El lunes 23 de octubre de 2017 celebramos una jornada en la Fundación Ramón Areces sobre Microbiota Intestinal: Implicaciones en la Salud y Enfermedad.

1. Infección por Clostridium difficile:
un ejemplo de enfermedad de la
Microbiota intestinal
Emilio Bouza
Hospital “Gregorio Marañón”
Octubre 2017

2. 1.- ¿Qué es Clostridium difficile?
2.- ¿Qué produce?
3.- ¿A quién afecta?
4.- ¿Cómo se diagnostica?
5.- ¿Cuál es la dimensión del problema?
6.- ¿Cómo participa la microbiota?
7.- ¿Cómo se trata con antibióticos?
8.- ¿Antibióticos y algo más?
9.- ¿Cuál es su pronóstico y su coste?
10.- ¿Cómo se previene?

3. 1.- ¿Qué es Clostridium difficile?

4. C. difficile y sus toxinas
Toxin B
Binary toxin
Sporulated. Anaerobe
Gram positive rod
Toxigenic or Non-toxigenic
Toxin A

5. Hábitat
• Sobrevive en el medio ambiente, aguas y suelo
• Se ha descrito en numerosas especies animales
vacas, caballos, camellos, burros, serpientes,
perros, gatos, focas, cerdos
• Se ha detectado en carnes y ensaladas
• En el hombre y animales puede estar como colonizador o
causar enfermedad
Keel et al. Journal of clinical microbiology 2007 45: 1963-1964
Rodriguez-Palacios et al. Emerging infectious diseases 2007 13: 485-487
Bakri et al. Emerg Infect Dis. 2009 May;15(5):817-8

6. 2.- ¿Qué produce?

7. Manifestaciones Clínicas
•Infección asociada a C. difficile :
- diarrea leve
- diarrea moderada-severa (mayoría)
- colitis pseudomembranosa
- colitis fulminante, ileo paralítico,
megacolón tóxico
- inf. extraintestinal (muy rara)
•Gravedad de la enfermedad:
- huésped: estado inmunológico
- patógeno: virulencia, inóculo

8. 3.- ¿A quién afecta?

9. ¡¡Cuidado con el viejo Paradigma!!
DIARREA en
El viejo
Hospitalizado
Tras cirugía
Con antibioterapia previa
Colitis

10. Male 52.5%
Median age 69.6 y
0
10
20
30
40
50
60
2-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100
NumberofCDIepisodes
Age range (years)
AGE DISTRIBUTION
55.4% patients >65 y
CDI: Gregorio Marañon Study: Results
Reigadas E, Bouza E. J.Infect. 2015; 70:264-272

11. CDI: Origin of the episodes. HGUGM
Community
18.6%
Health-Care
74.5%
Indeterminated
6.9%
Reigadas E, Bouza E. J.Infect. 2015; 70:264-272

12. Hospitalization Unit.
Medical ward,
70.80%
Surgical ward,
15.50%
Adult ICU,
5.50%
Pediatric,
3.10%
Pediatric ICU,
0.60%
Oncologica
l ward,
4.30%

13. Main Underlying Diseases
None 12 (5.9%)
Transplant recipient 14 (6.9%)
Cardiovascular 41 (20.1%)
Malignancy 46 (22.5%)
Neurologic 19 (9.3%)
Gastrointestinal 17 (8.3%)
Nephro-urologic 12 (5.9%)
CDI: Gregorio Marañon Study: Results

14. 4.- ¿Cómo se diagnostica?

15. The diagnostic paradigms
Several stools are required
Test patients with risk factors
The delay in microbiological diagnosis
The limited value of molecular tests?

16. Diagnostic paradigms
Reference Technique N
Positivity of
second sample in
pts with 1st neg
Aichinger. JCM. 2008 EIE toxAB 5.788 1,9%
Aichinger. JCM. 2008 PCR-TR 2.827 1,7%
Cardona. JCM. 2008 EIE toxAB 3.112 2,6%
Deshpande. Clin Gast
Hep. 2011
EIE toxAB 29.373 2,7%
Khanna. J Clin Gastr.
2012
PCR-TR 15.515 2,7%

17. HGU Gregorio Marañón
- Prospective study
- January-Jun 2013
- Patients >2 years. Diarrhoeic stools
- Testing all samples
- 26/204 ICD. Un-requested test (12.7%)
Testing “non-requested” samples
Reigadas E, Bouza E. J.Infect. 2015; 70(3):264-72

18. PCR Multiplex
Detects tcdB, cdt and deletion 117 tcdC
Automatic
Minimal hands on period
Rapid 45 min
Multiple simultaneous tests
Provides: Toxin, 027 ribotype, amplification time
Xpert C. difficile assay (Cepheid)
R
E
S
U
L
T
S

19. 0% 50% 100%
Toxina libre
[EIE toxinas]
[Ensayo citotoxicidad]
[Cultivo toxigénico]
~50%
~60%
~95%
~100%
[toxinas en
muestra]
Proporción de muestras positivas por cualquier técnica
[Detección genes toxinas AB]
Potencial ICD (confirmación clínica; gradiente de gravedad)
Guías de la SEIMC
Hipótesis cuantitativa

20. 5.- ¿Cuál es la dimensión del problema?

