Phytothérapie et antirétroviraux - Herbal-Drug interactions

François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
Phytothérapie et antirétroviraux
Bases pharmacologiques et interactions
avec les ARVs
Herbal-Drug Interactions
Jeudi 15 décembre 2022

Exemples de demandes de dosage d’ARVs
reçues au laboratoire de pharmacologie
Les différents types d’interactions
médicamenteuses (IAMs)
Phytothérapie et IAMs
En pratique
En pratique

N° GLIMS 0211895666 (N° Clara 22)
Madeleine, 45 ans traitée par
ETGc/TAF/FTC
• Potentiel néphrotoxique
du traitement à base de
plante ?
• Plantes inductrices /
inhibitrices enzymatique ?
 IAMs avec ARVs ?
Renseignement : Traitement à base de
plantes (non précisées)
Contexte : CV détectable
DFG à 26 mL/min/1,73 m²

N° GLIMS 0211814930 (N° Clara 3)
… dans un contexte de
modifications PK liées à la
grossesse
• Malabsorption des ARVs ?
Autre renseignement : prise d’argile
Contexte : grossesse
Irène, 40 ans traitée par ATVr/TNF/FTC

N° GLIMS 0220154198 (N° Clara 201)
Jean-Noël Bernard Junior, traité par
BIC/TAF/FTC
Contexte : CV détectable
• Potentiels IAMs ?
• C’est quoi un
remède créole ?
Traitement associé : remède créole

En pratique

Pharmacocinétique (PK) / Pharmacodynamie (PD)

Les différents types
d’INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
o Drug-Drug interactions
o Food-Drug interactions
o Herbal-Drug interactions
… et autres
o Interactions PK
o Interactions PD

https://www.drugs.com/drug-interactions/bictegravir-emtricitabine-tenofovir-alafenamide.html
Interactions Checkers

PHYTOTHÉRAPIE ET IAMs
Ex : Effet inhibiteur
enzymatique du jus
de pamplemousse
Ex : Surrisque
hémorragique si
Ail, Ginkgo,
Curcuma
… associés aux
AVK, antiagrégant-
PQ
Ex : Levure riz rouge  risque
d’hépatotoxicité cumulée si
Efavirenz, Névirapine

Format: Paperback 960 pages !!

… avec les ARVs

HERBAL-DRUG INTERACTIONS
INHIBITION enzymatique
• Pamplemousse
• Valériane
• …
INDUCTION enzymatique
• Millepertuis
• Ail
• …
Risque de surexposition
Risque de
sous-exposition
Les interactions à CONNAITRE

PAMPLEMOUSSE
Grapefruit
Depuis de nombreuses années,
LE PAMPLEMOUSSE EST CONNU POUR AGIR SUR LE MÉTABOLISME DE NOMBREUX
MÉDICAMENTS, et des effets indésirables graves ont été décrits. Le jus de pamplemousse
est le plus souvent en cause mais d’autres produits à base de pamplemousse sont aussi
concernés : confiture, poudre, extraits, zeste, etc. De nombreuses substances présentes dans
le pamplemousse ont été mises en cause, sans qu’aucune n’explique seule l’ensemble des
interactions observées (Prescrire, 2012)

PAMPLEMOUSSE
Rapide historique
La prise concomitante d'éthanol (avec du jus de pamplemousse) et
de félodipine ont entraîné des concentrations de félodipine plus
élevées que celles observées dans d'autres recherches sur la
pharmacocinétique de la félodipine.
Bailey et al., 1989 et 1998
Cette interaction a été découverte fortuitement,
… lorsqu'un test d'interactions médicamenteuses avec de l'alcool a utilisé du jus de
pamplemousse pour masquer le goût de l'éthanol
M. Koziolek, 2019. The mechanisms of pharmacokinetic food-drug interactions – A perspective from the
UNGAP group. European Journal of Pharmaceutical Sciences Volume 134, 15 June 2019, Pages 31-59
• Augmentation des fréquences d'effets indésirables
• Un examen des causes possibles a échoué pour expliquer cette
observation surprenante, jusqu'à ce que, finalement, une
recherche pilote sur un seul volontaire a été menée pour
évaluer le rôle du jus de pamplemousse (Bailey et al, 1998).

PAMPLEMOUSSE
Rapide historique
1998 : IAM avec le Saquinavir

PAMPLEMOUSSE
Mécanismes
Substances inhibant les CYP3A4 (et PGP) intestinaux
Multiples substances et
part respective de chacune
d’entre elles mal définie
Les CYP intestinaux Conséquences
Augmentation de la biodisponibilité
… sans modification de la clairance
Essentiellement CYP3A
Les agrumes peuvent contenir de
nombreux polyphénols,
notamment des
furanocoumarines (bergamottine,
bergaptène, bergaptol, …).
Le pamplemousse, les oranges de
Séville, bergamote contiennent
également de grandes quantités
de naringine.
Les médicaments à faible
biodisponibilité peuvent
être fortement impactés

En pratique, niveau d’interférence très variable (+++  Ø)
PAMPLEMOUSSE
Interactions médicamenteuses
https://fr.wikipedia.org/wiki/Interactions_m%C3%A9dicaments-pamplemousse
Quid avec
les ARVs
actuels ?

https://www.hiv-druginteractions.org/checker
PAMPLEMOUSSE
Quid avec les ARVs actuels ?

