade-más, desde 1993 hasta diciembre de 1996 fue director deneuropatología en el Beth Israel Hospital de Boston, Massa-Del descubrimientoa las pruebas genéticasEl Dr. Kári Stefánsson, director ejecutivo de deCode Gene-tics, fue el primer orador de la conferencia-debate despuésde las presentaciones iniciales de Myles Axton. Su diserta-ción se centró en la evolución de los hallazgos del genoma,las pruebas disponibles para obtener información genéticay la relevancia de esta información tanto para el individuocomo para la población, no sólo en la prevención y el pro-nóstico de problemas de salud, sino también como infor-mación que podría proporcionar un conocimiento básicosobre el individuo y su naturaleza, que ahora está técnica-mente disponible por lo menos de modo parcial.Stefánsson inició su intervención con una declaración de latrascendencia de las pruebas de secuenciación genética enrelación con las diferencias genómicas entre los seres vivos:«Hay profundas diferencias en la biosfera que están dictadaspor diferencias en la secuencia del ADN y es importante re-conocer que la unidad fundamental de toda la vida es la in-formación escrita en el ADN», comentó. Y añadió: «Por tanto,cuando empiezas a observar la secuencia del ADN de lasespecies o de los individuos que comparten ciertas caracte-rísticas, estás analizando algo con un profundo significado».Aparte de considerar este profundo significado del análi-sis del ADN, Stefánsson también se refirió a aspectos másprácticos de esta información cuando se observan enfer-medades o rasgos comunes en un gran porcentaje de per-sonas, mencionando específicamente que en estos casosDR. KÁRI STEFÁNSSONProfesor de neurología y neuropatologíaPresidente y cofundador de deCODE, Reikiavikchusetts. De 1983 a 1993, formó parte del profesorado deneurología, neuropatología y neurociencias en la Universi-dad de Chicago. Ha publicado numerosos artículos sobre lagenética de diferentes enfermedades comunes y complejas.Sobre deCODE GeneticsCon base en Reikiavik, Islandia, deCODE es una compañíabiofarmacéutica que aplica sus descubrimientos en genéticahumana al desarrollo de fármacos y métodos diagnósticospara enfermedades comunes. La empresa deCODE es líderglobal en descubrimientos de genes: «Nuestros recursos ynuestro enfoque nos han permitido aislar genes relacionadoscon importantes aspectos de la salud pública, desde la enfer-medad cardiovascular hasta el cáncer, genes que nos propor-cionan dianas farmacológicas basadas en la biología básicade la enfermedad».El objetivo principal de deCODE es el desarrollo de nue-vos fármacos más eficaces, basados en el descubrimiento delos genes involucrados en más de medio centenar de enfer-medades comunes. El enfoque poblacional y la competenciaúnica en genética humana apuntalan la amplitud del trabajode desarrollo farmacológico, desde el descubrimiento de unadiana terapéutica hasta los ensayos clínicos.el análisis debería incluir y medir también las interaccionesentre los genes y el medio ambiente. Algunos comentariospuntualizaron aspectos del antiguo debate entre naturalezay educación, que él opina que es básico tener en cuenta enla patogénesis de las enfermedades.«La línea de distinción entre naturaleza y educación es muycompleja y a veces complicada de distinguir», explicó Ste-fánsson, quien, para mostrar esta dificultad, proporcionó a laaudiencia un ejemplo del trabajo realizado por su grupo so-bre dependencia de la nicotina. En referencia a este estudio,Stefánsson informó que descubrieron la presencia de unavariante en la secuencia del genoma que influiría en el núme-ro de cigarrillos que fuma una persona. «Cuando descubri-mos esta variante de la secuencia, continuamos investigandootras enfermedades relacionadas con el humo del tabaco ycon fumar como factor de riesgo. Demostramos que la va-riante de la secuencia para la dependencia de la nicotinatambién se relaciona con el riesgo de padecer cáncer de pul-món». Parece ser que en Islandia, donde se llevó a cabo esteestudio, nadie desarrolla cáncer de pulmón a menos quefume, por lo que este cáncer constituye el prototipo de enfer-medad medioambiental en Islandia.Para Stefánsson éste es un claro ejemplo de una varian-te de la secuencia causada o relacionada con elementos“La línea de distinción entre naturalezay educación es muy compleja y a vecescomplicada de distinguir.”
  13. 13. 18Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferenciasmedioambientales que también conduce a la enfermedad.«Por tanto, ¿dónde está la línea entre naturaleza y educa-ción?», preguntó. Continuando con esta línea, en opiniónde Stefánsson, gran parte del componente medioambientalque afecta al riesgo de padecer enfermedades comunes esbásicamente un componente al que estamos predispues-tos genéticamente; por tanto, la genética contribuye a lapatogénesis de las enfermedades comunes no sólo comoun componente genético puro, lo que probablemente tie-ne un gran impacto, sino también, y de forma más significa-tiva, como un componente medioambiental.Por tanto, en las pruebas genéticas, puesto que necesi-tamos considerar la genética que causa directamente laenfermedad y las variantes que causan una predisposicióna desarrollar determinados hábitos medioambientales quepodrían causar la enfermedad, es muy difícil obtener laprueba genética correcta como herramienta de prevencióny diagnóstico. En palabras de Stefánsson, «analizar laspruebas genéticas y las variantes en la secuencia que cau-san directa o indirectamente una enfermedad, para ayudaral médico con una herramienta eficiente de diagnóstico opronóstico, se convierte en algo un poco complicado, pues-to que hay que considerar aspectos tanto técnicos comoepidemiológicos, aparte de otras cuestiones filosóficas quevan surgiendo». Al mismo tiempo, otro asunto sería «cuántonecesitamos saber antes de conceder acceso individual ala información sobre riesgo genético. ¿Necesitamos sabertodas las variantes de la secuencia del factor de riesgo dela enfermedad o simplemente las variantes que confieren,llamémoslo así, un riesgo significativo al individuo?».La naturaleza de las variantes asociadasA lo largo del proceso de estudio de las variantes genéticas,Stefánsson explicó que, básicamente, cuando se trata dedescubrir variantes o mutaciones genéticas, primero se ob-servan estas variantes en la secuencia del genotipo y des-pués se comparan con una colección de variantes en el fe-notipo del paciente, tales como el riesgo específico para unaenfermedad, el color del pelo o cualquier otra expresión fe-notípica, a la búsqueda de asociaciones no casuales entreestos dos datos. Stefánsson explicó en detalle la diferenciaentre el genotipo mendeliano y las enfermedades comunesmás complejas. «Realmente, hace años, cuando era estu-diante en la Facultad de Medicina, las únicas enfermedadesque se llamaban genéticas eran las mendelianas, enferme-dades que tenían una correlación simple y directa entre lasvariaciones en el genotipo y el fenotipo resultante. Y en es-tos casos, si el gen tenía la mutación, la enfermedad apare-cía, y sin mutación, no había enfermedad. Sin embargo,ahora vemos relaciones mucho más complejas entre geno-tipo y fenotipo», afirmó Stefánsson cuando explicó que estacomplicación o dificultad se debía a la mezcla entre las va-riaciones medioambientales y genéticas que aumentaban elriesgo de enfermedad cuando actuaban simultáneamente.Tal y como Stefánsson aludió, ya se ha descubierto unnúmero suficiente de estas variantes en la secuencia paracomenzar a establecer un patrón. En este sentido, las va-riantes realmente comunes normalmente tienen un efectorelativamente menor en el riesgo de la enfermedad, mien-tras que las variantes menos frecuentes tienen un efectobastante mayor.Las cuestiones serían cómo de grande tiene que ser esteefecto para convertirlo en un instrumento diagnóstico útil yqué características tienen que tener estas variantes de lasecuencia para convertirlas en herramientas diagnósticasútiles. Tal y como Stefánsson mencionó, el riesgo que con-fieren al individuo tiene que ser lo suficientemente impor-tante como para diferenciarlo claramente del resto de lapoblación y que merezca la pena como herramienta diag-nóstica. El riesgo relativo y el riesgo a lo largo de la vidatambién deben tenerse en cuenta para conseguir una he-rramienta diagnóstica válida. «Un ejemplo de la importanciade tener en cuenta el riesgo conferido en el contexto delriesgo a lo largo de la vida es el nivel de colesterol y el infar-to. Si tienes el nivel más alto de colesterol, tu riesgo de in-farto es un 50% más alto que el riesgo medio de la socie-dad, pero el riesgo a lo largo de la vida de un hombre de40 años de sufrir un infarto es del 49%. Por tanto, si estásen ese nivel más alto, tendrás un 75% de riesgo a lo largode la vida de sufrir un infarto. Pero asumamos que el coles-terol no afecta al riesgo de sufrir un infarto, aunque aumen-te el riesgo de esclerosis de la placa. La prevalencia de laesclerosis es 0,1% de la población general, por tanto, sitienes los niveles más elevados de colesterol, tu riesgo a lolargo de la vida de sufrir esclerosis es de 0,15%, lo que noes un aumento significativo». De esta manera, considerar elriesgo a lo largo de la vida es básico para no alertar falsa-mente a los pacientes.Stefánsson explicó que en deCode ya han sido capacesde aislar bastantes variantes de la secuencia que afectan aun número considerable de enfermedades complejas o ras-gos comunes (para 38 enfermedades y caracteres que vandesde el infarto de miocardio y la diabetes hasta la reacciónalérgica al alcohol y la calvicie masculina).Como curiosidad, Stefánsson mencionó específicamenteque habían aislado −y replicado− la variante de la secuenciagenética responsable de la habilidad para resolver crucigra-mas. Se podría considerar un carácter banal, pero paraStefánsson es importante «porque es el primer ejemplo queconozco de una variante en la secuencia del genoma hu-mano que afecta a un carácter comportamental muy com-plicado», puntualizó.En este sentido, Stefánsson expuso que, nos guste o no,las pruebas genéticas podrían darnos un montón de infor-mación sobre quiénes somos. «Aquellos de nosotros a losque nos asuste un poco saber quiénes somos, y a la mayo-ría de nosotros nos asusta, hemos desarrollado toda clase“El riesgo relativo y el riesgo a lo largode la vida también deben tenerseen cuenta para conseguir una herramientadiagnóstica válida.”
