Monografías Nature: Medicina personalizada. Febrero 2011

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La presente Monografía sobre Medicina Personalizada recoge las ponencias y debate de la jornada desarrollada en 2011 y organizada conjuntamente con Nature Publishing Group Iberoamérica. Participaron Juan Carlos López, Editor de Nature Medicine; Dan Roden, Catedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville; Stephen Koslow, Oficina de Neuroinformática, Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Salud Mental, Bethesda; Carlos Caldas, Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge-Investigación Oncológica del Reino Unido y Philip Ma, Director de McKinsey&Company en Silicon Valley, California.

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Monografías Nature: Medicina personalizada. Febrero 2011

  1. 1. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPUna nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatmentsMEDICINA PERSONALIZADAPERSONALIZED MEDICINEPERSONALIZED MEDICINE
  2. 2. Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatmentsPERSONALIZED MEDICINEMEDICINA PERSONALIZADAciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPMadrid, 3 de febrero de 2011FUNDACIÓN RAMÓN ARECESC/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
  3. 3. © 2011 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.C/ Luchana 33, 1º 3, 28010 Madrid (España)Tel.: (+34) 91 447 46 43www.npgiberoamerica.comDepósito legal M-9307-2011Impreso en España – Printed in Spain
  4. 4. 3Medicina PersonalizadaPresentaciónFederico Mayor Zaragoza________________________________________________________ 7Lucía Ferreirós Sampedro________________________________________________________ 9IntroducciónJuan Carlos López_ ___________________________________________________________ 13ConferenciasUn camino a la Medicina Personalizada: la experiencia deVanderbiltDan Roden _________________________________________________________________ 17Tratamiento personalizado para los trastornos mentales.¿Qué puede suponer para mí?Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 23Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos Caldas________________________________________________________________ 29Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip Ma___________________________________________________________________ 35DebateModerador: Juan Carlos LópezMesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma_ __________________ 43Personalized MedicinePresentationFederico Mayor Zaragoza_______________________________________________________ 51Lucía Ferreirós Sampedro_______________________________________________________ 52IntroductionJuan Carlos López_ ___________________________________________________________ 57LecturesA pathway to Personalized Medicine: theVanderbilt experienceDan Roden__________________________________________________________________ 61Personalized treatment for mental disorders.What’s in it for me?Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 67Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos Caldas________________________________________________________________ 73The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip Ma___________________________________________________________________ 79DiscussionModerator: Juan Carlos LópezRound table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma___________________ 87ÍNDICE
  5. 5. 5MedicinaPersonalizadapresentaciónFederico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico de laFundación RamónArecesLucía Ferreirós SampedroConsejera Delegada deNature Publishing Group Iberoamérica
  6. 6. 7Después de tres años de colaboración, la Fundación Ramón Areces y NaturePublishing Group Iberoamérica se unen de nuevo para ofrecer una visiónactualizada,amplia y rigurosa de los avances y retos que plantea la crecienteinstauración de la Medicina Personalizada.Aunque desde siempre se ha concebido la Medicina como un abordaje personalizadode los problemas de salud del ser humano, en los últimos años se ha progresado mu-chísimo, científica y clínicamente, de tal modo que los descubrimientos llevados a cabopermiten hacer realidad la utopía de ofrecer a cada paciente el fármaco más adecuado asus características genéticas,en la dosis correcta y en el momento oportuno para obtenerla máxima eficacia con el mínimo riesgo y coste. Conforme vamos conociendo más so-bre el genoma y las condiciones epigenéticas específicas y diferenciales de su expresiónen cada persona, estamos más preparados para efectuar un diagnóstico y un tratamien-to de mejor calidad, según las características fisiopatológicas y las necesidades de cadauno de los pacientes.Ya desde principios del siglo xx se disponía de pruebas que orientaban sobre las im-portantes diferencias que existían entre las personas en su predisposición a enfermar envirtud de su genotipo (enzimopatías).Más adelante,en la década de los sesenta,destaca-dos grupos de investigadores establecieron la relación directa que existe entre alteracio-nes en la secuencia de aminoácidos en las proteínas y ciertas patologías,como en el casode la anemia falciforme.Esta enfermedad de origen genético está provocada por la sustitución de un soloaminoácido en su conformación. La hemoglobina se deforma —lo que representa unaformidable ampliación a escala celular de una deformación proteica— y el eritrocito ad-quiere la apariencia de una hoz; la nueva forma dificulta la circulación de los glóbulosrojos,que obstruyen con frecuencia los vasos sanguíneos.Además,los glóbulos rojos pa-decen una vida más corta,provocando anemia (al no ser reemplazados al mismo ritmo).Posteriormente a estos avances se produjo una verdadera eclosión de los conoci-mientos moleculares de distintas enfermedades y de la identidad genómica de la persona,al tiempo que se alcanzaban grandes progresos en la prospección diagnóstica realizadapor métodos físicos (ecografía, resonancia magnética, positrones…). Todo ello ha per-mitido desarrollar un tratamiento más personalizado, basado en métodos diagnósticossucesivamente específicos.Presentación
  7. 7. MEDICINA PERSONALIZADAEl resultado ha sido un cambio radical en la Medicina,pero también en la prospectivamédica,aproximándonos a una medicina más predictiva y preventiva.Pero, en cualquiercaso, como ya he indicado, es preciso tener siempre presente que la expresión genéticadepende de las condiciones epigenéticas, que regulan la expresión del genoma humano.Tratar tan importantes cuestiones para la salud en la Fundación Ramón Areces,con-juntamente con el prestigioso Nature Publishing Group,constituye sin duda un excelenteejercicio de anticipación. ❙Federico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
  8. 8. 9PresentaciónTras la realización de dos primeras conferencias en colaboración y gracias a lafilantropía e interés por la ciencia de la Fundación Ramón Areces, este añohemos querido ofrecer un debate en torno a lo que viene en llamarse Medi-cina Personalizada, con una revisión de su creciente aplicación en la clínica y valoraciónde sus beneficios y costes para la sociedad y el individuo.Es vocación de Nature Publishing Group, desde su primer número de la revista Na-ture publicado en 1869, mantener una actividad en comunicación con un doble objeti-vo y ambición: por un lado, ofrecer una plataforma de comunicación e intercambio deconocimiento a la comunidad científica, un vehículo de comunicación que les permitaa los investigadores científicos difundir sus hallazgos, intercambiar datos, ideas, dudas yproyectos, actividad de comunicación que creemos imprescindible para el más rápidoavance de la ciencia; y, por otro lado, divulgar y transmitir a la sociedad estos avancescientíficos, interpretándolos y traduciéndolos, por así decirlo, desde la perspectiva de losbeneficios y las ventajas que pueden suponer para el bienestar y la calidad de vida de lasociedad,así como también de sus posibles riesgos o inconvenientes,y con ello destacar yhacer comprender a la sociedad la importancia de la investigación en su progreso.Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismo afán y objetivo de,por un lado,colaborar y prestar servicio a la comunidad científica y,por otro,divulgar el conocimien-to científico y trasladar a la sociedad los últimos avances. Es por ello un honor poderorganizar conjuntamente este ciclo de conferencias debates.En esta ocasión contamos con un panel de expertos en especialidades médicas, far-macogenómica, cardiovascular, cerebro y cáncer, representados por los profesores DanRoden, Stephen Koslow y Carlos Caldas, especialidades médicas en las que la evoluciónde la Medicina Personalizada y su aplicación en la clínica médica ha sido más rápida enlos últimos diez años.Y hemos querido contar también para el debate con un experto eneconomía de la medicina que aporte el punto de vista económico desde la perspectiva delpaciente, del sistema de salud y de la industria farmacéutica, como es Philip Ma.La disponibilidad de las pruebas genéticas, para la determinación de un rápida-mente creciente número de variantes genéticas causantes de enfermedad, junto a unrápidamente decreciente coste de dichas pruebas nos permite, ahora, contar con unamayor información sobre el paciente, una información más individualizada, persona-lizada, que sin duda ayudará al clínico a predecir con mayor exactitud el pronóstico, laevolución y el tratamiento de la enfermedad en el paciente. En particular, le permitirárealizar la mejor selección del fármaco, de su dosis e incluso cambiarlo por otro paraevitar predecibles efectos secundarios. La información genética del individuo será, es,una información más, de gran valor, para ajustar y personalizar el tratamiento, infor-
  9. 9. mación que constará en la historia clínica al igual que otros datos que modifican laelección terapéutica, como puede ser, por ejemplo, el peso, el sexo, su función hepá-tica o renal y cualquier otro dato de valor diagnóstico que ya se maneja.Y disponiendo de esta información y acceso a ella, ¿no se va a utilizar para me-jorar los resultados terapéuticos, reducir tiempos de tratamiento y recaídas, acertarmás y mejor a la primera con todo lo que ello implica para el paciente, en tiempos ycostes terapéuticos para el sistema sanitario y en bajas para la sociedad?Sin embargo, estos avances plantean nuevos retos; por ejemplo, ¿cuáles son lasenfermedades que más se beneficiarán de una personalización en su diagnóstico ytratamiento y por lo tanto más coste-efectivas?, ¿quién soportará el coste inicial, elsistema sanitario, el individuo, la industria farmacéutica o un nuevo convenio entrelas tres partes?Confiamos que esta conferencia y posterior debate sirvan para aclarar alguna deestas dudas o por lo menos para empezar a debatirlas y que despierte su interés. ❙Lucía Ferreirós SampedroConsejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica
  10. 10. 11MedicinaPersonalizadaintroducciónJuan Carlos LópezEditor de Nature MedicineLicenciado en Investigación biomédica por la Uni-versidad Nacional Autónoma de México, obtuvoel doctorado en neurobiología y conducta en Co-lumbia University (Nueva York), donde se dedicó alestudio de los mecanismos celulares y molecularesde formas simples de memoria, en el laboratorio deEric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fuegalardonado con el premio europeo de divulgacióncientífica “Estudi General” por su libro El Taller dela Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-ta Nature Medicine y previamente lo fue de NatureReviews Neuroscience.
