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Francesc Palau, MD, PhD
http://www.hsjdbcn.org
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Una definición de Enfermedades RarasUna definición de Enfermedades Raras
El 80% de estas enfermedades son genéticas
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Cribado de fármacos y terapias avanzadas
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De carácter trasversal, coordinando los
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LO RARO FRENTE A LO COMÚN
• Rareza – Poco Frecuente • Común – Frecuente
• Las enfermedades raras (ER) ocurren típicamente en la población joven. Las
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Hipótesis de trabajo
Los mismos genes que causan enfermedades raras monogénicas participan en
enfermedades comunes que se ...
Premisas
•Los modos de enfermar del ser humano y, por tanto, las enfermedades humanas,
muestran un continuo entre las form...
1. Pérdida progresiva de las neuronas dopaminéricas de
la substantia nigra
2. Neurogénesis del adulto deficiente
1. Pérdid...
Genes de la Enfermedad de Parkinson
Locus Gen/Proteína Fenotipo Primer artículo
PARK1/4 /4q21 SCNA/α-sinucleina Inicio <40...
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trifosfato de guanosina (GTP)
Trifosfato de dihidroneopterina
6-piruvoiltetrahidropterina
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Sistema Dopaminérgico y Movimientos Anormales
CONCLUSIONES
• Las enfermedades raras monogénicas constituyen modos de enfermar que
muestran un fenotipo extremo del espec...
Investigación
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su atención
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'Aunando esfuerzos para el futuro de la investigación en enfermedades poco frecuentes'. Éste fue el lema de la jornada que tuvo lugar el 27 de abril de 2015, en la Fundación Ramón Areces. Organizada en colaboración con la Fundación Pfizer y el Instituto de Salud Carlos III, reunió a algunos de los principales expertos en Enfermedades raras para analizar el estado de la investigación.

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Francesc Palau - 'Aunando esfuerzos para el futuro de la investigación en enfermedades poco frecuentes'

  1. 1. Francesc Palau, MD, PhD http://www.hsjdbcn.org http://www.ciberer.es EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN DE LAS ENFERMEDADES RARAS EN ESPAÑA: ENFOQUES COLABORATIVOS Y MULTIDISCIPLINARES Aunando Esfuerzos para el Futuro de la Investigación en Enfermedades Poco Frecuentes Madrid, 27 de abril de 2015
  2. 2. Una definición de Enfermedades RarasUna definición de Enfermedades Raras El 80% de estas enfermedades son genéticas Es un conjunto amplio y variado de trastornos poco frecuentes que se caracterizan por:
  3. 3. El marco “Clínica - Investigación” InvestigaciónInvestigación
  4. 4. MNGIE, Retinosis Pigmentosa, Hirschsprung,Hirschsprung, Amaurosis congénita de Leber , Distrofia muscular de Duchenne y Becker, HHT,Allan-Herndon-Dudley, cánceres hereditarios, síndrome de Temblor, Hipotiroidismo congénito, Defectos de diferenciación sexual, Epidermolisis bullosa, Síndrome de Down,Síndrome de Down, Distrofias de retina, Stargadt, Niemann-Pick C Sanfilippo, enfermedad de Danon, Miopatias, Mc Ardle, defectos congénitos, Melanoma familiar, Retraso mental de origen genético FXTAS + X frágil, Hipoacusias congénitas, Neurofibromatosis, Atrofia muscular espinal, Deficit de CoQ, Enfermedades mitocondriales,Sindorme Wolfram, Cáncer de próstata familar, Cistinuria, Lisinuria, Charcot-Marie-Tooth, Ataxias cerebelosas autosomica