21. Incidence: The USA
Lessa FC. N.E.J.M. 2015; 372: 825-834
Estimation in 2011
453.000 cases/ year
83.000 recurrent cases/year (18%)
29.300 deaths (6.5%)
66% health-care associated

22. Davies K. Submitted to Lanced ID. 2015
CDI: EUCLID Study I (Europe)
20 countries, 481 hospitals
CDI testing 65.8 tests/10.000 PBD
39.9% used optimised tehnology
Incidence 7 cases /10.000 PBD
23% were not diagnosed at PH

23. Incidence in Europe
Finland
Austria
Italy
Spain
Kazakhstan
Lebanon
Cyprus
Sweden
Norway
Germany
France
Portugal
Hungary
Romania
Bulgaria
Poland
Czech Rep.
Slovakia
Greece
Malta
Netherlands
Belgium
Ireland
Greece
Iceland
Russia
United
Kingdom
< 2/10,000 est
2-5/10,000 est
6-10/10,000 est
10-15/10,000 est
2013. 20 countries. 482 labs.
Nosocomial diarrhoea.
> 15/10,000 est
Davies KA. Lancet I. D. 2014
7 episodes/10,000 days/stay
EUCLID

24. CDI: Burden of recurrences
Recurrences 5%-47%
Cohen SH. I.C.H.E. 2010
Cocanour CS. Surg.Infect. 2011
Tot Panerden CM. Drugs. 2011
1st Recurrences 18%
Bauer M. Lancet I.D. 2011
2nd Recurrences 45%
Ananthakrishnan AN. Nat.Rev. Gastroenterol . Hepatol. 2011
McFarland LV. Am.J.Gastroenterol.2002

25. CDI: Severity Classification
Severe Complicated 1,5%
Severe 14,7%
Mild/Moderate 83,8%
Reigadas E, Bouza E. J.Infect. 2015; 70:264-272

26. The burden in particular populations
More severe in Immunodeficient?
More frequent and severe in ICU’s?
More frequent in SOT?
Renal failure?

27. 6.- ¿Cómo participa la microbiota?

28. Gut Microbiota
Complex Ecosystem
70% of all human microbiota
At least 400-500 species
90% Anaerobes
Firmicutes
Bacteroidetes
Actinobacteria
Proteobacteria
Blanchie J. Digest.Dis. 2016; 34: 221-220

29. Gut Microbiota
Firmicutes:
Clostridium, Ruminococcus, Peptococcus
Peptostreptococcus, Faecalobacterium,
Lactabacillus, Eubacterium
Blanchie J. Digest.Dis. 2016; 34: 221-220
Bacteroidetes: Bacteroides
Actinobacteria: Bifidobacterium
Proteobacteria: Enterobacteriaceae

30. Pathophysiology: The Human Intestinal microbiota
Spor et al. Nat Rev
Microbiol. 2011
Apr;9(4):279-90

31. Pathophysiology: The microbiota
Diversity Decreased microbial diversity
Antibiotics
PPIs Age

32. Pathophysiology: Resistance to colonization

33. Pathophysiology: Host immunity
• Colonized patientes without CDI or patients
with single non-recurrent episodes have a
more robust anti-Toxin response
Aronsson B. Infection. 1985; 13: 97-101.
Wult M. Clin. Vaccine.Immunol. 2012; 19: 1552-1554.
Leav BA. Vaccine. 2010; 28:965-969
• Serological responses are weaker or non-
durable in the elderly
Monaghan TM. PlosOne. 2013; 8: e74452
Bacon AE. D.M.I.D. 1994; 18: 205-209.
Nakamura S. Microbiol.Immunol. 1981; 25:345-351

34. C. difficile: Transmisión
77. Clostridium difficile: investigating
transmission patterns between symptomatic
and asymptomatic patients using whole genome
sequencing
Abs 77. Kong LY. IDWeek. San Diego Oct. 2017
Seguimiento de una cohorte de colonizados e
infectados con “Genoma completo”.
40% tienen un claro “donante”.
Principalmente transmiten los infectados.