  11. 11. 13En las últimas décadas se ha producido un es-pectacular avance en la investigación biomé-dica gracias al desarrollo de la genómica yla proteómica, lo que ha permitido la clasificación, eldiagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades.Este progreso,que parecía ciencia ficción hace poco másde una década,ahora ya es una realidad y está empezan-do a cambiar la clásica concepción de la Medicina.Aunque de forma general se tiene un concepto aproxi-mado sobre lo que es la Medicina Personalizada, a día dehoy no se dispone de una información completa y exactasobre lo que significa esta realidad. De ahí la importanciade esta sesión científica, que permite reunir en un mismoforo a eruditos en este campo del conocimiento.Como principales ejes vertebradores de esta sesióny como aspectos cruciales a debatir se tratarán trescuestiones cruciales: ¿qué y cuánto más se debe cono-cer sobre la biología de la enfermedad antes de poderimplementar una verdadera Medicina Personalizada?;¿será fácil esta implantación en un momento en quehay un menor margen de error y de aceptación de losefectos adversos asociados a la medicación?; ¿son asu-mibles los costes que se derivan de la incorporaciónde estas novedades médicas cuando se está poniendoen duda la sostenibilidad del sistema público de salud?En la actualidad existen numerosas dificultades parapoder desarrollar y comercializar un fármaco, especial-mente por las exigencias de las autoridades sanitarias yde la población en términos de seguridad farmacológi-ca. Por un lado, el paciente es mucho menos tolerantefrente a los efectos adversos de los tratamientos y, porotro, en los últimos años se han retirado del mercadonumerosos medicamentos después de su aprobaciónpor la aparición de efectos indeseados no documenta-dos previamente;ante esta situación,el objetivo de cum-plir con las normativas actuales de seguridad es cada vezmás complejo. Una posibilidad que se está explorandocon éxito es que las mismas empresas farmacológicasdesarrollen herramientas diagnósticas junto con los fár-macos.Sin embargo,las autoridades regulatorias aún noestán preparadas para validar un test diagnóstico o unbiomarcador al mismo tiempo que su correspondientefármaco.Respecto a los costes de la Medicina Personalizada,es preciso evaluar con rigor los costes y el ahorro quepueden suponer abordajes terapéuticos más específicos,eficaces y seguros, así como determinar quién va a asu-mir estos mayores costes iniciales. ❙Introducción“La Medicina Personalizada, queparecía ciencia ficción hace pocomás de una década, ya es unarealidad.”“Es imprescindible determinarquién va a asumir los costesiniciales de estas nuevas terapias.”
  12. 12. 15MedicinaPersonalizadaconferenciasUn camino a la Medicina Personalizada:la experiencia deVanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para TerapiaExperimental,Asistente delVicerrector para Medicina Personalizada de la Escuelade Medicina de la UniversidadVanderbilt,NashvilleTratamientopersonalizadoparalostrastornosmentales.¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnetTerapia individualizada contra el cáncer:¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto deInvestigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino UnidoEconomía de la Medicina Personalizada:retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey Company en SiliconValley,California
  13. 13. 17El profesor Dan Roden, director del InstitutoOates para Terapia Experimental, fue el res-ponsable de iniciar esta conferencia, comen-zando por las diferentes definiciones de Medicina Per-sonalizada que existen actualmente.Según el National Cancer Institute, se trata de unaforma de medicina que usa la información de los ge-nes de una persona, las proteínas y el medio ambientepara prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Porsu parte,Nature Genetics considera que este tipo de me-dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genéticao la evaluación farmacogenética para confeccionar uncuidado preventivo individual o para ofrecer una tera-péutica farmacológica a cada paciente.Personalmente,Roden asume un tipo de definiciónmás amplia,“puesto que la Medicina Personalizada nosólo está basada en la información genética, sino quetambién guarda una estrecha vinculación con el en-torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”.Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada,permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma-yor precisión y más precozmente un mayor número deenfermedades, conocer la predisposición de cada in-dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos,y/o diseñar fármacos más específicos para determina-dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme-dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen unaenorme trascendencia por la frecuencia de este tipo detrastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor-talidad y el nivel sociosanitario.Un camino a la Medicina Personalizada:la experiencia de VanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para Terapia Experimental,Asistente delVicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la UniversidadVanderbilt,NashvillePara Dan Roden, los avances en el conocimiento delas interacciones genéticoambientales que determinanla respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejorlas terapias a utilizar en determinados pacientes.Actual-mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge-nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida-des de responder a un fármaco o quién es más proclivea sufrir sus efectos secundarios.Reseña biográficaLicenciado primero en mate-máticas y luego en medicinapor la McGill University deMontreal, Canadá, Dan Rodencomenzó su carrera académicaen el departamento de Medi-cina y Farmacología de la Uni-versidad Vanderbilt en 1981,donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado,y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso-nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oatespara Terapia Experimental.Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journalof Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour-nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi-cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacologyand Therapeutics.Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American HeartAssociation (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga-tor Award de la American Society for Clinical PharmacologyTherapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de laHeart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro-gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco-logy and Therapeutics (2008).Dan Roden
  14. 14. MEDICINA PERSONALIZADAComo ejemplo, Roden explicó que una de las si-tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám-bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteriacoronaria, una de las causas más importantes de mor-bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos,lo más habitual es la introducción de un catéter y lafijación de una prótesis endovascular, conjuntamentecon la administración de un agente antiplaquetariocomo el clopidogrel, que inhibe la formación de coá-gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme-dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu-lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estassituaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que haquedado establecida a partir de ensayos clínicos con-trolados y doble ciego en los que se ha demostrado sueficacia frente a placebo”,indicó Roden.Los resultadosdel estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa-yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable paraPrevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron lasventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frentea las terapias más clásicas (entre las que se incluye laaspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo(SCA) en un proceso de intervención coronaria per-cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CUREpuso de relieve que los pacientes con SCA pretratadoscon clopidogrel antes de someterse a una angioplastiacon balón experimentan una significativa reducciónen los eventos isquémicos y que el tratamiento con-tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras laangioplastia) reduce los ataques al corazón recurren-tes y los índices de mortalidad como resultado de en-fermedades cardiovasculares.De forma global (incluyendo los eventos que tuvie-ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicóRoden, este ensayo demostró que el tratamiento conclopidogrel se asociaba con una reducción del 31% enlas muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in-fartos de miocardio.A los 30 días de la intervención y altérmino del seguimiento, la tasa de infartos de miocar-dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa-tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en elgrupo del placebo,al igual que ocurrió respecto a la tasade muertes cardiovasculares, infartos de miocardio onuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferenciassignificativas de sangrado entre los dos grupos.Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es-tudio,el ponente resaltó que,como sucede con todos losgrandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguíaidentificar un subtipo de población que se pudiese be-neficiar más o menos que la media de pacientes con elempleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadióque “a pesar de que el clopidogrel está comercializadodesde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des-conocía que tiene un efecto antiagregante muy variabley con una amplia distribución, al contrario que la aspi-rina (que presenta una nítida discriminación entre pa-cientes respondedores y no respondedores)”.Según continuó explicando, el clopidogrel es unatienopiridina que requiere una bioactivación hepáticaen su metabolito activo (R130964) por medio del cito-cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticosde las isoenzimas del citocromo y otros fármacos queson metabolizados por la misma vía pueden afectar ala biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto,el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo,presenta una variante que afecta al 95% de los pacientesprovocando una disminución de la función del citocro-mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otrosfármacos, como los inhibidores de la bomba de proto-nes, también puede reducir la capacidad antiagregantedel clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos“La medicina, cuanto máspersonalizada, permitediagnosticar con mayorprecisión y más precozmente.”