  14. 14. 19Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesDel descubrimiento a las pruebas genéticas  |  Kári Stefánssonde mecanismos psicológicos para tratar de evitar saberlo,pero también es increíblemente excitante. Nos da la oportu-nidad de empezar a observarnos en el contexto de nuestrapropia historia personal, así como en la historia de la pobla-ción de la que venimos», sugirió Stefánsson.ba o esta variante en la secuencia una utilidad clínica? Comorespuesta a esta cuestión, Stefánsson se refirió al programaestadounidense y las guías de control de los niveles de coles-terol relacionados con un riesgo mayor o menor del 20%para los próximos 10 años o la ausencia de factores de ries-go. «La idea es que puedes compensar el riesgo desconoci-do disminuyendo el riesgo asociado al colesterol. En la ac-tualidad hay dos estudios, uno de Inglaterra, que muestra lareclasificación del 20% de los pacientes sobre la base deesta variante en la secuencia, y otro, a punto de salir, el ARICStudy, que es el mayor estudio llevado a cabo en América,mide el riesgo de eventos cardiovasculares y conduce a lareclasificación del 16-18% de los casos. Por tanto, si cree-mos estos estudios, la determinación genética de esta va-riante no sólo permite evaluar el riesgo de infarto, sino quetambién tiene utilidad clínica. Esta variante está claramenterelacionada con el infarto de miocardio y ya se ha replicadoen un gran número de estudios; sin embargo, se sabe queesta relación depende de los grupos étnicos, por lo que po-demos llevar a cabo una clasificación del riesgo que llevea decisiones sobre el tratamiento», aseguró Stefánsson.“Estoy absolutamente convencido, sinningún género de dudas, de que en unospocos años los métodos para evaluar elriesgo basados en la secuenciación delgenoma humano constituirán las basesde la medicina preventiva.”“Todas las enfermedades tienencomponentes de riesgo tanto genéticoscomo medioambientales.”Para la segunda prueba para el riesgo de cáncer de prós-tata, Stefánsson señaló que su empresa había tenido quereplicar los marcadores para este cáncer en aproximada-mente 15 poblaciones, pero que todavía no tenían resultadossatisfactorios para los afroamericanos en la evaluación com-pleta del riesgo. El cáncer de próstata es el cáncer más co-mún en los hombres y la segunda causa de mortalidad porcáncer en hombres de Estados Unidos, y, como Stefánssonafirmó, es una enfermedad para la que no hay un tratamientomédico satisfactorio y en la que la cuestión debería ser si loshombres diagnosticados de cáncer de próstata tienen quesometerse a una prostactectomía radical en una fase tem-prana o esperar con una vigilancia activa. «La diferencia entreestas dos decisiones es muy significativa puesto que el ries-go de muerte es mucho mayor si se espera, al igual que lasmetástasis; por tanto, la tendencia en la comunidad clínicaurológica se está desplazando hacia la prostactectomía radi-cal. Si esto es así, es extraordinariamente importante identifi-car a los hombres con alto riesgo», aseguró Stefánsson, yañadió que ellos han construido una prueba basada en ochoSNIP de seis regiones, que convierte estos marcadores enodds ratio y de ahí en un riesgo relativo. «Éste es sólo unejemplo de cómo, si se toma el riesgo de todos estos loci yse multiplica, se acaba con un riesgo doble de padecer cán-cer de próstata. Aunque soy el primero en admitir que la eva-luación de ambas opciones está muy sesgada, sin embargo,esto te permite identificar aquellos hombres que tienen unEsto es importante cuando empiezas a pensar sobre lasvariantes de riesgo que tienen efecto en enfermedades co-munes y te das cuenta de que algunas de ellas requierencomponentes medioambientales para su penetrancia. Eneste sentido, las variantes geográficas para el riesgo de laenfermedad son otro dato a tener en cuenta para la inter-pretación de los resultados de las pruebas genéticas. Apropósito de esto, Stefánsson propuso el siguiente ejem-plo: «En Islandia, hemos encontrado que el 26% de los is-landeses tiene una mutación de riesgo para el melanoma,pero los melanomas son casi inexistentes. En España, don-de el riesgo de padecer un melanoma es casi tres vecesmás alto, esta mutación sólo se encontró en el 6% de losespañoles. Ésta es una mutación que hace que seas peli-rrojo, de piel blanca y sensible a la luz solar. La gente que essensible a esta luz y quiere evitarla, lo puede hacer muy fá-cilmente en Islandia, mientras que en España es muchomás difícil de evitar en verano», comentó Stefánsson.Como dijo Stefánsson, «antes de comenzar a vender prue-bas genéticas por todo el mundo, debemos entender las di-ferencias regionales y las diferencias en frecuencia, y debe-mos saber cuál es el efecto de esas diferencias, puesto quetodas esas enfermedades, las comunes, tienen componentesde riesgo tanto genéticos como medioambientales, y hay unaposibilidad de que el medio ambiente tenga un cierto impactosobre la frecuencia de la variación a través de la selección».Para Stefánsson, todavía queda mucho por hacer paraencontrar el material que conforma al ser humano. En refe-rencia a deCode Genetics, mencionó que su empresa hasido capaz de juntar varias pruebas genéticas basadas ensu propia investigación y sus descubrimientos, pero tam-bién incorporarlas a los descubrimientos de otros. En con-creto se refirió a las pruebas de riesgo de infarto y de cáncerde próstata. La primera está basada en el descubrimiento deuna variante de la secuencia del cromosoma 9 que duplicael riesgo de padecer un infarto de manera precoz. «Entrehermanos homocigotos, la presencia de esta variante enuno de los gemelos duplica el riesgo de infarto temprano yen la población general lo aumenta en un 60%. Esto se hareplicado extremadamente bien en todas las poblacionesexcepto en los afroamericanos. Esta variante no les afectao no hemos podido demostrar que tenga un efecto en elriesgo de infarto», explicó Stefánsson.Llegados a este punto, la cuestión sería si esto tiene unimpacto suficiente en el riesgo a lo largo de la vida, o a10 años, que implique un cambio en la manera de tratar y ma-nejar la enfermedad actualmente. Es decir, ¿tiene esta prue-
  15. 15. 20Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferenciasriesgo significativo de padecer cáncer. Puedes argumentarque la evaluación del historial familiar también concluiría en ladetección de esta población de riesgo, pero aunque esta his-toria familiar es muy importante, no es suficiente puesto quesólo detecta el 5% de la población con riesgo por debajo de65 años, mientras que nuestros marcadores identifican el15% de la población», aseguró Stefánsson.Como conclusión a su presentación, Stefánsson declaró:«Estoy absolutamente convencido, sin ningún género de du-das, de que en unos pocos años los métodos para evaluar elriesgo basados en la secuenciación del genoma humanoconstituirán las bases de la medicina preventiva. La únicacuestión será entonces cuándo implementar estas pruebasen el sistema sanitario, qué debemos saber antes de hacerloy si debemos permitir a la gente comenzar a leer su destinoantes de que la historia haya sido completamente escrita. Sinembargo, como hemos asegurado que no vamos a cambiarla secuencia del genoma, estas pruebas no nos van a con-ducir al determinismo genético. Lo que harán es proporcio-narnos la motivación para cambiar nuestro comportamiento:dejar de fumar, comer bien y ser felices para siempre».