recesivas, Ataxia de Friedreich, Síndrome de Kindler, síndrome de Werner, anemia de Fanconi, Tromboastenia de glanzmann, Síndrome de Bernard Soulier, ELA,Leucodistrofias, Trastornos espectro autista, síndrome de Williams, Defectos congénitos, Enfermedades lisosomales, MPS, Defectos de complemento, Enfermedades del ciclo de la urea, Hiperoxalurias, Mohr-Tranebjaerg, Epilpsias monogenicas, Lafora, Enfermedades metabólicas hereditarias, Acromegalia, Cushing, enfermedad de Menkes, Enfermedades de Gaucher, hipercolesterolemia familiar, Sindrome Adams-Oliver, Síndromes de sobrecrecimiento, Wilms’ tumors, Síndrome Hemolítico-Urémico, Defectos de complemento, Angioedema hereditaria, Síndrome de Usher, distrofias retinianas, Albinismo, Disqueratosis congénita, síndrome de Werner, Ataxias, Autismo, Adrenoleucodistrofia ligada al X , síndrome de Ellis-Van Creveld, osteogénesis imperfecta, Síndromes de mantenimiento del mtDNA, , Progerias, etc……
  5. 5. Investigación en ERInvestigación en ER Factor social Factor político Sistema de Salud SociedadSociedad Factor financiero Factor formación Factor humano Grupos de InvestigaciónGrupos de Investigación ColaboraciónColaboración supranacionalsupranacional • European Reference Networks (ERN) • Políticas europeas: planes nacionales • Plataformas e infraestructuras europeas • Empoderamiento de los pacientes AproximaciónAproximación multidisciplinarmultidisciplinar e integradorae integradora • Centro nacionales de expertos • Investigación clínica/básica • Redes de investigación nacionales • Registros, biobancos, BD vigilancia epidemiológica • Farmacéuticas y biotechs Determinantes de la investigación en ER Determinants for research on Rare Diseases Palau F. Orphanet J Rare Dis 2010, 5 (Suppl. 1): O16
  6. 6. Eventos iniciales Detección molecular precoz Detección clínica precoz Intervención actual típica Riesgo basal Tiempo CargadeEnfermedad Progresión preclínica Riesgo basal Inicio y progresión de la enfermedad Fuentes de nuevos biomarcadores Genómica estable: SNPs, CNVs haplotipos secuencias génicas Genómica dinámica: expresión génica proteómica metabolómica imagen molecular Marcadores genómicos en medicina personalizada proactiva (uso de marcadores en prevención, pronóstico, diagnóstico, tratamiento y monitorización en salud y en enfermedad) (modificado de Snyderman y Yoediono, 2006)
  7. 7. Programas de Identificación de Genes implicados en ER No Diagnosticadas Técnicas de Análisis Genómico mediante secuenciación masiva: •Paneles de genes •Exomas •Genomas Investigación traslacional en ER – Genómica Genetistas Bioinformáticos Tecnología NGS: next generation sequencing CLÍNICA
  8. 8. Red de contactos científicos: CIBERER, otros Desarrollo de modelos celulares y animales de Enfermedades Raras – Hacia una Medicina traslacional Imprescindibles para análisis funcionales de genes y mutaciones, desarrollos preclínicos, validación de dianas moleculares, reposicionamiento de fármacos, estudios de seguridad/toxicidad, etc. Investigación traslacional en ER – Mecanismos de enfermedad y dianas Genes mutantes Estudios biológicos funcionales Dianas moleculares
  9. 9. Investigación traslacional en ER – Terapias Cribado de fármacos y terapias avanzadas Unidad de Ensayos Clínicos Pediátricos