  15. 15. 19Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Rodentrabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficaciadel tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienenalelos de función reducida en el CYP2C19.Según resumió el ponente, “el uso de este fármacoantiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en elgen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichospacientes a la colocación de un stent coronario implicaun mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares,en particular del desarrollo de coágulos de sangre en losstents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológicovaría en función de los polimorfismos del CYP2C19,aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre elriesgo clínico generado por esas variantes.Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle-vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgode los principales resultados cardiovasculares adversosentre los pacientes tratados con clopidogrel con distintosgenotipos de CYP2C19,algunos de los cuales resultabanen una función reducida de éste.El análisis incluyó datosde nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparacióncon los pacientes no portadores de los alelos de funciónreducida del CYP2C19, hubo un aumento significativodel riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar-dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población totaldel estudio que tenía sólo un alelo de función reduci-da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumentosignificativo del riesgo de enfermedades cardiovascu-lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebralen los pacientes con dos alelos de función reducida delCYP2C19. Los autores también descubrieron que losportadores tanto de un único alelo como de dos alelostenían un riesgo significativamente mayor de trombosisdel stent en comparación con los no portadores.”Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta-dos indican que las personas tratadas con clopidogrely portadoras de una función alterada de los alelos delCYP2C19 presentan una menor concentración delmetabolito del clopidogrel en plasma, una agregaciónplaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica-ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por loque no obtienen una protección ideal frente a eventosisquémicos al ser tratados con una dosis estándar declopidogrel”.Variabilidad interindividual en la respuesta terapéuticaRoden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi-dogrel como una muestra más de la trascendencia clí-nica que tiene la variabilidad individual en la respuestaal tratamiento farmacológico. Como indicó el expertode la UniversidadVanderbilt,“esto supone un problema,más aún cuando estamos pasando por tiempos en losque se ha generalizado entre la población la idea de quelos fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”.En relación a la variabilidad individual en la res-puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, unestudio constató uno de los aspectos más controverti-dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de lospacientes a los tratamientos más comunes, arrojandoluz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de losprincipales fármacos empleados para hacer frente a lasenfermedades más prevalentes.En este estudio,puntua-lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa deeficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en elcaso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era elporcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otraspatologías frecuentes,como el asma (60%),la depresión(62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%).A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa-cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre-venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aúnseguimos ignorando el conocimiento del que dispone-mos sobre la variabilidad interindividual, su asociacióncon el entorno y las distintas respuestas que se puedenobtener frente a un mismo tratamiento”.El objetivo último de la farmacogenética es la susti-tución del actual sistema empírico de ensayo y error en
  16. 16. MEDICINA PERSONALIZADAla selección y dosificación de los medicamentos por laobtención de un perfil farmacogenético del paciente quepermita valorar a priori qué medicamento muestra elequilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo deproducir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi-cios han motivado la incorporación de los datos farma-cogenéticos a la investigación clínica”,señaló Roden.Los últimos avances en farmacogenética establecenla necesidad de clasificar a los individuos en función desus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacciónde y a los fármacos. La influencia de las variables clíni-cas, las diferencias de constitución genética que afectana los procesos metabólicos de los fármacos y las rela-cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res-puesta de los individuos tanto en términos de eficaciacomo de toxicidad. “El mismo medicamento no tienesiempre el mismo efecto en todos los pacientes porqueel genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti-tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden yañadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en sutoxicidad como en su eficacia terapéutica”.Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag-nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascularcontinuará aumentando a medida que se realicen es-tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías dealto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente,“los enfoques hacia genes candidatos, procesos en losque se seleccionan genes/polimorfismos de un úniconucleótido basándose en la sospecha de asociación, asícomo planteamientos basados en el estudio del geno-ma completo”.En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al-gunos de los hallazgos más significativos en la utilizaciónde los análisis de genoma completo y que han permiti-do identificar, entre otros, variantes comunes asociadascon el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre-tamente, se han logrado identificar dos nuevas señalesde susceptibilidad para padecer fibrilación auricular enel cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuentalas múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso-ma puede permitir la localización de individuos con unmayor riesgo de padecer esta arritmia,prediciendo así larespuesta de los pacientes al tratamiento”.En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo-lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciendesu coste,Dan Roden planteó la necesidad de determinarcómo incorporar esta información genética a la prác-tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos conun nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuantoal proceso de secuenciación del genoma humano, queademás ha tenido un vertiginoso descenso en su coste;¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata-miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden.En el año 2000 se publicaron los primeros resul-tados del Proyecto Genoma Humano, después de tresaños de trabajo y de un coste de secuenciación de 3millones de dólares (lo que supone aproximadamenteun coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi-sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos-taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre-cio siguió disminuyendo.“Esta evolución hace que losexpertos planteen un horizonte en el que hacia 2016-2020, y quizá antes, un solo técnico y por un preciode menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo realel genoma completo de un paciente”, adelantó Roden.Según comentó, en estos momentos empieza a re-sultar habitual en muchos centros de investigación yasistenciales la realización del genotipado según el tipo“Los pacientes exigen unabordaje prematuro, predecibley prevenible de la enfermedad.No podemos seguir ignorandola variabilidad interindividual,tenemos que incorporar los datosfarmacogenéticos a la clínica.”
  17. 17. 21Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Rodende variantes genéticas (herencia mendeliana o comple-ja),todo ello a un precio asumible,consiguiendo así unainformación relevante sobre susceptibilidad, predicciónde respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do-sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera-lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam-bios indispensables. Parafraseando algunas reflexionesrecientes del genetista Francis Collins,el ponente desta-có que “indudablemente la farmacogenómica llegará aser próximamente una parte fundamental del quehacermédico.Se debería incluir la secuencia deADN de todaslas personas en su historial médico y, de esta forma, sepodrá disponer de la información deseada para facilitaruna mejor prescripción”. Esto, como continuó explican-do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejoraránlos resultados y se reducirán los efectos adversos”.La experiencia de VanderbiltRespondiendo a estas demandas, la Universidad deVanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorioclínico que se ha convertido en referencia mundial parala investigación genómica y farmacogenómica. Se tratade un banco de datos de ADN que, en opinión de DanRoden, “es un recurso imprescindible para seguir me-jorando la investigación genética y que será muy útilpara obtener información que ayude en el cuidado delos pacientes”. La clave del éxito de esta institución, enpalabras de Roden,“se basa en que combina los avancesen genómica y los progresos informáticos, todo ello en-caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter-minar posibles variaciones genéticas que puedan elevarel riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedanexplicar o predecir el funcionamiento o el efecto de undeterminado tratamiento en un paciente”.Este banco de muestras inició su andadura a media-dos de 2007,recopilando extractos deADN de muestrassanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander-bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos másambiciosos que está llevándose a cabo, el VanderbiltElectronic Systems for Pharmacogenomic Assessment,pretende evaluar si las variaciones en el ADN de lospacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi-caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu-yendo la información genómica en el registro médicoelectrónico de los enfermos.“Esto podría llevar a opti-mizar los resultados de los tratamientos farmacológicosy a reducir los efectos adversos asociados a la medica-ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me-dicina Personalizada.”Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni-versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipadode polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de lasprimeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu-yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda-des comunes, como la fibrilación auricular, el trastornobipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata,la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, elcáncer de mama o la artritis reumatoide.Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos eneste ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re-cords Genomics Network), consorcio formado porcinco instituciones (University of Washington, Mar-shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern Universityy Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar yaplicar aproximaciones investigadoras que combinanmuestras de ADN con historiales médicos electróni-cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es-tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden,“es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de“Hacia 2016-2020, y quizá antes,un solo técnico y por un precio demenos de 1.000 $ podrá secuenciaren tiempo real el genoma completode un paciente.”