  16. 16. 21Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesMás allá del genoma: el epigenoma | Manel EstellerManel Esteller (Barcelona, Cataluña, España) se licenció enMedicina con honores en la Universidad de Barcelona, don-de también obtuvo su doctorado especializado en genéticamolecular del carcinoma endometrial. Fue investigador invi-tado en la Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas de laUniversidad de St. Andrews (Escocia, Reino Unido), y du-rante ese tiempo sus investigaciones se centraron en la gené-tica molecular del cáncer de mama hereditario. Entre 1997 y2001, el Dr. Esteller recibió una beca posdoctoral y trabajócomo investigador asociado en la Facultad de Medicina de laUniversidad Johns Hopkins (Baltimore, Estados Unidos),donde estudió la metilación del ADN en el cáncer en huma-nos. Su labor fue decisiva para determinar el promotor de lahipermetilación de los genes supresores tumorales como dis-tintivo común de todos los tumores en humanos. Desde octu-bre de 2001 hasta septiembre de 2008, Manel Esteller trabajócomo jefe del laboratorio de epigenética del cáncer del Cen-tro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España(CNIO), donde su principal área de investigación fue la delas alteraciones de la metilación del ADN, las modificacio-Más allá del genoma: el epigenomaLa participación del Dr. Manel Esteller, director del Programade Epigenética y Biología del Cáncer en el Instituto de Investi-gación Biomédica de Bellvitge, suscitó gran interés entre losasistentes. Explicó qué es el epigenoma y la epigenética y suimportante participación en la aparición de trastornos y enfer-medades. Manel Esteller centró su charla en revisar la genéti-ca y la epigenética, los genotipos y los fenotipos, la relaciónentre la epigenética y el cáncer, la repercusión de la epigené-tica en la práctica clínica, y la epigenética y su evolución.Esteller inició su intervención con la definición de epige-nética, refiriéndose a ella como la «herencia de la actividaddel genoma que no depende de su secuencia, es decir, queno depende de la secuencia de nucleótidos que forman elgenoma, sino de otras marcas o variaciones, las marcasepigenéticas, como la metilación del ADN, la modificaciónde las histonas y las variaciones en el RNA no codificante».Según Esteller, la epigenética pretende explicar por quéun genotipo puede dar lugar a diferentes fenotipos y tieneDR. MANEL ESTELLERDirector del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC)Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)nes de histonas y la cromatina en el cáncer en humanos. Des-de octubre de 2008, el Dr. Esteller es director del Programade Epigenética y Biología del cáncer (PEBC) del Instituto deInvestigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Barce-lona, y jefe del grupo de Epigenética del Cáncer. Su investi-gación actual se centra en la determinación de los mapasepigenómicos de las células normales y transformadas, el es-tudio de las interacciones entre las modificaciones epigenéti-cas y los ARN no codificantes, y el desarrollo de nuevos me-dicamentos epigenéticos para el tratamiento del cáncer.Manel Esteller es autor de más de doscientos artículos ori-ginales acreditados en el ámbito de las ciencias biomédicas,y, además, es miembro de numerosas sociedades científicasinternacionales, comités editoriales, así como revisor de mu-chas revistas y entidades patrocinadoras. También es editorasociado de las revistas Cancer Research y The Lancet On-cology and Carcinogenesis, redactor jefe de Epigenetics,asesor de The Human Epigenome Project, miembro asociadode la Epigenome Network of Excellence y presidente de laSociedad de Epigenética. Entre sus numerosos galardones seincluyen: el Premio Carcinogénesis (2005), el Premio Beck-man-Coulter (2006), el Premio a la Investigación BiomédicaFrancisco Cobos (2006), el Premio de la Fondazione Pie-montese per la Ricerca sul Cancro (FPRC) (2006), el PremioSwiss Bridge (2006), el Premio a la Innovación del Com-monwealth of Massachussets (2007), el Premio del Progra-ma Human Frontier Science (2007) y el Debiopharm LifeSciences Award École Polytechnique Fédérale Lausanne(2008).El Dr. Manel Esteller es director del Programa de Epigené-tica y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Bio-médica de Bellvitge (IDIBELL), profesor de genética en laFacultad de Medicina de la Universidad de Barcelona e in-vestigador ICREA.un papel fundamental en la aparición de trastornos y enfer-medades, en particular en el cáncer. «El cáncer, por ejem-plo, además de ser una enfermedad genética es tambiénuna enfermedad epigenética», señaló Esteller. Asimismo,apuntó que la investigación en torno al epigenoma es degran importancia para la práctica clínica, en la medida enque ya existen y están disponibles para el tratamiento fár-macos desarrollados para actuar sobre las variantes epige-néticas.Para explicar las diferencias entre genoma y epigenoma,y la relevancia de este último en la expresión fenotípica, en-tre otros, citó el ejemplo de los Calico Cats, gatos genética-mente idénticos, pero con variaciones en sus manchas enla piel, que surgen como consecuencia de una variantede metilación en el epigenoma. También comentó el caso“La epigenética pretende explicarpor qué un genotipo puede dar lugara diferentes fenotipos.”