  10. 10. Asistencia De carácter trasversal, coordinando los Servicios y Unidades en equipos multidisciplinares integrales incluyendo asistencia psicológica, social y rehabilitadora. Actividad integrada en el ámbito de la genética Plataforma de Diagnóstico Genómico (Centro de Genómica Médica e Investigación Traslacional) Integración de nuevas tecnologías para su aplicación en diagnóstico e investigación. Laboratorio con calidad acreditada, que participa en redes de diagnóstico nacionales e internacionales. Registros y manejo de información Mejora de la codificación y los registros existentes para facilitar la investigación propia y la participación en registros poblacionales. Aplicación de TICs para impulsar el trabajo en red en Cataluña Relación con el paciente Un Instituto que cuida la relación con los pacientes y los integra en la toma de decisiones del hospital, apuesta por su formación en auto-cuidados a través de Escuelas de Pacientes y se acerca a los ciudadanos a través de la utilización de las TICs IPER 11 Investigación Traslacional Integrada en el futuro Instituto de Investigación Sanitaria, fomentando los ensayos con medicamentos huérfanos y mejorando el acceso a terapias avanzadas. Fomentando la investigación cooperativa en red a nivel nacional e internacional. 2015 4 1 5 2 3 5 Ejes de actuación para un abordaje integral de las enfermedades raras IPER – Líneas de Actuación
  11. 11. LO RARO FRENTE A LO COMÚN • Rareza – Poco Frecuente • Común – Frecuente
  12. 12. • Las enfermedades raras (ER) ocurren típicamente en la población joven. Las enfermedades comunes (EC) aparecen típicamente en adultos, incrementando su frecuencia con la edad. • Las ER ocurren normalmente con un patrón de herencia mendeliano (monogénico). Las EC pueden, en ocasiones, agruparse en familias, pero no suelen ser mendelianas. • Las ER se presentan como síndromes, afectando varios órganos o sistemas fisiológicos; la mayoría de las EC no suelen ser sindrómicas. • Los factores ambientales juegan un papel fundamental en las causas de las EC; mucho menos en el caso de las ER. • La diferencia en las tasas de incidencia en las ER comparada con las de las EC es muy amplia, a menudo del orden de 1000 veces, pudiendo alcanzar seis órdenes de magnitud. • Hay muchas más enfermedades raras que enfermedades comunes. ALGUNAS OBSERVACIONES QUE DIFERENCIAN LAS ENFERMEDADES RARAS DE LAS ENFERMEDADES COMUNES[Modificado de Bermann 2014]
  13. 13. Hipótesis de trabajo Los mismos genes que causan enfermedades raras monogénicas participan en enfermedades comunes que se manifiestan con carácter esporádico, habiendo un fenotipo solapante. Argumento Debido a que hay muchos casos de una enfermedad común, parece probable que un gen, del que se sabe que causa un fenotipo clínico particular en el caso de una enfermedad monogénica, contribuya a la etiología de algunos casos de una enfermedad poligénica (multifactorial o compleja) que tiene un fenotipo similar. "Debido a que toda la biología está conectada entre sí, a menudo se puede hacer un gran avance estudiando un organismo que exagera un fenómeno particular y, luego, explorar la generalidad ". Thomas R. Cech
  14. 14. Premisas •Los modos de enfermar del ser humano y, por tanto, las enfermedades humanas, muestran un continuo entre las formas raras de enfermedad y las enfermedades comunes. •Las enfermedades raras genéticas son trastornos en los que un cambio genético (mutación génica) es necesario y suficiente para desarrollar la patología en algún momento de la vida, mientras que en las enfermedades comunes es necesario la interacción entre el medio ambiente y el genoma del individuo, aunque la presencia de variaciones genéticas de susceptibilidad puede influir en la manifestación de la enfermedad. Una propuesta de trabajo A pesar de las diferencias biológicas en la expresión clínica de las ER y las EC, que se manifiestan por diferencias en la relevancia relativa del genotipo y el ambiente, la cronología (edad) de aparición o el grado de afectación sistémica del organismo, podemos ver las ER y las EC como ‘extremos’ de un espectro fenotípico de procesos fisiopatológicos compartidos. Por ello, proponemos que el conocimiento de las ER pueda ser de utilidad diagnóstica y terapéutica no sólo para las propias ER sino también para las EC. Enfermedades Raras (ER) vs. Enfermedades Comunes (EC)