  18. 18. MEDICINA PERSONALIZADAADN integradas con los registros médicos electrónicospara desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de loscentros se encarga de identificar un fenotipo de interésen unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente unestudio de asociación de genoma completo en cada ins-titución. Se esperan obtener de esta manera análisis deasociación de genoma completo en más de 20.000 per-sonas con historia médica electrónica.Un nuevo paso, adelantó Roden,“es tratar de com-probar si las señales farmacogenómicas establecidaspueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, elprograma PREDICT (Pharmacogenomic Resource forEnhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni-versidadVanderbilt representa el primer escalón de unaestrategia de medicina genómica preventiva. Actual-mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientesque podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo-dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo-pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información sealmacena y se utiliza cuando es necesaria para tomardecisiones terapéuticas.Por ejemplo,como expuso Roden,gracias al progra-ma PREDICT,puesto en marcha en septiembre de 2010,se ha conseguido optimizar en el Hospital deVanderbiltel tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todoslos pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some-ten a una prueba genética para determinar si cuentancon la variante genética que modifica la respuesta alclopidogrel.“Los resultados de esta investigación gené-tica se incluyen en su historial electrónico para ayudara los médicos a elegir el medicamento y la dosis másadecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgode futuras complicaciones, como derrames cerebrales,ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendoVanderbilt el primer centro médico norteamericano enofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña-diendo que la información genética que se incluye enel registro e historia médica del paciente también va apermitir mejorar los resultados, evitar complicacionesy reducir el coste de la atención médica. “Y es que, deesta manera —puntualizó Roden— cuando el médicodecide recetar clopidogrel a un paciente,recibe un avisoelectrónico en el que se le advierte de la existencia deuna variante genética recomendando la modificaciónde la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.”Según la experiencia acumulada en este centro, pre-sentada en esta conferencia por Roden,“poder disponerde la información genética nos ha permitido ofrecer unaterapia más ajustada a las características genéticas demuchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”.Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta losfactores genéticos de los pacientes para guiar y orientarla prescripción farmacológica y la dosis a emplear”.A sujuicio,“resulta imprescindible que en la historia clínicaelectrónica del paciente se incorpore no sólo informa-ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio-nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”.Como mensaje final de su intervención, Dan Ro-den situó“la colaboración institucional como elementoclave para asegurar la implantación de un programa deMedicina Personalizada”, fomentando la relación entrela ciencia básica,la investigación traslacional y la prácti-ca clínica. ❙“Resulta imprescindible que enla historia clínica electrónicadel paciente se incorpore no sóloinformación sobre el diagnósticomédico, alergias y medicacionesconcomitantes, sino también susdatos genómicos.”
  19. 19. 23Tratamiento personalizado para lostrastornos mentales. ¿Qué puedesuponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnetEl siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di-rector de la Fundación BRAINnet, comenzósu intervención explicando que la MedicinaPersonalizada es un modelo médico que enfatiza lanecesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a lascaracterísticas de cada paciente y de su enfermedad,utilizando para ello de forma sistemática informacióngenética y de otro tipo que orienta sobre la mejor formade prevenir y tratar un determinado trastorno.Esta forma de entender la medicina, según Koslow,“resulta de especial interés para pacientes, consumi-dores y también para los clínicos”. En su opinión, “haymuchos motivos que justifican la necesidad de imponereste tipo de abordaje, siendo especialmente crítico suimpacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur-sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos,los sistemas de dispensación de medicación e,incluso,eldescubrimiento y comercialización de nuevos fármacospor parte de la industria farmacéutica”.En el caso de las enfermedades mentales,resaltó esteexperto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso-nalizada resulta especialmente urgente, ya que se tratade trastornos que están aumentando su prevalencia deforma alarmante, cuentan principalmente con métodosdiagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen-ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008del National Institute of Mental Health de Estados Uni-dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla-ción adulta de enfermedades como la depresión mayor(14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedadgeneralizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi-polar (5,7%); en conjunto, para una población de másde 300 millones de norteamericanos,se calcula que másde un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico.El problema se agrava aún más por las dificultadesactuales para hacer un diagnóstico correcto y rigurosode muchas de estas enfermedades.A pesar de los esfuer-zos por renovar y actualizar periódicamente las prin-cipales herramientas diagnósticas que existen en esteámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras-tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistemadiagnóstico y estadístico de referencia de los trastornosReseña biográficaStephen H. Koslow, investiga-dor senior, profesor, adminis-trador y gerente científico, hadesarrollado el programa deneurociencias en el InstitutoNacional de Salud Mental delos Institutos Nacionales deSalud de Estados Unidos. En laactualidad es el director de la Fundación BRAINnet de EstadosUnidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em-plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es unmiembro activo de numerosas sociedades científicas, entre lasque se encuentran la American Association for the Advance-ment of Science y el American College of Neuropsychophar-macology.En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re-cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial devarias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversasorganizaciones privadas, empresariales y gubernamentales.Stephen Koslow
  20. 20. MEDICINA PERSONALIZADAmentales, y la Clasificación internacional de enfermeda-des —CIE—),subsisten importantes déficits.La primeraedición del DSM data del año 1952, cuando la orien-tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desdela perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es-tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elecciónen muchos casos era el Valium. Posteriormente, en lassucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevoscambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras-tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos;así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, sellevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente seestá trabajando en la edición del DSM-V.Con todo,paraKoslow,“el sistema del DSM plantea muchos problemasprácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó-rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme-dades que atendemos en la práctica clínica habitual. Eneste manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo-gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay muchaheterogeneidad en las distintas categorías fijadas”.Dificultades por superarEn general, los problemas actuales en el diagnóstico delas enfermedades mentales son de distintos tipos: existeuna definición subjetiva de enfermedades en funciónde sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuentaaspectos primarios de comportamiento o de funcio-namiento cerebral; se mantiene una importante cargade heterogeneidad en las categorías establecidas; hayuna creciente tendencia a la cosificación y sobreespe-cificación de nuevos trastornos (con un gran númerode categorías NOS —not otherwsise specified—). Comoresultado, según considera el ponente, “se eleva la di-ficultad para obtener diagnósticos relacionados congenes, circuitos cerebrales particulares o mecanismosconductuales básicos”.A todo ello, como llamó la atención Koslow,“se uneotra característica común en el ámbito de las enferme-dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili-dades en los pacientes”, de manera que es relativamentehabitual que un paciente presente de forma asociada otermine desarrollando más de un desorden mental.Estono sólo dificulta el correcto diagnóstico,sino que obsta-culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es-pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi-polar, una enfermedad que suele acompañarse de otrostrastornos mentales de interés.Aunque,teóricamente,los psiquiatras serían los pro-fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejode gran parte de las enfermedades mentales, la preva-lencia que están adquiriendo estos trastornos, así comola acumulación de otros hechos relevantes (mejoría enla formación de los médicos generales, mejores pautasde derivación…), están orientando la mayor carga de laatención médica de estos pacientes hacia las consultasde Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos-low durante su conferencia ponían de relieve cómo entan sólo una década se ha multiplicado el número decasos atendidos por los médicos de familia; en concreto,mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer-medades mentales (básicamente las de carácter leve)eran tratadas en los servicios de Medicina General yun 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos porMedicina de Familia (aunque también se había elevadoel número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%).Esta realidad, indicó el director de la FundaciónBRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todocuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa eltratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre-sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re-“A pesar de los avances, semantiene una alta tasa defracasos terapéuticos en el manejode las enfermedades mentales.”
  21. 21. 25Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslowquiere mucho tiempo,un tiempo que los médicos de fa-milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativosutilizan frecuentemente las clasificaciones DSM paraconseguir aproximarse al diagnóstico más plausible,lo que a veces impide identificar bien una enfermedadmental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la prácticaclínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas enalgunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata-miento o qué dosis administrar”.Y es que, a pesar de los avances registrados en el de-sarrollo y comercialización de fármacos cada vez máseficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di-fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca-sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men-tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta deexactitud,presencia habitual de comorbilidades…),sinoque no se conocen bien los efectos de los tratamientos(dosis ideal,duración,interacciones medicamentosas...)y hay otros factores ambientales con una gran influenciaen el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…).Aportaciones de la Medicina PersonalizadaEnestecontexto,laMedicinaPersonalizadasesitúacomoparadigma para acabar con muchos de los retos pendien-tes en el manejo de las enfermedades mentales.“Entenderbien la genómica y conseguir una definición fenotípicade las enfermedades mentales podría llevar a prescribir eltratamiento adecuado,predecir el riesgo o el inicio de undesorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentarlastasasde remisión y curación e,incluso,definirmejorlaetiología de muchos de estos trastornos”,aseguró Koslow.Más aún,recalcó,“el mejor conocimiento de la regulacióngenómica de los procesos patológicos mentales aportarádiagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados(que garantizan tasas de éxito más altas),y ayudará a pre-decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno yprever cómo actuará un determinado tratamiento en unpaciente, todo lo cual tiene importantes consecuenciasasistenciales y socioeconómicas”.Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudiospresentados en esta reunión por el director de la Funda-ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papelcrucial en la aparición,el desarrollo y las complicacionesde muchas enfermedades mentales.“Los genes,sin dudaalguna,tienen funciones esenciales en nuestra estructu-ra corporal y en el metabolismo, pero también tienenun claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló.De hecho, existen estudios científicos que demuestrancómo los genes ejercen una influencia significativa enel riesgo de aparición de determinados trastornos men-tales, estimándose que la herencia genética alcanza unpapel esencial en el desarrollo de enfermedades talescomo la depresión mayor (37%),la esquizofrenia (46%)o el trastorno bipolar (40%).Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse(con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad)genes específicos de riesgo,siendo éste un reto pendien-te que será realmente difícil de superar dada la comple-jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen-cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow.En cualquier caso, como matizó este experto,“a pe-sar de que los genes son importantes en el desarrollo delas enfermedades psiquiátricas,no debemos olvidar queen muchas ocasiones son varios los genes que puedenestar directamente implicados en la aparición de uno deestos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellosno nos daría la respuesta, la clave del éxito”.En este sentido, los estudios de asociación delgenoma completo permiten identificar puntos espe-cíficos de variación en el ADN humano en los quesubyacen algunas enfermedades o que están involu-“La Medicina Personalizadapodría acabar con muchos de losretos pendientes en el manejo delas enfermedades mentales.”