  17. 17. 22Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferenciasde los ratones Agouti Mouse, dos ratones idénticos genéti-camente, en los cuales, sin cambiar su genoma, se puedemodificar el color de la piel añadiendo en su dieta más omenos grupos metilo, y como consecuencia de esta dieta,el gen del pigmento de la piel se metila, deja de expresarsey ello conduce a un cambio de color en la piel del ratón.«Más aún, este cambio, consecuencia de un factor externocomo es la alimentación, puede ser transmitido a la siguien-te generación, lo que implicaría la posible herencia de ca-racteres adquiridos sin afectar a la línea germinal», resaltóEsteller.Otro interesante ejemplo de la importancia del epigenomacitado fue el referido a los animales clonados, en los que sibien el genoma es idéntico al del animal original, sin embar-go, no se ha logrado reproducir las marcas epigenéticas delanimal de origen, lo que hace que copia y copiado no seancompletamente idénticos y se diferencien en una serie dedefectos y trastornos como la obesidad o la diabetes, alte-raciones de la impronta genética o imprinting.siendo determinista, es mucho más estable, mientras quela segunda es más dinámica y los fármacos o el ambientepueden hacer que cambie más fácilmente.Epigenética y cáncerA continuación, Esteller centró su intervención en explicar laimplicación de la epigenética en enfermedades específicas,en especial, el cáncer. En este sentido señaló que, a partirde los modelos de cáncer que se estudian en el laboratorio,se sabe que el cáncer no es sólo una enfermedad genética,sino que también es epigenética, dado que en ella se en-cuentran alteraciones en el epigenoma que van desde lapérdida o la ganancia de metilación en genes supresores detumores hasta modificaciones de las histonas, proteínas al-rededor de las cuales se enrolla el ADN. En detalle, indicóque «un cáncer ya estudiado es, por ejemplo, el cáncer depiel, en el que hemos visto que a medida que el cáncer avan-za se producen alteraciones epigenéticas que van avanzandoigualmente, ya sean éstas pérdida de la metilación genómi-ca o ganancia de metilación en genes supresores de tumo-res o metilaciones de las histonas», comentó.En este sentido, indicó igualmente que existen dos tiposde genes: genes de expresión específica de tejido –un genque se expresa en el cerebro pero que no lo hace en elcorazón, por ejemplo– y genes de expresión ubicua, que seexpresan en todos los tejidos. «Lo que descubrimos es quealgunos de estos genes sufren una metilación que provocala pérdida de expresión de genes que en condiciones nor-males deberían inhibir el crecimiento del tumor, los llamadosgenes supresores de tumores», explicó Esteller.Esteller citó a continuación varios tipos tumorales quepresentan metilación, silenciamiento e inactivación de mu-chos genes protectores del cáncer, como los genes de re-paración del ADN. Para Esteller, de igual modo que se estu-dia el genoma, se debe estudiar la metilación de dichogenoma, el epigenoma, para determinar y clasificar ade-cuadamente los distintos tipos de cánceres, estudio espe-cialmente útil para la determinación de tumores de origendesconocido.Para el Dr. Esteller, la epigenética ha contribuido con im-portantes aportaciones al estudio de la génesis del cáncer,e igual que se hacen genotipos y se estudian los genomas,se pueden determinar y estudiar los epigenomas. «Esto esimportante, ya que, por ejemplo, podemos ver los patrones“El ambiente deja huella en nuestrosgenomas.”“El cáncer no es sólo una enfermedadgenética, sino que también es epigenética,dado que en ella se encuentranalteraciones en el epigenoma quevan desde la pérdida o la ganancia demetilación en genes supresores detumores hasta modificacionesde las histonas.”A otro nivel, Esteller comentó que una situación similarse produce en la fertilización in vitro, proceso en el que setransfiere el DNA pero no se reproduce fielmente la epige-nética. «En este sentido, distintos estudios epidemiológicosllevados a cabo en estos niños han mostrado que tienen unriesgo ligeramente más elevado de desarrollar enfermeda-des de impronta genética», indicó Esteller.A continuación, el Dr. Esteller presentó diversos ejemplosmuy ilustrativos, como el de los gemelos monocigotos, quecomparten el mismo genoma pero pueden presentar distin-to riesgo de padecer enfermedades o de padecerlas a eda-des diferentes. Según explicó Esteller, esto se debe a lasmodificaciones químicas epigenéticas que favorecen laaparición o no de una enfermedad y que lo haga antes omás tarde en el ciclo vital. En diversos estudios de gemelosllevados a cabo por su grupo, estas diferencias epigenéti-cas aumentaban a medida que los gemelos crecían y susestilos de vida se diversificaban, al adquirir hábitos conduc-tuales diferentes, como fumar, consumir alcohol, etc. «Estonos hace ver que el ambiente deja huella en nuestros geno-mas», apuntó Esteller. Y continuó: «Son los llamados geme-los discordantes para la enfermedad, es decir, aquellos que,siendo genéticamente idénticos, uno de ellos padece unaenfermedad y el otro no». Según indicó, estos casos se hanvisto en pacientes con diabetes y lupus eritematoso sisté-mico, casos en los que se pudo determinar que existíanmetilaciones distintas entre ambos gemelos que podríanexplicar en parte el fenómeno. «Cuando los gemelos se tra-tan farmacológicamente y se corrige la metilación epigenó-mica de uno de ellos, vuelven a ser gemelos genética y epi-genéticamente idénticos», señaló Esteller.Según el Dr. Esteller, una de las diferencias fundamenta-les entre la genética y la epigenética es que la primera, no
  18. 18. 23Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesMás allá del genoma: el epigenoma  |  Manel Estellerde metilación del ADN que son característicos de los tumo-res y reclasificarlos en la línea celular correcta y según sunivel de riesgo alto, medio o bajo, algo sin duda importanteen la toma de decisiones terapéuticas», indicó.Otra de las aportaciones de la epigenética, según co-mentó, es que puede ayudar a entender el fenómeno de lasmetástasis que a veces no puede ser explicado solamentepor la genómica. Indicó que en ocasiones el tumor primarioy la metástasis del tumor son iguales en cuanto a su geno-ma se refiere, pero distintos epigenéticamente. En este sen-tido el grupo de trabajo del Dr. Esteller ha demostrado re-cientemente que en metástasis de melanoma, tumor decolon y cáncer de cabeza y cuello, en el epigenoma a niveldel ARN no codificante (secuencias que se parecen a losgenes, tienen inicio de trascripción, son originadas en nues-tro genoma pero no originan proteínas, sufren también alte-raciones genéticas y epigenéticas) hay grandes diferenciasentre el tumor primario y la metástasis.«En la aparición de un tumor no todo son genes», comen-tó Esteller, «están también las secuencias de ARN no codi-ficante, que pueden sufrir alteraciones genéticas y epigené-ticas, alteraciones en la metilación del ARN, como se havisto ya en el cáncer de colon, por ejemplo». La epigenéti-ca, en cáncer, es pues muy importante para explicar y en-tender su génesis y puede responder a las preguntas vincu-ladas a las metástasis que no responde la genómica. Segúnindicó, éste sería el caso de cánceres como el de mama, enel que el genoma de las células del cáncer primario y el dela metástasis son muy similares, pero no así su epigenoma.Esto se ha observado igualmente en el melanoma, en eltumor de colon y en el de cabeza y cuello, todos ellos ejem-plos en los que el epigenoma, a nivel del ARN no codifican-te, sufre importantes diferenciaciones entre el tumor prima-rio y la metástasis.Por último, en relación con el cáncer, destacó igualmen-te el papel de las histonas, componente que según señalótiene una participación aún más compleja en la apariciónde la enfermedad. «Las histonas son las proteínas a cuyoalrededor se enrolla el ADN, regulan la expresión de losgenes y pueden sufrir modificaciones químicas», indicóEsteller. Estas modificaciones químicas hacen que el ADNse encuentre más compacto y, por lo tanto, se expresemenos, o esté más relajado y sus genes puedan expresar-se mucho mejor. Pero sabiendo esto, comentó igualmenteque la elaboración de un epigenoma a nivel de las histonases mucho más complicado y difícil de conseguir debido algran número de variaciones químicas que pueden darse.«Y sin embargo, estas variaciones o modificaciones en lashistonas son también importantes para la práctica clínica»,apuntó.Según el Dr. Esteller, existen ya cuatro fármacos desarro-llados para reparar la epigenética celular, como los inhibido-res de DNA metiltransferasa, que consiguen modificar laepigenética de esas células. Son fármacos que ya se estánutilizando en pacientes con leucemias y linfomas. Son losllamados fármacos con efectos epigenómicos.Epigenomas y evoluciónEn opinión del Dr. Esteller, el genoma sería el libro de la vida,o más bien, la introducción al libro de la vida, mientras queel epigenoma seria el password o código de acceso a eselibro. «Una vez que se ha secuenciado el genoma humano,se podría decir que cambiando tres grupos metilo y acetiloen determinados sitios del genoma hemos cambiado supassword», explicó Esteller. Y muy gráficamente, señalóque «el epigenoma serían las tildes, la ortografía del abece-dario del genoma, una regulación fina de ese genoma».El proyecto Alliance for the Human Epigenomeand Disease (AHEAD)El Dr. Esteller quiso destacar también la participación de suequipo en el proyecto internacional del epigenoma humano quese está llevando a cabo, Alliance for the Human Epigenomeand Disease (AHEAD) (Moving AHEAD whit an internationalhuman epigenome proyect 2008, Nature, 454, 711-715).Según refirió, este estudio es un trabajo complejo y costosoque se ha fijado como objetivo inicial analizar el epigenomaen células sanas. Se trata de un proyecto complicado y cos-toso porque «basta con pensar que tenemos un genoma,pero en teoría tenemos 150 epigenomas, uno por cada tipocelular; así que es necesario empezar por estudiar y determi-nar un par de tipos celulares», explicó Esteller.“En la aparición de un tumor no todoson genes; están también las secuenciasde ARN no codificante, que puedensufrir alteraciones genéticas y epigenéticas,alteraciones en la metilación del ARN.”“El epigenoma serían las tildes,la ortografía del abecedario del genoma,una regulación fina de ese genoma.”Así, en el laboratorio de su centro, imitando el modeloque se hizo con el genoma humano que empezó con pe-queñas bacterias, protozoos y procariotas, lo que se ha he-cho es estudiar microorganismos secuenciando completa-mente el metiloma de una serie de virus de cadena doble deADN asociados al cáncer, como los virus del papiloma hu-mano (VPH) 16, 18, asociados al cáncer de cerviz y al cán-cer de cabeza y cuello; el virus de la hepatitis B, asociadoal cáncer de hígado, o el virus de Epstein Barr, asociado allinfoma, entre otros. Señaló Esteller que, además de la mor-bilidad directamente relacionada con las enfermedades in-fecciosas que producen, estos virus son responsables deun millón de muertes anuales vinculadas al cáncer.En este campo, en los estudios epigenómicos de estosvirus, se ha observado que a medida que la enfermedad
  19. 19. 24Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferenciasprogresa, desde los pacientes asintomáticos, pasandopor los pacientes con entidades premalignas, infecciosas,y hasta los pacientes con cáncer claramente establecido,se observa igualmente la aparición de un cambio del me-tiloma, con un claro incremento en metilación del ADN delvirus.Esta metilación tiene lugar sin que se produzca ningúncambio en el genoma. Esto se ha demostrado para el VPH 16y 18, pero también se podía aplicar a la hepatitis B, y, mássignificativamente, al virus de Epstein Barr.En detalle, el Dr. Esteller señaló que, en el caso del virusde Epstein Barr, éste se halla poco metilado, a nivel de me-tilación del ADN, en las fases iniciales de la infección y deaparición de la mononucleosis. Sin embargo, cuando el pa-ciente infectado padece ya un tumor completamente esta-blecido, se observa que el epigenoma del virus ha cambia-do, y pasa a estar casi completamente metilado. «Casi, ysólo casi, porque hay genes de ese virus que han sido com-pletamente respetados, son los genes vitales para la super-vivencia del virus, un hecho muy interesante», indicó Este-ller. «Este virus no tiene proteínas para cambiar suepigenoma, lo que hace es usar secuencias de proteínasnuestras que cambian la metilación del ADN del virus. Esdecir, tenemos secuestrado nuestro genoma para servir algenoma de los virus.»Por último, el Dr. Esteller presentó el programa más re-ciente de su laboratorio para crear una base de informaciónde la metilación del ADN (base de datos nueva). Y comocierre de su intervención, comparó el genoma y el epigeno-ma con un iceberg: «El genoma es lo que más se ve y lo quemejor conocemos, pero nos queda por descubrir todo elepigenoma, la parte del iceberg oculta bajo el agua y quetiene igual o mayor importancia que el genoma en la apari-ción de enfermedades y trastornos».