35. 7.- ¿Cómo se trata con antibióticos?

36. C.diff. Fracasos y Recurrencias
Vardakas KZ. Int.J.Antimicrob.Agents. 2012
Ultimos 10 años
39 artículos, 7005 pacientes
Fracasos Recurrencias
Metronidazole 22,4% 27,1%
Vancomicina 14,2% 24,0%

37. Antibiotic treatment
Stevens VW. JAMA Intern Med. 2017;177:546-553.
US Veterans administration hospitals
Retrospective analysis of 47,471 patients
No difference in recurrences Metro vs Vanco
for Mild or Severe cases
Lower 30 day mortality with Vancomycin for
severe cases

38. Fidaxomicina
Cornely OA. Lancet ID. 2012
Louie T. N.Engl.J.Med. 2011
Fidaxomicin
200 mg bid p.o.
Vancomycin
125 qid p.o.

40. 8.- ¿Antibióticos y algo más?

41. Challenging the therapeutic paradigm:
Treatment based on local, single
antibiotics. Vanco >> Metro
Scarce role for immunotherapy
Late use of bacteriotherapy
Minimal experience with combined
treatments
Terrible surgery in terrible circumstances

42. Antitoxin antibodies
Reduce cytotoxic effect of toxins
Reduce C difficile colonization
Reduce recurrent episodes

43. CDI: Monoclonal antibodies antiToxin B
MODIFY I and MODIFY II Studies
2.655 adult patiens
Oral standard of care Abx + Monoclonal Abx vs Placebo
Randomized trials. EndPoint: Recurrence rate
Wilcox M. N.Engl.J.Med. 2017; 376: 305-317

44. CDI: Monoclonal antibodies antiToxin B
Wilcox M. N.Engl.J.Med. 2017; 376: 305-317
MODIFY I and MODIFY II Studies
Randomized trials. EndPoint: Recurrence rate

45. Li YT. Alimen.Pharmacol.Ther. 2016;43:445-457
18 studies, 611 patients
Overall recurrence 5.5%
No major complications
CDI: Trasplante fecal

46. CDI: FMT Complications
Wang S. PloSOne. 2016; DOI:10.1371/journalpone.00161174
7562 articles reviewed
50 fulfilled the inclusion criteria
Total incidence rates of AE’s was 28.5%
5 kinds of AE’s definitely related
38 kinds of AE’s were probably related
Severe AEs Higher in the lower route
Severe AE’s
2% Upper route
6% Lower route
Death
Pathogen infections
IBD flare
Autoinmmune disease
Procedure related injury

47. Trasplante fecal

48. Trasplante fecal

49. Lee CH. JAMA. 2016;315(2):142-149.
232 adults with recurrent or refractory CDI in
Canada. Fecal transplantation
Fresh = Frozen
CDI: Trasplante fecal

50. C. difficile: Microbiota
1247. Lyophilized fecal microbiota transplantation
capsules for recurrent Clostridium difficile infection
Abs. 1247. Hebert Dupont. IDWeek. San Diego Oct. 2017
Las capsulas de microbiota liofilizada funcionan tan bien
como el material congelado.
Funcionan mejor 200 gramos que 100 g
1254. Prospective, open-label trial to evaluate efficacy of
lyophilized fecal microbiota transplantation for treatment
of recurrent C. difficile infection Lyophilized fecal
microbiota transplantation capsules for
recurrent Clostridium difficile infection
Abs. 1254. Peyman Goldeh. IDWeek. San Diego Oct. 2017

51. C. difficile: 147 presentaciones
1272. Gastrointestinal Tract Microbiome
Dynamics Following Treatment with SER-109, an
Investigational Oral Microbiome Therapeutic to
Reduce the Recurrence of Clostridium
Difficile Infection (CDI).
Abs. 1272. Matthew Henn. IDWeek. San Diego Oct. 2017
SER 109 es un producto de microbiota eficaz en
reponer la disbiosis de pacientes con CDI.