  22. 22. MEDICINA PERSONALIZADAcrados en el efecto que pueden ejercer algunos fár-macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenesmentales junto con la frecuente presencia de comor-bilidades complica la posibilidad de obtener buenosresultados con este tipo de estudios. En estos casos,se recomienda “medir la expresión génica en núcleoscerebrales específicos en los que tiene lugar la regu-lación de la función cerebral, asumiendo el hecho deque en este tipo de enfermedades suelen estar involu-crados varios genes y hay una importante influenciade los factores epigenéticos”.Un avance significativo para resolver gran parte deestas exigencias y superar estas dificultades ha sido laidentificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter-medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre-sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicosen niveles más manejables biológicamente frente a losfenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe-notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar laclasificación diagnóstica y la comprensión etiológica delos trastornos cerebrales complejos.Tal y como aconsejó el conferenciante,“en la defini-ción de fenotipos debemos seguir una serie de criteriosmetodológicos: tenemos que ser objetivos,exactos y fia-bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número ampliode pacientes; debemos obtener una evidencia directa dela expresión génica en el cerebro para cada individuo; ydebemos tener la posibilidad, gracias a la definición deeste fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta altratamiento”.Un órgano único y distintoEl cerebro es un órgano peculiar, único y enormementecomplejo. Se estima que en el cerebro humano adultohay más de 100 billones de células nerviosas y trillonesde conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su pesosuele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima-damente unos 10 watios de energía. Además, “en cadacerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapadel mundo exterior y se guarda también un mapa denuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeñaalteración patológica en el cerebro puede repercutir enmuchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos-low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebrose pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivelintracelular, extracelular, la señalización neuronal, losgrupos de neuronas…Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecasque ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar-gen de mejora. Gran parte de este progreso se puedeobtener a partir de la introducción de algunos cambiosbásicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam-po. Actualmente, como criticó el ponente,“los estudiosque han evaluado el componente genético de las en-fermedades mentales son de tamaño muestral peque-ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizanprotocolos únicos y métodos individuales, emplean he-rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofreceninformación de algunos parámetros biológicos indirec-tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelencircunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sinembargo, propuso llevar a cabo“ensayos a gran escala ymulticéntricos, con protocolos y métodos estandariza-dos,empleando valoraciones objetivas,usando medidasdirectas de la función cerebral (biomarcadores cerebra-les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in-formación que ofrecen las bases de datos disponibles”.Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritarioserá la definición de fenotipos de los desórdenes menta-“La complejidad diagnósticade los desórdenes mentales yla presencia de comorbilidadescomplican obtener buenosresultados.”
  23. 23. 27Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslowles, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre-cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica ola metabolómica).Igualmente,se precisa la realización deesfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan-darizados objetivos, la determinación e identificación designos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da-tosmedioambientalesnormalizadosyobjetivos,asícomomarcadores cerebrales estandarizados y directos.En esta última tarea se están registrando importan-tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento yabaratamiento de las tecnologías de imagen, como laresonancia magnética.También desde la neurofisiología(con los potenciales evocados y el electroencefalogra-ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu-dio de la cognición emocional y social) se están apor-tando hallazgos de interés.Integración de las neurocienciasBRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio-na una base de datos del cerebro humano utilizandopara ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “elMayflower Action Group, formado por un importantegrupo de expertos, defiende la instauración de cincograndes pilares para la consolidación de la MedicinaPersonalizada en las enfermedades mentales: 1) integra-ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrarel trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari-zación (recoger y almacenar datos de forma pautada);3) representación de poblaciones reales (incluir en losestudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali-dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi-gencias reales (extrayendo de los estudios informaciónque pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica,respondiendo también a las necesidades que apuntanlos pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili-zar y compartir la información que se almacena)”, taly como explicó Koslow. Y es que, según sentenció esteexperto, “ya disponemos de soluciones personalizadaspara muchos trastornos mentales, el problema es queno se han compartido, no se han integrado con otrasaportaciones y esto está limitando su empleo”.La creación de la base de datos BRAINnet trata deresponder a estas demandas. Recopila datos utilizandométodos altamente estandarizados; a principios del año2010,esta base de datos contaba ya con más de 200 cola-boradores en todo el mundo y disponía de datos de másde 10.000 personas.Además, la Fundación trata de abor-dar el reto de la integración,proporcionando a los cientí-ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datossobre el cerebro humano, y facilitando la integración dedatos mediante la neuroinformática. Su misión principales que la comunidad mundial de científicos compartaideas sobre el cerebro humano y sus trastornos.En cuanto a los avances registrados para tratar deintegrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo-grado algunos hitos importantes en los últimos años.Entre las iniciativas más destacadas se encuentran elPlan Estratégico del National Institute of Mental Health(NIMH) y el International Study to Predict OptimizedTreatment, un estudio internacional para predecir untratamiento más optimizado de la depresión y el tras-torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende,funda-mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag-nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in-glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificaciónde los desórdenes mentales en base a dimensiones com-portamentales observables y medidas neurobiológicas;además, tratan de identificar componentes esenciales demúltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti-blesdeestoscomponentesparaemplearlasenestudiosclí-nicos y de investigación básica,determinar el rango com-pleto de variación desde la normalidad a la anormalidady, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro-biológicos,conductuales,medioambientalesyexperimen-tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet,“los principios del RDoC no pretenden competir con lascategorías clásicas de clasificación de las enfermedades
  24. 24. MEDICINA PERSONALIZADAmentales,sino ser una forma independiente de avanzar enla investigación de los trastornos mentales”.Porotraparte,talcomocontinuóexplicandoKoslow,el International Study to Predict Optimized Treatmentes un estudio internacional,multicéntrico,prospectivo yaleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni-cos y biológicos de respuesta terapéutica en una ampliamuestra de pacientes afectados por depresión mayoro TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge-nómica, la función y estructura cerebrales (resonanciamagnética y electroencefalograma),los potenciales rela-cionados con eventos y la estimulación autonómica. Lametodología estandarizada incluye el análisis de la cog-nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica-ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica.Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo conéxito la implementación de la Medicina Personalizadaen neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa-nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es-tablecer una interconectividad con las historias clínicaselectrónicas incluyendo su información genética,ya queesto permitirá prescribir rápidamente el tratamientomás adecuado; para ello, hay que asentar sistemas detoma de decisiones clínicas (modelos computerizadosanalíticos para interpretar los datos personales y ofrecerrecomendaciones apropiadas e individualizadas)”.Tam-bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criteriosclaros de reembolso, así como optimizar los modelos fi-nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagarpor la obtención de resultados más que por el servicioclínico prestado)”.El margen de mejora también puede provenir, engran parte, de la introducción de cambios en el diseñode los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de-ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar apacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida-des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari-zados,compartir bases de datos,administrar más de unaterapia cuando haga falta,poder replicar el diseño de losestudios,incluir planes de análisis estadísticos e informarsobre las medidas de sensibilidad y especificidad”.Los pacientes serán, a juicio de Koslow,“los grandesbeneficiados de este cambio”. La creación de un perfilbiológico que incluya genes y medidas cuantitativasde conductas mediadas por genes podría “impedir eldesarrollo de muchas enfermedades mentales, hacerdiagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos máseficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecirla aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu-ración de las enfermedades”.Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re-vista Molecular Psychiatry,“se ha realizado un enormeprogreso en la investigación básica de la enfermedadesmentales,pero ahora el reto es trasladar estos hallazgosa la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor-daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinadosy, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de lapoblación”.Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado;ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto quedisponemos de los conocimientos y la infraestructuraadecuada para crear una Medicina Personalizada”.Ade-más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nuevamedicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen-tando la información disponible”. ❙“La creación de un perfil biológicopodría impedir el desarrollo demuchas enfermedades mentales,seleccionar tratamientos máseficaces, predecir la apariciónde efectos adversos y medir lacuración de las enfermedades.”