  20. 20. 25Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesEl riesgo poligénico del cáncer de mama y la prevención personalizada | Paul PharoahCon una combinación poco frecuente de destrezas en medi-cina clínica, salud pública, genética molecular y epidemiolo-gía genética, desde que terminó su doctorado, Paul Pharoahha sido investigador del Departamento de Oncología de laUniversidad de Cambridge, vinculado al Departamento deSalud Pública y Atención Primaria. En este departamentotambién imparte clases, es profesor del registro de especia-listas en Medicina y Salud Pública, y durante los dos últimosaños ha sido director de Estudios Doctorales. Además, dis-fruta de una beca de investigación clínica del Cancer Re-search UK y es asesor honorífico en medicina y salud públi-ca del Cambridgeshire Primary Care Trust.PAUL PHAROAHInvestigador clínico séniorDepartamento de Oncología, Universidad de CambridgeExperto en variación genética y riesgo de cáncerCon más de cien trabajos sobre cáncer, sus investigacionesse han publicado en revistas como American Journal of Hu-man Genetics (2002), Nature Genetics (2002-2009), Nature(2007) o New England Journal of Medicine (2008). Algunosde sus estudios han recibido una importante cobertura en laprensa nacional, como el primero sobre el cáncer con unaamplia asociación genómica, en el que se identificaron cinconuevas variantes genéticas asociadas con la susceptibilidada padecer cáncer de mama.Algunos de estos estudios no se hubieran podido realizar sinla colaboración de múltiples centros, dado que requieren ta-maños muestrales muy grandes para conseguir una potenciaestadística razonable. Ante esta situación, el Dr. Pharoah cola-boró en 2005 en la fundación de dos consorcios internaciona-les de investigadores: el Breast Cancer Association Consor-tium (BCAC) y el Ovarian Cancer Association Consortium(OCAC). El trabajo de estos consorcios ha ofrecido posterior-mente un modelo de colaboración de investigación internacio-nal y ha supuesto una contribución fundamental a la investiga-ción en las bases genéticas del cáncer de mama y de ovario.Actualmente Pharoah es miembro del CambridgeshireCancer Board y está comprometido con la salud públicacomo miembro honorífico de la Foundation for Public HealthGenetics (anteriormente Public Health Genetics Unit), cuyoobjetivo es situar los conocimientos extraídos de los estudioscientíficos sobre genética en sus respectivos contextos ético,legal y social.El riesgo poligénico del cáncerde mama y la prevención personalizadaEl siguiente conferenciante fue Paul Pharoah. Myles Axton lepresentó como epidemiólogo y líder estadístico de 15 gruposinternacionales de investigación que han desarrollado la epi-demiología genómica de múltiples cánceres. Además, es in-vestigador asociado del Departamento de Oncología de laUniversidad de Cambridge y asesor honorífico en Medicina ySalud Pública del Cambridgeshire Primary Healthcare Trust.Su conferencia trató sobre el riesgo poligénico del cáncer demama y la prevención personalizada. Según sus propias pala-bras: «Voy a intentar centrarme en mostrar exactamente cómolas pruebas poligénicas pueden o no ser útiles en el cáncer demama», aunque puntualizó que este cáncer no es el mejorejemplo en el que puede ser útil la prevención poligénica, apesar de que es el área en la que lleva años trabajando.La penetrancia excepcionalmente alta de los alelos de lasmutaciones nocivas BLC1 y BLCA2 del cáncer de mama sedescubrió hace más de una década y su relevancia clínica estábien establecida. En este sentido, la cuestión pertinente aquíes si todas las variantes comunes que se están identificandoen asociación con el riesgo tumoral son importantes en térmi-nos de utilidad clínica. Aunque en los últimos diez años el pro-yecto del genoma humano ha avanzado mucho, él cree que alfinal de esta década todavía no lo habremos obtenido.De acuerdo con Pharoah, «la significación individual y clí-nica de una prueba que predice algún evento futuro depen-de del riesgo absoluto de la enfermedad y de su utilidadclínica»; por tanto, si la prueba no es capaz de predecir unaenfermedad futura, es bastante inútil y no se puede hacernada con ella, aparte de recomendar a la gente que se hagaun seguro de vida cuanto antes. De esta manera, la efecti-vidad de la intervención para modificar ese riesgo es muyimportante. En este sentido, cuando pensamos sobre la uti-lidad de estas pruebas, «es tanto lo que puedes hacer so-bre el riesgo como sobre la propia prueba». Para apoyaresta idea, se refirió al ejemplo propuesto por Káry Stefáns-son sobre el cáncer de próstata y el cribado por PSA, pues-to que hay numerosas cuestiones sobre su utilidad y la fun-ción que puede tener una prueba genética aquí.Pharoah continuó planteando que también era relevantesaber el grado en el que un alelo determinado es común enla población, puesto que la calidad de una prueba predicti-va depende precisamente de su bondad en la predicción deuna futura enfermedad en un individuo. Específicamentepara el cáncer de mama, su equipo ha estado trabajandovarios años intentando encontrar alelos con baja penetra-ción y poco comunes en este cáncer que pudieran realmen-te ser buenos candidatos para estudios genéticos. Paraeste tipo de cáncer, así como para muchas otras enferme-dades complejas, se han identificado actualmente alelos de
  21. 21. 26Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferencias“La significación individual y clínicade una prueba que predice algún eventofuturo depende del riesgo absoluto dela enfermedad y de su utilidad clínica.”riesgo múltiple y efectivamente cada pocos meses hay unnuevo artículo con otro alelo, «así que cada vez que prepa-ro esta charla, tengo que modificar mis diapositivas».A continuación, presentó una lista con los más comu-nes, con una varianza en la frecuencia de por lo menos el5% de la población. De acuerdo con esta lista, «los ries-gos relativos que confieren son modestos en el mejor delos casos y bastante pequeños siendo realistas». En losdatos presentados se habían redondeado los números aun único decimal: «Aunque se ven publicados con mássignificación, no estoy seguro de que podamos establecerlos riesgos con tanta precisión». Además, si bien algunosde estos genes se podrían seleccionar como candidatos,como el gen de una ruta de señalización de la cinasaMAT3, que su grupo identificó, la mayoría de los otros o noestán en los genes o están en genes con una función muypoco conocida.Pensando en una prueba predictiva, Pharoah puso unejemplo basado en el alelo con mayor efecto que ha sidoidentificado hasta ahora: FGFR2. Explicó que hay tres posi-bles genotipos porque hay un SNIP bialélico; por tanto, unapersona puede tener dos copias del alelo común, una copiadel común y otra del poco frecuente o dos copias de esteúltimo. Puesto que el alelo poco frecuente confiere un riesgoincrementado, se usa como grupo basal para estudios epi-demiológicos. De esta manera, las proporciones de la pobla-ción que tiene estos tres genotipos son: justo por debajo del40% los homocigotos del alelo común, un poco por debajodel 50% los heterocigotos del alelo poco frecuente, y aproxi-madamente el 15% los homocigotos del alelo poco frecuen-te. Los riesgos relativos comparados con este grupo son de1,25 y 1,56, de manera que este alelo parece actuar comofactor multiplicativo a gran escala. Pharoah explicó que«cuando comparas estos riesgos en la población media, loque ves, sin muchas sorpresas, es que la gente del medioestá muy próxima al riesgo medio, mientras que las personascon dos alelos de bajo riesgo tienen un riesgo ligeramentepor debajo de la media, y las personas con dos alelos de altoriesgo tienen un riesgo más alto que la media».