52. C. difficile: 147 presentaciones
136. SYN-004 (ribaxamase) prevents New
Onset Clostridium difficile Infection by
Protecting the Integrity Gut Microbiome in a
Phase 2b Study
Abs.136. John Kokai-Kun. IDWeek. San Diego Oct. 2017
Estudio en Fase 2b. Multinacional
412 enfermos. Estudio randomizado
Ribaxamasa protege de CID (71%) y de la
colonización por VRE

53. FMT
Clinical Trials. Gov. Oct. 20. 2017
Revisión del Clinical Trials a 20 de
octubre de 2017
Palabras clave
Fecal transplant*
Encontrados 197 estudios

54. FMT:
Clinical Trials. Gov. Oct. 20. 2017
Clasificación de los estudios 197
CDI en sus diversos aspectos 45
Pacientes pediátricos 14
Prevención ITU recurrente 1
Obesidad y S. metabólico 9
Enfermedades hematológicas 7
Otras 37

55. FMT:
Clinical Trials. Gov. Oct. 20. 2017
Clasificación de los estudios RR 197
Colonización MDR intestinal 12
Enfermedad Inflamatoria I C. ulcerosa,
Puchitis,
41
Colon Irritable 7
Estreñimiento/Incontinencia 8
Enfermedades hepáticas Cirrosis, Hepatop
alcoholica y otras
11
Enfermedades Neurológicas Epilepsia, S. bipolar,
Parkinson, Esclerosis
M, Parkinson
5

56. 9.- ¿Cuál es su pronóstico y su coste?

57. 204 episodes: 45 (22%) Poor outcome
33 (16.2%) 1 or more recurrences
4 (2%) Treatment failures
HGUGM Study: Recurrence
Reigadas E, Bouza E. J.Infect. 2015; 70:264-272
8 (3.9%) Progression of disease

58. CDI: Economic burden: Europe
Ref Country N cases Population Years Cost/episode
Ryan et al. 2017 Ireland N=13 Healthcare 2015 €5,820
Wilcox 2017 U.K. N=128 Healthcare
Recurrence
2012-14 ₤6,294/CDI
₤7,539/
Hubner 2015 Germany 43 Healthcare 2010 €5,262.96
Le Monnier2015 France 1,097 Healthcare
Recurrence
2011 €9,575
€9,625
Asensio 2015 Spain 232 Healthcare 2011-12 €4265

59. CDI: Length of stay: Europe
Ref Country N cases Population Years L.O.S./d.
Attributable
Ryan 2017 Ireland 13 Healthcare 2015 Mean 4.2
Hubner 2015 Germany 43 Healthcare 2010 Mean 11.4
LeMonnier
2015
France 1,097 Healthcare 2011 Mean 8.9
van Kleef 2014 England 157 Healthcare
Severe
Non-severe
2012 Mean 7.2
Mean 11.6
Mean 5.3

60. CDI: Cost in Spain
Estimated episodes/year 7,601
Cost per episode
Initial 3,901 €
First Recurrence 4,875 €
Sec. Recurrence 5,916 €
Estimated annual cost for the Health Care
System 32,000,000 €.
Asensio A, Bouza E. Rev.Esp.Salud.Pub. 2013; 87:25-33.

61. 10.- ¿Cómo se previene?

62. CDI : Patient’s measures
Chopra T. C.I.D. 2015; 60(S2):S72–6
Antibiotic stewardship
Avoiding Gastric Acid Suppresion
Arriola V. ICHE 2016; 37:
1408-1417
Probiotics?
No
Allen SJ. Lancet. 2013; 382: 1249-1257

63. CDI : Prevention of First episodes
Infection control and prevention
Cooper CC. Med.Clin.N.A. Infect Dis Clin North Am. 2016;30:999-1012

64. Kociolek LK. and Gerding D N.. Nat.Rev. Gastroenterol&Hepatol. 2016; 13: 150-160.
CDI : Vaccines in development
Ghose C. Inferct.Dis.Clin. N.A.
2015; 29: 145-162.

65. En Resumen

66. CDI: Resumen
1.- C. difficile es un colonizador frecuente, y el
estado de portador no debe ser buscado.
2.- La incidencia de CDI oscila entre 7 y 15
episodios/10.000 días de estancia hospitalaria.
3.- El diagnóstico puede hacerse y confirmarse
en menos de 2 horas en el laboratorio de
Microbiología, pero los resultados tienen que
interpretarse con cuidado.

67. CDI: Resumen
4.- las manifestaciones clínicas pueden ir más
allá que la diarrea.
5.- La actividad de las toxinas es el mecanismo
patogénico principal y su bloqueo con Acs
monoclonales es muy prometedor.
6.- El tratamiento de elección de formas graves
es Vancomicina o Fidaxomicina.
7.- La reposición de microbioma normal es ya una
clara alternativa terapéutica que evoluciona
rápidamente.

68. CDI: Resumen
8.- Material fecal normal, congelado o liofilizado
es tan eficaz como el fresco.
9.- La situación de las vacunas es prometedora y
se inician estudios en Fase 3.
10.- La descontaminación ambiental parece una
paso eficaz en la prevención de episodios.

69. CDI Team
DIGESTIVOS