  25. 25. 29El Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun-cional para cáncer de mama, inició su ponen-cia explicando que aunque se han producidoimportantes mejoras en la prevención, el diagnóstico,el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por elavance en el conocimiento de las enfermedades oncoló-gicas de las últimas dos décadas,sin embargo las terapiasque actualmente se están utilizando para el abordaje delas enfermedades oncológicas son,en general,muy agre-sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlaspara aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. Deahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in-dividualizados de estas enfermedades.Las células tumorales presentan una serie de propie-dades peculiares que las distinguen de las células sanas;así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad paraeludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues-tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento,son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseenuna angiogénesis sostenida,invaden tejidos creando me-tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamenteilimitado.Como matizó Caldas,“el cáncer es el resultadode un genoma que está dentro de otro genoma,causandoun fenotipo fácilmente estandarizable”.Una enfermedad genéticaLa carga genética en el cáncer es indudable. Múltiplesestudios experimentales y clínicos confirman la estre-cha vinculación que existe entre la herencia genética y elriesgo posterior de aparición de determinados tipos deTerapia individualizada contra elcáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto de Investigación deCambridge - Investigación Oncológica del Reino UnidoReseña biográficaCarlos Caldas ostenta la cáte-dra de Oncología clínica de laUniversidad de Cambridge,donde dirige el programa deGenómica del Cáncer del Cen-tro de Investigación Hutchison.Es consultor honorario sobreoncología en el Hospital Adden-brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer deMama, Instituto de Investigación de Cambridge - InvestigaciónOncológica del Reino Unido.Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó acabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UTSouthwestern Medical School de Dallas y el Johns HopkinsHospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in-vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas delcáncer de mama y gástrico. Es miembro del American Collegeof Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academyof the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica yTraslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor deLeukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comitédirectivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium.Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu-yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics,Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academyof Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of ClinicalOncology y Oncogene.Carlos Caldastumores. Es evidente la existencia de una mayor o me-nor predisposición de cada persona a padecer un cánceren función de los distintos polimorfismos genéticos ysus combinaciones; además, y gracias a los continuosavances en el conocimiento de los mecanismos mole-
  26. 26. MEDICINA PERSONALIZADAculares del cáncer,se han descubierto genes cuya altera-ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacionalde padecer la enfermedad.Al mismo tiempo,se diseñanfármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir laselevadas tasas de incidencia.“Ahora disponemos de los conocimientos y los re-cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectarde forma temprana a personas con un alto riesgo desufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda-je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de estamanera las bases para el desarrollo de una MedicinaPersonalizada, que permite administrar al paciente eltratamiento más adecuado según su perfil genético,me-jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectossecundarios.”La presencia de un tumor no es resultado de la apa-rición de un evento cataclísmico, sino que es productode la acumulación de varias mutaciones. “Los tumoresson clones dirigidos por mutaciones”,afirmó el ponente.A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidadclónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien-to), todas las células cancerígenas comparten una onto-genia común.En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im-portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con-firmación de que el proceso de transformación malignaestá dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan-to,las mutaciones son el origen del proceso cancerígenoy constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoquesmás prometedores para la medicina oncológica perso-nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta-ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudara detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata-miento de diversos tipos de cáncer.A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es unaenfermedad genética y que se trata de un trastornocaracterizado por la presencia de genes mutados, sinoque también se ha podido corroborar que resulta re-lativamente fácil determinar en cada individuo cuálesson esos genes alterados:“Lo único que se debe hacer escomparar el ADN del cáncer con el ADN de una célulasomática normal, pudiéndose identificar así todas lasmutaciones”, afirmó Carlos Caldas.Desde el momento del descubrimiento de la estruc-tura delADN humano (hace ahora 50 años) y el inventode la secuenciación, se ha producido “un cambio ex-traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea-das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de laUniversidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis-ponible permite secuenciar el genoma humano en unaspocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste-efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi-ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez vecesen 4-5 días”, añadió.Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan lasecuenciación del ADN y ARN, actualmente se puedenidentificar todas las posibles variantes somáticas queimpulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per-miten resolver la clásica duda respecto al número detumores causados por agentes infecciosos (puesto quese pueden identificar todas las secuencias no humanaspresentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales,descubrir microdelecciones…En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de unatecnología que permite resecuenciar todo el genoma delas células normales y cancerígenas, disponer de infor-mación del número de copias,detectar todas las reagru-paciones de cromosomas, cuantificar la transcripcióndel ARN, conocer las interacciones proteína-ARN yproteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu-cleico con fármacos”.“Ahora podemos detectar de formatemprana el alto riesgo de sufrirun cáncer hereditario en cadaindividuo.”
  27. 27. 31Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos CaldasEl coste de este tipo de tecnología, además, va redu-ciéndose extraordinariamente con el paso de los años.Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir-tieron para secuenciar el primer genoma humano en elaño 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu-chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Másaún,extrapolando estos datos al año 2020,se estima queentonces el coste de la secuenciación del genoma no su-pere los 0,04 $ por nucleótido.El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen-tenar de expertos de todo el mundo, en el marco delprimer encuentro del International Cancer GenomicsConsortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retossecuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu-mores en los próximos 5 años.“Éstos van a ser los pri-meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivelde información y precisión nunca antes imaginado”,sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicandoartículos en los que se ha informado sobre los avancesregistrados en la secuenciación de ADN de algunos deestos tumores estudiados, como sucede con el genomade la leucemia mieloide aguda.El ICGC nace como una plataforma internacio-nal de colaboración, coordinación y apoyo científico-tecnológico en el ámbito de la investigación médicay genómica del cáncer. Esta plataforma internacionalde I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre-ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandesinstituciones líder en la investigación del genoma delcáncer. El ICGC espera generar un catálogo completode todas las alteraciones en el genoma de tumores dealto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollary aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo-ritmos de análisis bioinformático de última genera-ción. De este ambicioso proyecto se esperan avancesimportantes en el desarrollo de nuevas herramientas yestrategias diagnósticas y terapéuticas que permitiránun salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli-cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisiscompleto del genoma del cáncer equivale a 25.000 deproyectos del tipo“Genoma Humano” en términos delvolumen total de ADN a analizar.A continuación, el experto de Cambridge citó untrabajo de referencia publicado en octubre de 2009 enNature y en el que participó, que demostraba que el ge-noma del cáncer (concretamente de un tumor de mamalobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento.A medida que progresan los tumores, éstos van adqui-riendo nuevas mutaciones genéticas que les permitencontinuar creciendo y extenderse. Los autores de estetrabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu-mores primarios antes de la terapia y antes de que sehagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar elencontrar candidatos genéticos para llegar a compren-der los eventos que activan el cáncer inicial”, explicanlos autores.“Si sólo se estudian las muestras de tumoresmás agresivos, donde las mutaciones son numerosas, senecesitaría un número mucho más elevado de muestraspara comprender la información.”En el estudio se utilizaron técnicas de secuen-ciación de nueva generación para trazar un gráficode las mutaciones genéticas que se producen en uncáncer de mama positivo para receptores de estróge-nos, que supone el 15% de todos los casos de tumoresmamarios.La solución de los biomarcadores“La secuenciación de las mutaciones tumorales nosofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge-“Las mutaciones genéticas son elorigen del cáncer y el tratamientodel gen mutado es el enfoquemás prometedor de la medicinaoncológica personalizada.”
  28. 28. MEDICINA PERSONALIZADAnómicos,que van a tener un gran impacto en el cribado,diagnóstico y pronóstico,así como a nivel predictivo,enla monitorización de la enfermedad y/o de la respuestaa una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguróCarlos Caldas.La Agencia Europea del Medicamento (EMA, porsus siglas en inglés) define un biomarcador como una“característica medible del ADN o ARN que constituyeun indicador de procesos biológicos normales,patológi-cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio-nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali-zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: enlas fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para lapredicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici-dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precozde enfermedades (complementando los criterios clíni-cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro-poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, enla detección de variantes genéticas de susceptibilidad adistintas enfermedades (en el contexto del consejo ge-nético y para guiar la adopción de medidas de preven-ción y seguimiento).Lo cierto es que el número de biomarcadores depotencial interés clínico crece cada año, y ya muchoshan sido aprobados por agencias reguladoras o estánen fases avanzadas de investigación. Su aportación esdeterminante para orientar sobre el diagnóstico y laselección del tratamiento más adecuado en cada pa-ciente.Es indispensable desarrollar nuevos tratamientosefectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte-radas en los diferentes tumores y también es necesariodesarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife-renciar los pacientes y los tumores que se beneficiaríande un determinado tratamiento de aquellos que no.En este sentido, el ponente puso el ejemplo delavance que se está registrando en este ámbito en elmanejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer hasido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sidoextirpado, la principal duda que se le plantea es si estádefinitivamente curada o si, en cambio, terminará de-sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendode esta realidad, nuestra misión como médicos es po-der responder a estas dudas; así, en base al estudio deltumor primario, nuestro reto es establecer una estra-tificación del riesgo más óptima que la que hacemosactualmente”, explicó.Y es que, en su opinión,“estamosseguros que dentro del tumor primario ya existe unapredeterminación sobre la evolución futura, es decir,si hay más o menos probabilidades de que remita des-pués del tratamiento indicado o de que genere metás-tasis”.Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re-volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni-ca.Fue el primer fármaco con nombre propio de la his-toria reciente de la oncología, dirigido específicamentea una diana molecular y que permitió a los pacientesdejar de lado el interferón por una terapia mucho máscómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia mediade unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo10 años después,y como confirman nuevos estudios,yahay otros agentes que podrían superar las limitacionesde este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene-ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que esuna de las vías de señalización alteradas en este tipo decáncer sanguíneo).Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia-nas moleculares específicas en cáncer van crecien-do y consolidándose con el tiempo. El concepto deMedicina Personalizada basada en biomarcadores yterapias dirigidas es una realidad desde hace años“El tratamiento del cáncer debebasarse en la adecuación decada terapia a las característicasmoleculares de cada tipo de tumor.”