Éstos son los riesgos absolutos de padecer un cáncer demama a los 80 años de acuerdo con el genotipo basado enla incidencia del Reino Unido. Se puede observar que elriesgo del cáncer de mama es moderadamente alto, pero,analizando estos datos, comentó que «uno esperaría quemás casos tuvieran un genotipo de alto riesgo y menos ca-sos el genotipo de bajo riesgo».Así, puntualizó, si el FGFR2 se utilizara en una pruebapredictiva, primero debería probarse en una persona, y en-tonces decidir su utilidad para predecir si esa persona de-sarrollará o no la enfermedad en el futuro. En este sentido,imaginemos que consideramos a aquellas personas muypor encima del riesgo poblacional, es decir, sólo los homo-cigotos para el alelo poco frecuente (15% de la población) yque los comparamos con el resto. De esos 154, en un futu-ro 19 podrían desarrollar la enfermedad y 135 no. Por otrolado, esas 854 personas podrían ser homocigotas para elalelo común o heterocigotas, es decir, darían negativo en laprueba.Finalmente, concluyó que, en general, este tipo de pruebapara un futuro cáncer de mama tiene una sensibilidad de sóloel 19% y su especificidad no es mayor del 90%. «Ésta es larazón por la que los alelos de bajo riesgo no son útiles clíni-camente, ya que tienen un valor predictivo muy bajo y nopueden usarse en un cribado clínico». Entonces, obviamen-te, la siguiente cuestión es la combinación de varios de ellos,puesto que hay una evidencia razonable de que la combina-ción de estos alelos en general actúa multiplicativamente, taly como Káry Stefánsson explicó previamente. En otro ejem-plo, Pharoah declaró que si tomamos ocho alelos de riesgocomún que se conocen actualmente, puesto que en cadalocus hay tres posibles genotipos, el número de posiblescombinaciones de genotipos es mayor de 6.000. Por tanto,si tomaramos a una persona con el riesgo más bajo (mujeresque poseen dos copias de los alelos de bajo riesgo en cadalocus), tendría 16 alelos de bajo riesgo, es decir, una frecuen-cia de 20 por millón y, por tanto, su riesgo relativo en compa-ración con el riesgo relativo de una población sería de 0,40(40%), por lo que tendría un 60% de reducción de riesgo.Por otro lado, Pharoah también explicó que los individuos enel grupo de mayor riesgo que poseen los 16 alelos de mayorriesgo tienen una frecuencia de uno entre un millón. Por tanto,tal y como mostró en otra diapositiva, la distribución de estosalelos en la población tiene una forma de tipo gaussiano y sulogaritmo está distribuido de forma logarítmica. De esta mane-ra, dependiendo de qué proporción de población se escoja, elárea bajo la curva se puede utilizar como una especie de guíageneral para indicar la utilidad de una prueba predictiva, pues-to que informa sobre cuántos casos va a predecir; por ejem-plo, si tomamos el 10% de la población con el riesgo másalto, lo que representa algo menos del 15% de todos loscasos. Esto significa que aunque haya un enriquecimiento, lasensibilidad y la especificidad de una prueba poligénica noson muy buenas; en este caso, como Pharoah indicó, el áreabajo la curva es de un 58%. «Por tanto, utilizar estos alelospara una predicción futura no es mucho mejor que lanzar unamoneda al aire, pero es algo mejor.»Teniendo en cuenta que realmente no parece ser unaprueba muy útil, es cuando surge la cuestión de la utilidadde los programas de prevención. Por ejemplo, en el progra-ma de cribado del Servicio Nacional de Salud del Reino Uni-do, las mamografías se ofrecen a las mujeres mayoresde 50 años puesto que tienen una probabilidad de 2,3% dedesarrollar cáncer de mama antes de los 60 años. Sin em-bargo, debido a los riesgos genéticos y otros, a partir de los50 años algunas mujeres tienen más riesgo que otras. Portanto, podría ser importante analizar la relación coste-efica-cia del programa de cribado para determinar la edad a laque debería comenzar este cribado. Para aclarar estosconceptos, propuso los siguientes datos. Para mujeres con
  22. 22. 27Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesEl riesgo poligénico del cáncer de mama y la prevención personalizada  |  Paul Pharoah“Hacemos lo correcto, identificar nuevosalelos susceptibles para el cáncerde mama. El concepto de prevenciónpersonalizada es una realidad nuevaque estamos listos para probar.”un riesgo relativo de 0,67 a la edad de 50 años, su riesgo alos 10 años es de 1,3%, lo que está por debajo de ese um-bral mágico de 2,3 y, en realidad, ellas no llegarán a eseumbral hasta los 75 años. Por otro lado, una mujer con unriesgo relativo de 1,5 a los 50 años tendrá un riesgo de2,9% a los 10 años, que está bastante por encima del um-bral del 2,3, que habrá alcanzado a la edad de 40 años. Portanto, una mujer como ésta podría beneficiarse de una ma-mografía a los 40 años más que a los 50 años.Antes de que una prueba poligénica útil llegue a usarseampliamente, hay que aclarar numerosas cuestiones y rea-lizar mucha más investigación, principalmente sobre la inte-racción entre la prueba y la intervención. De aquí surgenmuchas preguntas, tales como su aceptación por parte delpúblico en general y los profesionales, por lo que es nece-sario educar a éstos para que entiendan los riesgos antesde que el público pueda entenderlo y no tergiversarlo. Ade-más, Pharoah puntualizó que si se va a usar en un progra-ma nacional de cribado, entonces el diseño es mucho máscomplejo, «quizá más de lo que se pueda imaginar».En los últimos minutos, Pharoah agradeció al CancerResearch UK su financiación durante todos estos años, yconcluyó que «hacemos lo correcto, identificar nuevos ale-los susceptibles para el cáncer de mama. El concepto deprevención personalizada es una realidad nueva que esta-mos listos para probar».