  15. 15. 1. Pérdida progresiva de las neuronas dopaminéricas de la substantia nigra 2. Neurogénesis del adulto deficiente 1. Pérdida progresiva de las neuronas dopaminéricas de la substantia nigra 2. Neurogénesis del adulto deficiente Disfunción dopaminérgica en EP Ruta nigroestriatal: planifica y modula las vías del movimiento y los procesos cognitivos tales como la memoria de trabajo Cuerpo de Lewy
  16. 16. Genes de la Enfermedad de Parkinson Locus Gen/Proteína Fenotipo Primer artículo PARK1/4 /4q21 SCNA/α-sinucleina Inicio <40, demencia Polymeropoulus et al, 1997 PARK2 /6q25.2-q27 PARK2/parkina Inicio <40 Kitada et al, 2008 PARK3 / 2p13 ? Inicio <40 o > Gasser et al, 1998 PARK5/ 4p14 UCHL1/ ? Leroy et al, 1998 PARK6 / 1p36 PINK1/ Inicio <40 Valente et al, 2004 PARK7 / 1p36 DJ1 Inicio <40 Bonifati et al, 2003 PARK8 / 12q12 LRRK2/Dardarina Parkinson clásico Paisan-Ruiz et al, 2004 PARK9 / 1p36 ATP13A2/ Inicio 10 a 21, demencia Ramirez et al, 2006 PARK10 / 1p32 ? Inicio tardío Hicks et al, 2002 PARK11 / 2q37 GIGYF2 Inicio tardío Lautier et al, 2008 PARK12 /Xq21-q25 ? Inicio tardío Pankratz et al,2003 PARK13 / 2p12 HTRA2 Inicio tardío Strauss et al, 2005 PARK14 / 22q13.1 PLA2G6 Inicio<21 distonía-parkinsonismo Paisan-Ruiz et al, 2009 PARK15 / 22q12-q13 FBXO7 Inicio<21 Di Fonzo et al, 2009 PARK16 / 1q32 ? Inicio tardío Simón-Sánchez et al, 2009 3q27-21 VPS35 Parkinson clásico Zimprich et al, 2011 1q21 GBA/Glucocerebrosidasa Inicio >40, demencia Sidransky et al, 2009 Autosómica dominante Autosómica recesiva >40 Detectado GWASAutosómica recesiva <40 Genes de la Enfermedad de Parkinson
  17. 17.                               Trifosfato de guanosina (GTP) Trifosfato de dihidroneopterina 6-piruvoiltetrahidropterina Tetrahidrobiopterina (BH4) CH2-CH-COO- + NH3 OH GTP ciclohidrolasa I Tirosina CH2-CH-COO- NH3 OH OH + L-DOPA CH2-CHOH OH + NH3 Dopamina Dihidrobiopterina Tirosina hidroxilasa [Distonía respondedora a L-DOPA (enf. de Segawa)]
  18. 18. Sistema Dopaminérgico y Movimientos Anormales
  19. 19. CONCLUSIONES • Las enfermedades raras monogénicas constituyen modos de enfermar que muestran un fenotipo extremo del espectro clínico, condicionado por la penetrancia completa de una mutación génica. • A pesar de que las ER tienen aspectos que las diferencian de las enfermedades comunes, comparten con ellas mecanismos fisiopatológicos y, por ende, podemos postular que las dianas moleculares definidas a partir del estudio de las ER pueden ser dianas terapéuticas para las propias ER y para las EC que comparten rutas biológicas. • Hemos de ser capaces de estudiar las enfermedades raras de una forma integral que nos ayude a conocer y comprender las relaciones biológicas importantes entre las enfermedades, por encima de su clasificación en las diferentes disciplinas médicas. Podemos concluir que mediante el estudio de las enfermedades raras es posible empezar a reconstruir las partes más complejas de las enfermedades comunes. Enfermedades Raras Enfermedad Común NIVELES DE COMPLEJIDAD CONTINUUM
  20. 20. Investigación Traslacional Investigación Cooperativa GRACIAS por su atención Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras

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