  29. 29. 33Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldasen oncología, “al menos en algunos de los tumoresmás prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entreotros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu-zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib-erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno(cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab(cáncer colorrectal).Algunos marcadores bien conocidos y de ampliautilización en la práctica habitual,como HER2,resultanespecialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan-to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama)como predictivo (de respuesta a trastuzumab).Respectoal trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que“la introducción de este anticuerpo monoclonal en lapráctica clínica ha sido uno de los avances más signi-ficativos que se han producido en las últimas décadasen el tratamiento del cáncer de mama”; más aún,indicó,“si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres coneste tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex-presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam-biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (sereduce a la mitad el riesgo de recidiva)”.No menos importante ha sido el desarrollo clíni-co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti-nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que seutilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer delpulmón no microcítico localmente avanzado o me-tastásico después del fracaso de las quimioterapiascon base en platino y taxano. Recientemente se haobservado que el fármaco resulta especialmente útilen aquellos pacientes con mutaciones activas del re-ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,por sus siglas en inglés),“por lo que ya no tiene sen-tido hablar de que es un tratamiento de elección enpacientes con carcinoma del pulmón no microcítico,sino que debe emplearse en aquellos casos en los quese detecta la presencia de ciertas alteraciones mole-culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien-to”, aclaró el ponente.Y es que el tratamiento del cáncer en un futuropróximo se fundamentará, según se propuso en esteforo,“en la adecuación de cada terapia a las característi-cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así encuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano,actualmente se tienen establecidas importantes correla-ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinomaagrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res-puestas a algunos fármacos.Todos estos hallazgos,en opinión del experto portu-gués,“nos tienen que llevar a introducir un cambio ra-dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, enla forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicosen cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre-cisos que contemplen los subtipos moleculares de cadapatología, así como la variabilidad genética individual.Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí-nicos del futuro deben ser más elaborados y debentener en cuenta los distintos biomarcadores identifi-cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien-tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza alcáncer), apostando por biomarcadores multimodales.Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cadapaciente reciba el tratamiento que más se ajusta a lascaracterísticas moleculares de su tumor; además, setendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizara los enfermos reclutados y para evaluar la progresiónde la enfermedad”.Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend,Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms-terdam y acuñaron un nuevo término: MedicinaOncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovadorconcepto se encierra el deseo de apostar por una nue-“Los ensayos clínicos delfuturo deben tener en cuentabiomarcadores multimodales.”
  30. 30. MEDICINA PERSONALIZADAva forma de investigar en el ámbito del cáncer y detratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal-das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espaciode innovación abierto en el que médicos, pacientes ycientíficos puedan diseñar, de forma conjunta, mapasdel cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca-paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra-tamiento y control de esta enfermedad”. ❙
  31. 31. 35La Medicina Personalizada ofrece un enormepotencial de valor añadido tanto para el pa-ciente como para el sistema sanitario.Aun así,la adopción de esta medicina está siendo más lenta delo que las evidencias científicas o clínicas indicaban.Una de las claves que marcan esta tasa de adopción sonlos incentivos económicos de los inversores, y en eso secentró precisamente la última conferencia de esta se-sión,impartida por el Dr.Philip Ma,director de McKin-sey Company.Tal y como explicó este experto,los recientes progre-sos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermeda-des se caracterizan por tener un coste comparativamen-te elevado respecto a los recursos clásicos. Esto planteacuestiones de difícil pero necesaria resolución, especial-mente relacionadas con el coste-efectividad de determi-nadas investigaciones, pruebas o tratamientos; asimis-mo, se plantean problemas de equidad y sostenibilidadfinanciera del sistema sanitario.Y es que, según recono-ció Philip Ma, “estos progresos tecnológicos que estánfavoreciendo el desarrollo de la Medicina Personalizadason muy costosos y requieren una potente financiación”.Microeconomía en Medicina PersonalizadaSegún Ma, existen datos económicos sólidos que ava-lan la necesidad de contar con un tipo de medicina másespecífica e individualizada, especialmente cuando setiene en cuenta la relativamente escasa eficacia de lostratamientos actuales y los frecuentes (costosos y, enocasiones, graves) efectos secundarios asociados.Economía de la MedicinaPersonalizada: retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey Company en SiliconValley,CaliforniaReseña biográficaPhilip Ma es director de laoficina de Silicon Valley deMcKinsey Company, y jefede prácticas médicas de la cos-ta Oeste.Se licenció en Bioquímicapor la Universidad de Harvard,tiene un máster en Económicaspor la Universidad de Oxford y obtuvo su doctorado en Bio-logía en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (EstadosUnidos), donde llevó a cabo su carrera científica antes de incor-porarse a McKinsey.Philip MaEn cifras de Estados Unidos, se estima que los efec-tos secundarios de los tratamientos suponen anual-mente entre 45 y 135.000 millones de dólares. Lo máspreocupante, como resaltó Ma,“es que hasta un 20-35%de estos efectos indeseados son evitables”. También essignificativo el gasto que se realiza en el tratamiento deenfermedades,que en el año 2008 fue de 292.000 millo-nes de dólares; sin embargo, aproximadamente la mitadde las terapias utilizadas resultaron ineficaces. Comootro dato para la reflexión, el director de McKinsey Company señaló que“un 70% de las decisiones de saludefectuadas por los médicos están respaldadas por prue-bas diagnósticas,a pesar de que el gasto de hospitales endiagnóstico resulta escaso”.Los inversores y gestores sanitarios aún son reaciosa la incorporación de la Medicina Personalizada y, porsu parte, los médicos están asumiendo de forma dema-
  32. 32. MEDICINA PERSONALIZADAsiado lenta nuevos tests validados y de eficacia compro-bada. Por eso, se preguntó el conferenciante,“¿están losagentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopciónde cuidados médicos personalizados?”.A día de hoy, son muchas las barreras que aún sub-sisten para facilitar la incorporación y generalización deuna verdadera Medicina Personalizada. Las promete-doras esperanzas que se abren en este ámbito son con-trarrestadas, en muchos casos, por algunos obstáculosdifícilmente superables.Así, por ejemplo, aunque existe un creciente cono-cimiento de la biología básica de las enfermedades, lacomprensión de las bases moleculares y científicas deestos trastornos sigue siendo insuficiente en muchasáreas; por otro lado, a pesar de la creciente evidenciasobre los beneficios que aportan ciertos biomarcadores,un único biomarcador no tiene la suficiente especifici-dad y sensibilidad como para facilitar el diagnóstico deuna enfermedad y,además,no siempre la incorporaciónde nuevas pruebas diagnósticas cuenta con el respaldode los inversores/gestores (dado su elevado coste); tam-bién se cuenta con la ventaja de disponer de equipos ytecnologías (nuevas plataformas de secuenciación) queagilizan, y a un precio cada vez menor, el desarrollo depruebas multimodales y multivariables, pero esto supo-ne una necesidad añadida de formación de los profe-sionales y de contratación de nuevos expertos en el usode estas tecnologías. En la misma línea, la aprobaciónde los nuevos tests diagnósticos se está llevando a cabomuy lentamente (en muchas ocasiones por la falta deformación).En síntesis,reconoció Ma,“aunque pudiése-mos derribar todas las barreras científicas que dificultanla eclosión de la Medicina Personalizada, a nivel ope-rativo aún nos quedarían por superar otros obstáculos,especialmente en lo que respecta a los incentivos eco-nómicos”.Perspectivas de los agentes interesadosPara tratar de radiografiar los problemas que se plan-tean en este ámbito, la consultora McKinsey ha lleva-do a cabo recientemente un estudio sobre los aspectosmicroeconómicos de la Medicina Personalizada. Sereunieron cerca de cien agentes de referencia en Me-dicina Personalizada procedentes de distintos ámbitos:unos 25 representantes de la industria farmacéutica,unos 20 inversores y reguladores, unos 20 académicos,aproximadamente unos 15 representantes de la indus-tria diagnóstica, una decena de analistas y varios inver-sores.Tras evaluar una amplia revisión de la literatura yanalizar los aspectos microeconómicos, se discutieronestos hallazgos con el panel de expertos.De esta forma se ha podido dibujar un panoramaglobal de las perspectivas que tienen los distintos agen-tes implicados en el desarrollo y aplicación de la Medi-cina Personalizada; igualmente, se ha identificado unaserie de incentivos que,a juicio de estos agentes,podríananimarles a respaldar este tipo de medicina.Desde el punto de vista de los inversores, la princi-pal evidencia que se extrae del estudio de McKinsey esque, en general, aceptan la Medicina Personalizada conun cierto escepticismo,puesto que consideran que cual-“¿Están los agentes de saludimpidiendo el desarrollo y laadopción de cuidados médicospersonalizados?”“Aunque pudiésemos derribartodas las barreras científicasque dificultan la MedicinaPersonalizada, aún quedaríanotros obstáculos, como losincentivos económicos.”