  23. 23. 29Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesPerspectivas de los pacientes y los consumidores ante las pruebas genéticas | Sharon TerrySharon Terry es presidenta y directora general de GeneticAlliance, una organización dirigida a transformar el sistemade salud mediante la promoción de un entorno de apertura,centrado en la salud de los individuos, las familias y las po-blaciones. Así mismo, es la directora ejecutiva fundadora dePXE International, una organización creada en defensa de lainvestigación de la enfermedad genética pseudoxantomaelástico (PXE). Cuando diagnosticaron esta enfermedad asus dos hijos en 1994, Sharon y su marido, Patrick, fundarony crearon una organización dinámica que promueve la inves-tigación y la política éticas y que ofrece apoyo e informacióna sus miembros y al público en general.La Sra. Terry está al frente de la lucha por la participaciónde la población en la investigación, servicios y políticas so-bre genética y colabora como miembro de muchos de losprincipales comités asesores gubernamentales sobre investi-gación médica, incluido el enlace con el Secretary’s Advi-sory Committee sobre trastornos hereditarios y enfermeda-des genéticas en recién nacidos y niños, y el NationalAdvisory Council para investigación en el genoma humano,NHGRI, NIH. Forma parte de los comités de BiotechnologyInstitute, DNA Direct, National Coalition of Health Profes-Perspectivas de los pacientesy los consumidores ante las pruebasgenéticasSharon Terry, presidenta y directora ejecutiva de GeneticAlliance, fue la última oradora. Presentó las implicacionesde las pruebas genéticas desde la perspectiva de los con-sumidores y los pacientes. Como miembro del Committeeof the American Society of Human Genetics, uno de suséxitos políticos ha sido conseguir que en 2008 en EstadosUnidos se aprobara la Genetic Non-discriminant Act, firma-da por el anterior presidente G. W. Bush.Terry comenzó planteando que la perspectiva de su pre-sentación iba a ser diferente de la del resto de las exposicio-nes, dado que se iba a centrar en el punto de vista del pa-ciente y el consumidor ante las pruebas genéticas globalesy la revolución diagnóstica que suponen.«En cierto sentido, tengo la suerte de tener dos hijosguapísimos; ambos tienen una enfermedad denominadaSHARON TERRYPresidenta y directora general de Genetic Alliancesional Education in Genetics y Coalition for 21st CenturyMedicine. También participa en los comités de dirección deGenetic Association Information Network del NHGRI, elprograma CETT, el EGAPP Stakeholders Group y el GoogleHealth Advisory Board. Es presidenta de la Coalition for Ge-netic Fairness, que colaboró en la creación de la ley GeneticInformation Non-discrimination Act. Es miembro del grupode trabajo del IOM sobre el traslado de la investigación ge-nómica al campo de la salud. Es presidenta del Social IssuesCommittee of the American Society of Human Genetics. Enel año 2005 recibió un doctorado honorífico del Iona Collegepor su trabajo sobre el compromiso social y el mapa de ha-plotipos, y en 2007 recibió el primer premio por el servicioal paciente del UNC Institute for Pharmacogenomics andIndividualized Therapy.La Sra. Terry es una de las fundadoras del Genetic Allian-ce Biobank. Se trata de un registro centralizado biológico einformativo [consentimiento/clínico/ambiental], que catali-za la investigación genómica que puede utilizarse en enfer-medades genéticas raras. El BioBank trabaja junto a colabo-radores académicos e industriales para desarrollar nuevosrecursos diagnósticos y terapéuticos que permitan compren-der y tratar mejor estas enfermedades. Tiene la patente deldescubrimiento, junto a otros registradores, del gen asocia-do a la PXE (ABCC6). Es codirectora de un consorcio detreinta y tres laboratorios de investigación y dirige cincuentay dos oficinas de PXE International distribuidas por todo elmundo.Sharon Terry se dedica especialmente a reunir a diferentesorganizaciones con la finalidad de crear nuevas asociacionesde defensa. También lucha por integrar las perspectivas indi-viduales, familiares y poblacionales para mejorar los siste-mas sanitarios, y su principal interés se centra en modificar elacceso a la información que permita utilizar la investigaciónen los servicios y en la toma de decisiones individuales.pseudoxanthoma elsaticum (PXE), una mutación del genABCC6, y junto con mi marido creamos una fundación lla-mada PXE International y un banco biológico, patentamosel gen y establecimos una prueba genética», explicó Terryen una introducción clara y directa. Terry añadió que es lapresidenta y la directora ejecutiva de Genetic Alliance, unared de más de diez mil organizaciones, entre ellas mil depacientes, familiares y grupos de apoyo. «Estamos trans-formando la salud mediante la genética disruptiva y tam-bién trabajando a través del banco biológico, que no sólodescubrió nuestra propia enfermedad, sino que continúainvestigando para establecer otras enfermedades», pun-tualizó Terry.En su opinión, los pacientes, los familiares y la gente engeneral tienen una perspectiva o una visión que abarcadesde el día en que aparece un síntoma hasta el día queeste síntoma tiene una clara implicación en la salud, peroocurren muchas, muchas cosas por el camino, como losfactores de los que han hablado los conferenciantes ante-riores. Sin embargo, mientras que Terry los considera im-
  24. 24. 30Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesConferenciasportantes, no están en el punto de mira del paciente, el fa-miliar o el consumidor medio.«A menudo se dice que lo importante es llegar del labora-torio al paciente, pero yo diría que no, que lo verdadera-mente importante es pasar de este punto a la práctica»,explicó Terry. Añadió que esto se traduce en el caso deEstados Unidos y otros países, en cómo se paga por ello.«Desde nuestra perspectiva, nosotros realmente considera-mos todas las piezas», continuó, y pasó a explicar que ladiferencia y el interés en la genética, las pruebas genéticasy los estudios de asociación amplia del genoma deberíanhacerse a los pacientes diagnosticados y a los que todavíano lo están. En sus palabras, «sabemos que para aquellosde nosotros que han cruzado esa línea, muchas familiasafectadas, en este sentido, es una terrible encrucijada».Terry se refirió al creciente interés de los grupos de indivi-duos que están a ambos lados de esa línea, mientras que elnúmero de personas no interesadas desciende. «En reali-dad, estamos observando un creciente interés en la explo-ración del genoma y la secuenciación de las personas quetienen enfermedades, pero también de las que no las tie-nen, lo que hace que esta época sea tan interesante», se-ñaló Terry. En su opinión, estamos entrando en una era nue-va y diferente. Cuando los investigadores comenzaron atrabajar en genética hace diez, veinte, treinta o cincuentaaños (en el caso del descubrimiento de la estructura delADN), ellos veían las cosas en una era industrial, en la queel control y la escasez de los materiales eran muy importan-tes. Sin embargo, ahora estamos inmersos en la era de lainformación, con gran abundancia de datos alrededor deuna gran red, donde existe una forma no lineal y más orgá-nica de actuar.lo que no lo tenía, a lo que hacíamos solos o a lo que ha-cíamos de una forma lineal», explicó.Sharon Terry señaló que las personas están preocupadaspor ciertas cosas, como la privacidad, la confidencialidad, lamanera de utilizar la información, la discriminación y los es-tigmas, aunque no sólo por ellas. En este sentido, durantelos pasados 13 años, Terry ha estado implicada en conse-guir que la Genetic Information Non-discrimination Act fuerafirmada y convertida en ley. Ésta será efectiva este año. Encualquier caso, como ella mencionó, aunque ha sido unpaso significativo, sólo va en una dirección, y mientras lasempresas capaces de proporcionar esta información estánapareciendo, los pacientes y los consumidores deben serconscientes de la necesidad de proteger esta informaciónde manera que no se haga un mal uso de ella, mientras queal mismo tiempo esté disponible para utilizarla. Por tanto, elequilibrio entre privacidad y acceso es crítico.«Hemos visto durante el año pasado que incluso en unmuestrario de perfiles parciales de ADN era posible identifi-car quién era la persona», puntualizó Terry. Además añadióque esta situación causó tal alarma que el National Institu-tes of Health de Estados Unidos aseguró y restringió el ac-ceso a esta información. Terry afirmó que es necesario en-contrar un punto medio, una manera que permita a la genteusar la información genética y compartirla, y a la vez evitarel abuso y mal uso de ésta.