  33. 33. 37Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Maquier introducción de tecnología diagnóstica que no seacompañe de un impacto clínico significativo suponeuna mayor complejidad y más costes injustificados. Encualquier caso,algunos analistas e inversores reconocenque la Medicina Personalizada puede suponer tambiénuna reducción acusada de los costes en salud,ayudandotambién a hacer más atractivos para los clientes ciertosproductos.De la misma forma, se determina que los inverso-res están interesados en esta Medicina Personalizadaporque advierten que puede ofrecer ciertas oportuni-dades de mejora,quieren estar a la vanguardia y deseancrear una imagen de marca. Se admite como problemasolucionable la falta de información existente sobre laeficacia clínica y los costes reales que implica este tipode medicina, siendo necesario invertir en la formacióny educación de los profesionales. Ya en el caso de Es-tados Unidos, un problema peculiar que se plantea esel de la contabilidad longitudinal que llevan a cabo lasaseguradoras,puesto que habitualmente ofrecen servi-cios de atención sanitaria durante un período de tiem-po limitado.Por su parte, los proveedores de servicios de saludse quejan de una significativa falta de educación eneste ámbito de la Medicina Personalizada, especial-mente en lo que respecta al empleo de nuevos testsy tecnologías diagnósticas. También se descubre unaimportante variabilidad en el interés que demuestranfrente a estos progresos según las especialidades, sien-do la oncología la disciplina en la que se objetivan másventajas y progresos y donde la aceptación de los es-pecialistas es mayor. Además, los médicos reconocen,según expuso Philip Ma, que “la práctica de la Medi-cina supone un desafío constante, y ahora con la in-troducción de estas novedades aún se complica más eldesempeño de esta tarea”.Un ámbito que plantea una especial controversiapara los médicos es el del reembolso, más aún cuan-do en Estados Unidos, Japón y en algunos países de laUnión Europea estos proveedores de servicios de saludestán sometidos a un sistema de reembolso estrecha-mente relacionado con la realización de ciertos proce-dimientos y actividades; en este contexto, la adopciónde una Medicina Personaliza, basada en gran parte enel empleo de pruebas capaces de evitar la práctica demuchos procedimientos ineficaces o prescindibles, su-pondría una disminución significativa en el volumen deprocedimientos que se llevan a cabo y, por tanto, de losincentivos económicos para los proveedores de salud.Así, dependiendo de la situación, los tests de MedicinaPersonalizada podrían suponer una pérdida de ingre-sos para estos médicos (como el Oncotype DX, un testdiagnóstico utilizado en cáncer de mama que permiteseleccionar mejor a los pacientes candidatos a quimio-terapia y, por lo tanto, disminuye los gastos que tienenque hacer estos enfermos), aunque otros pueden tenerel efecto contrario (por ejemplo, un test capaz de multi-plicar por tres la tasa de identificación de pacientes conriesgo de padecer cáncer de colon).Insistiendo en esta idea, el director de la consulto-ra McKinsey Company aclaró que“no todos los testsdiagnósticos comercializados actualmente o en fasesavanzadas de desarrollo clínico resultan coste-efectivospara los inversores”. Entre los ejemplos más paradigmá-ticos, el ponente citó los beneficios que aportan los testspara identificar sobreexpresión de HER2 en mujerescon cáncer de mama,facilitando en ese caso la selecciónde un fármaco como trastuzumab (que resulta especial-mente eficaz en esta población); por eso, en la mayorparte de los sistemas sanitarios del mundo este fárma-“Los inversores están interesadosen esta Medicina Personalizadaporque quieren estar a lavanguardia y desean crear unaimagen de marca.”
  34. 34. MEDICINA PERSONALIZADAco cuenta con la financiación de las autoridades. Por elcontrario, la relación de coste-beneficio es menos satis-factoria con los tests dirigidos a detectar algunas varia-ciones del gen BRCA1, que predicen un mayor riesgode sufrir cáncer de mama,puesto que los investigadoreshan identificado cientos de mutaciones en este gen aso-ciadas con un mayor riesgo de cáncer.Para la industria diagnóstica, la Medicina Perso-nalizada supone un área de enorme interés y de granatractivo. La muestra más evidente se encuentra en laindustria de diagnóstico molecular, que en los últimosaños ha experimentado un crecimiento exponencial.Los diagnósticos moleculares se han convertido en unmercado apetecible y atractivo en comparación conlos diagnósticos típicos, especialmente por el poten-cial que tienen para introducir productos de alto coste(de 100 a 3.000 $ por test frente a 20-50 $ por un testdiagnóstico clásico) y por los grandes márgenes de be-neficio. En los últimos años han emergido compañías,como Celera, Genomic Health o Monogram Bioscien-ces, que se han consolidado y enriquecido, desarro-llando pruebas de diagnóstico molecular realmenteinnovadoras.Sin embargo,como advirtió Ma,“el negocio del diag-nóstico molecular no está exento de riesgos, como re-sultado del exceso de costes de investigación, el prolon-gado tiempo que transcurre en el proceso de desarrolloy comercialización de los productos,los problemas parafinanciar estos tests y para cubrir costes, la lentitud delos médicos para adoptar estos recursos, etc.”.Actualmente existen dos grandes tipos de tests in-novadores de Medicina Personalizada, que se asientanen dos modelos de negocio distintos. Por un lado, seencuentra el modelo denominado “Companion diag-nostics”, que se basa en la colaboración de una empresadiagnóstica y una farmacéutica con el objetivo de desa-rrollar una prueba diagnóstica específica para una dianaterapéutica y un tratamiento; compañías como Roche,Genzyme, Dako o Gen-Probe han seguido este modelodedesarrollo,quesecaracterizaporunarelacióncapital/riesgo bajo para la empresa diagnóstica (la mayor partedel riesgo es soportado por el laboratorio farmacéutico)y un valor de recuperación de la inversión también re-ducido. Más inversión, riesgo y posibles beneficios parala empresa diagnóstica plantea el modelo “Stand alonediagnostics”, en el que una única compañía apuesta porel desarrollo en solitario de un test diagnóstico,cubrien-do también los aspectos farmacéuticos; siguen este mo-delo empresas como Hologic,Agendia o XDx.La industria farmacéutica está mostrando, por suparte, un creciente interés por la Medicina Personaliza-da.Aunque hace unos cinco o diez años eran muy pocaslas empresas de este sector que invirtieron en la inves-tigación de biomarcadores, ahora prácticamente todasellas cuentan con un amplio y ambicioso programa deidentificación y desarrollo de estos marcadores bioló-gicos. Una de las mayores expectativas para estas com-pañías, como indicó el ponente,“se fundamentaba en laposibilidad de contar con estos recursos para reducir loscostes derivados de la realización de ensayos clínicos, alfacilitar la identificación y selección de la población dia-na (y, por lo tanto, se reducirían los tamaños muestra-les y el tiempo de desarrollo)”. Sin embargo, reconocióPhilip Ma,“estas promesas no se han cumplido del todo,especialmente por las dificultades que imponen las nor-mativas existentes”. En cualquier caso, se detecta unagran variabilidad en el nivel de inversión de estas em-presas farmacéuticas, aunque para muchas de ellas nocabe duda que existen focos o nichos de oportunidad.“Los diagnósticos molecularesse han convertido en unmercado apetecible y atractivoen comparación con losdiagnósticos típicos.”

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