«Esto nos devuelve a la cuestión de si queremos que lagente beba libremente del grifo de la genómica, aunque algu-nos hayan dicho que es como beber de una manguera o unaboca de incendios, mientras que la cuestión real es si estonos va a permitir vivir mejor y transformar nuestro estilo devida para vivir más saludablemente», explicó Terry. Igualmen-te importante para Terry es el hecho de que dejar la informa-ción genética disponible podría acelerar el paso de la investi-gación a la práctica translacional. Textualmente: «Si todosestuviéramos colaborando con bancos biológicos, por ejem-plo, y compartiendo nuestra información genética, la innova-ción tendría éxito más rápidamente, la medicina se transfor-maría y evolucionaríamos eventualmente hacia un paradigmade prevención en vez de estar esperando a que aparezca laenfermedad antes de trabajar sobre el tratamiento».Por otro lado, volviendo a la imagen de beber libremente,mencionó que hay individuos que creen que el acceso a lainformación genética debe moderarse más, como el aguade la fuente o un pequeño chorro. «Sin embargo, cuandoactuamos como guardianes, ¿qué implica si lo hacemossobre la calidad de la información o sobre la gran relevanciade la información?», preguntó Terry. «Cómo hemos de for-talecer el papel de los proveedores en ese escenario y cómoes de practicable?» son las palabras que a algunas perso-nas les gusta usar.“Sharon Terry señaló que las personasestán preocupadas por ciertas cosas,como la privacidad, la confidencialidad,la manera de utilizar la información, ladiscriminación y los estigmas, aunqueno sólo por ellas.”“Deberíamos evolucionar hacia unparadigma de prevención en vez de estaresperando a que aparezca la enfermedadantes de trabajar sobre el tratamiento.”«Creo que la información que nos llega, incluso en me-dicina, es más de esa forma y, por tanto, en vez de que eldoctor nos diga una u otra cosa y que lo sigamos a piesjuntillas, ahora las personas buscan la información ellasmismas, intentando encontrar un sentido a esa informa-ción tal y como hacen en otras áreas como la informáticay las nuevas tecnologías», comentó gráficamente. Añadióque la interacción social y las crecientes redes están per-mitiendo a la gente compartir información rápidamente yque esas redes aparentemente pequeñas pueden poten-ciarse con la genómica de una forma que no podemos niimaginar. «Creo que cuando comencemos a juntar esa in-formación, la cosas que Kári Stefánsson está haciendo, laclase de información que se ha presentado hoy, y la pon-gamos toda junta incluso a través de un formato electróni-co, empezaremos a compartirla y a encontrar un sentido a
  25. 25. 31Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesPerspectivas de los pacientes y los consumidores ante las pruebas genéticas  |  Sharon TerryPara Terry, el acceso a la información es básico, sobretodo para reducir el tiempo en la determinación del trata-miento en la práctica clínica. «Todos hemos visto el tipo deproceso que se lleva a cabo en el descubrimiento y el desa-rrollo de fármacos, y aquí se ha hablado mucho sobre losestudios de asociación del genoma, los SNP y la informa-ción original, pero ¿va esto a marcar alguna diferencia redu-ciendo la enorme cantidad de tiempo que empleamos aho-ra y llevándonos a un lugar donde el diagnóstico moleculary la reclasificación de enfermedades nos permita redefinirun sistema complejo para procesar la información más rá-pidamente?», preguntó Terry.Terry explicó que existen muchos tipos de pruebas gené-ticas, lo que puede conducir a los consumidores y al públi-co en general a confundir ideas y a llegar a conclusioneserróneas. «Ellos no entienden que algunas pruebas sonpredictivas, algunas diagnósticas y otras pronósticas, nitampoco entienden que algunas de estas pruebas se pue-den hacer en diferentes momentos de la vida», explicó. Eneste sentido, insistió en que la educación sobre estos te-mas hará más fácil integrar la información genética en lamedicina. Además, con respecto a las restricciones paraacceder a la información genética y sus usos, cree que«necesitamos vigilar algunas limitaciones de acceso, co-mercialización, propiedad intelectual, tecnologías, leyesde salud pública, así como es importante en términos decómo entendemos nuestro acceso a esta información tan-to en las naciones en vías de desarrollo como en el mundodesarrollado».importante. «¿Quién asegura que se mantenga la calidaden todo el proceso?», cuestionó. «Por lo menos en EstadosUnidos existe un cierto número de entidades y de personasque vigilan la calidad, pero se está observando que, tanto eneste país como seguramente también en la Unión Europea,hay algunas lagunas en el control de la calidad, principal-mente en la validez clínica y la utilidad, lo que crea bastanteconfusión». Terry expuso que, aunque se necesita tiempopara que evolucionen la ciencia y la técnica, el acceso delos pacientes y los consumidores a la tecnología no se debe-ría paralizar hasta que su utilidad terapéutica fuese absoluta-mente clara. «Hay un público que quiere saber, sin importarlemucho la utilidad clínica de las pruebas; en realidad, estánmás interesados en la posibilidad de estas pruebas y la infor-mación ofrecida para, por ejemplo, la planificación familiar e,incluso, para saber cómo vivir el resto de su vida; ellos noestán necesariamente interesados en un paradigma y creoque eso es muy importante», aseguró Terry.Finalmente, como cierre de su participación, Terry afirmóque en este momento los consumidores pueden obtener suinformación genética directamente adquiriendo los kits depruebas disponibles en el mercado o realizándose una prue-ba de laboratorio. Los temas más importantes son el con-trol de la calidad, la validez analítica y clínica, el coste y lacapacidad de cada prueba para proporcionar la informa-ción específica que el consumidor esté buscando. «Puedescomprar la tarta o los ingredientes para hacerla en casa, loimportante es que en ambos casos hay que vigilar la cali-dad, los costes y el balance final considerando lo que real-mente necesitas», explicó Terry. Además, mientras se man-tiene el control, hay que ser capaz de asegurar que esto noretrasará la innovación o el acceso de los consumidores aestas pruebas o a la información.Terry concluyó: «Nuestro reto ahora es cómo asegurarque mientras hay un control de la calidad, la innovacióncontinúa, ya que el progreso de la técnica es crítico paranuestra salud. Queremos asegurarnos de que todo esto esde calidad, que es seguro y que el consumidor tendrá libreacceso. Creo que los valores del consumidor pueden dirigireste proceso y hacer las valoraciones del tipo de riesgo quevamos a necesitar a medida que vayamos avanzando».“Existen muchos tipos de pruebasgenéticas, lo que puede conducir a losconsumidores y al público en generala confundir ideas y a llegar a conclusioneserróneas.”“¿Quién debe pagar estas pruebasy esta tecnología? Ya que, en realidad,estas pruebas iniciales podrían ayudara reducir más tarde los grandes costesde los tratamientos médicos.”En un área específica, Sharon Terry se refirió también a laespecial relevancia de la información genética en el diag-nóstico, el tratamiento y los costes de las enfermedadesextrañas. Además, con respecto a los costes y el reembol-so, preguntó: «¿Quién debe pagar estas pruebas y estatecnología? Ya que, en realidad, estas pruebas iniciales po-drían ayudar a reducir más tarde los grandes costes de lostratamientos médicos». Y a continuación, razonó: «Es nece-sario tener en cuenta estos aspectos económicos a medidaque vayamos avanzando».Desde la perspectiva de Terry, la gestión de las empresasque ofrecen las pruebas genéticas también es un tema muy
  26. 26. 33Pruebasgenéticas:LaeradelosgenomaspersonalesDebateDebate abiertoNota: Las preguntas de la audiencia se han organizado portemática.KS: Kári StefánssonME: Manel EstellerPP: Paul PharoahST: Sharon TerryMA: Myles AxtonPreguntas sobre el acceso a la información genéticay sobre compartir esta información; implicacionespersonales, sociales, laborales y legalesP: Pregunta para Sharon Terry. ¿Cuándo compartiríasinformación con familiares? ¿Es correcto tener en cuen-ta a los familiares antes incluso de hacerse una pruebagenética?ST: Excelente pregunta. Yo personalmente creo en com-partir la información con mis familiares. En realidad, ya lahe compartido con mis familiares y algunos de ellos quie-ren oírlo y otros no. Yo respeto mucho cuánta informaciónquiere saber cada uno. La dificultad aquí es que, aunquecada uno debería hacerse cualquier prueba que quierapara asegurar su salud personal, la cuestión que surge escómo compartir esa información con la familia, especial-mente con un miembro de la familia que no quiere cono-cerla. Una gran parte de la genética es que todos estamosinterrelacionados en un sentido. Las comunidades están re-lacionadas y la información en las comunidades es untema delicado. Por eso, de nuevo pienso que el contextoes muy importante y que no hay una respuesta sencilla enestas situaciones.PP: Bueno, en relación con los familiares y las pruebas ge-néticas, en muchos sentidos no hay nada especial sobre laspruebas genéticas, son simplemente predictores de riesgo,al igual que hay muchos otros predictores de riesgo. Porejemplo, si compruebas tu nivel de colesterol y lo tienesalto, esto tiene implicaciones para tu familia. En este sentidono hay nada especial sobre pruebas genéticas y la gentenecesita recordarlo.ST: Yo estoy de acuerdo con eso y también compartiría losresultados, por ejemplo, de una colonoscopia con mi her-mana, ya que nuestro padre murió de cáncer de colon. Poreso creo que sería importante hacerlo.KS: Me gustaría responder a la pregunta de Paul. Yo difierode su modo de analizar la evaluación del riesgo sin recur-sos, es decir, cuando analizas el riesgo y no hay nada quehacer. La medicina se ha desarrollado de tal manera que nues-tra habilidad para diagnosticar siempre ha precedido anuestra habilidad para tratar, porque sin diagnóstico no ha-

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