INI (raltégravir, elvitégravir boosté,
dolutégravir, bictégravir)
INNRT (efavirenz, névirapine,
étravirine, doravirine)
INNRT (rilpivirine)
IP boostées (darunavir, atazanavir,
lopinavir)
PAMPLEMOUSSE
Consulté le 14 mai 2022
Darunavir has an oral bioavailability of 37%.
It needs to be combined with ritonavir, which
increases the bioavailability to 82%.
 Pas/peu d’impact attendu avec le jus de
pamplemousse

PAMPLEMOUSSE

MILLEPERTUIS PERFORÉ (Hypericum perforatum)
St. John's wort
Millepertuis signifie « mille trous », provenant de l'ancien français
pertuis « trou », qui semble percée de nombreux petits trous quand on
observe les feuilles par transparence.
 En fait, ils correspondent à des glandes translucides, qui renferment
une huile essentielle

MILLEPERTUIS PERFORÉ (Hypericum perforatum)
Mécanismes
l’un des constituant du Millepertuis (aux propriétés antidépressives)
…. se lie à un récepteur qui régule la synthèse des CYP et des protéines
d’efflux/influx
Nicolussi S, et al. Clinical relevance of St. John's wort drug interactions revisite; Br J Pharmacol. 2020 Mar;177(6):1212-1226. doi: 10.1111/bph.14936
L’hyperforine

MILLEPERTUIS (Hypericum perforatum)
St. John's wort

Mais probable IAM de
faible intensité si prise
de faibles quantités de
Millepertuis (<1 mg/j)
St. John's wort

St. John's wort
IP boostées (darunavir, atazanavir, lopinavir)
INI (elvitégravir boosté,
bictégravir)
INI (raltégravir,
dolutégravir)
Consulté le 14 mai 2022
INNRT (efavirenz, névirapine, étravirine,
rilpivirine doravirine)

ET LES AUTRES INTERACTIONS …

Ail (Allium Sativum)
Garlic

Ail (Hypericum perforatum)
Garlic
Induction des CYP intestinaux
Potentiellement, diminution
de la biodisponibilité du
bictégravir

Autres plantes dans la base HIV Liverpool

EN PRATIQUE
o d’un point de vue QUALITATIF
Il est difficile d’anticiper le niveau d’IAM d’une phytothérapie
… car variabilités/incertitudes
- Quid si mélange de plantes ?
- Quid si composition de la phytothérapie mal identifiée ?

EN PRATIQUE
o d’un point de vue QUANTITATIF
- Variation des concentrations dans les produits naturels (en fonction
des saisons, du lieu géographique de la culture, des variétés, de la
partie de la plante utilisée, etc.)
- Quid si activité mixte inducteur+inhibiteur ?
- ex : Échinacée pourpre (Echinacea purpurea) : inhibiteur du
CYP3A4 des intestins mais inducteur des CYP3A4 du foie
- La quantité prise par le patient ?
Il est difficile d’anticiper le niveau d’IAM d’une phytothérapie
… car variabilités/incertitudes

EN PRATIQUE
Votre patient
« XX Jean-Noël Bernard Junior »
• Sous BIC/TAF/FTC
• Désire poursuivre son
traitement créole
Que faite vous ?
Que lui conseillez-
vous ?

EN PRATIQUE
Conseiller de prendre la phytothérapie en
dehors de la prise des ARVs
Doser les ARVs
Pensez aux potentiels IAMs
avec les co-traitements
Limiter les interactions sur la phase d’absorption
S’assurer de la bonne exposition aux ARVs
… et il n’y a pas que les ARVs
Effets néfastes de la phytothérapie ?
(fct hépatique, rénale, …)

BIBLIOGRAPHIE
• Bordes C, et al. Interactions between antiretroviral therapy and complementary and
alternative medicine: a narrative review. Clin Microbiol Infect . 2020 Sep;26(9):1161-1170.
doi: 10.1016/j.cmi.2020.04.019.
• Doogue MP, et al. The ABCD of clinical pharmacokinetics. Ther Adv Drug Saf. 2013
Feb;4(1):5-7. doi: 10.1177/2042098612469335.
• Koziolek M, et al. The mechanisms of pharmacokinetic food-drug interactions – A
perspective from the UNGAP group. Eur J Pharm Sci. 2019 Jun 15;134:31-59. doi:
10.1016/j.ejps.2019.04.003.
• Kupferschmidt H. H, et al. Grapefruit juice enhances the bioavailability of the HIV
protease inhibitor saquinavir in man. Br J Clin Pharmacol. 1998 Apr;45(4):355-9. doi:
10.1046/j.1365-2125.1998.t01-1-00687.x.
• Mouly S, et al. Is the clinical relevance of drug-food and drug-herb interactions limited to
grapefruit juice and Saint-John's Wort? Pharmacol Res. 2017 Apr;118:82-92. doi:
10.1016/j.phrs.2016.09.038. Epub 2016 Sep 28.
• Nicolussi S, et al. Clinical relevance of St. John's wort drug interactions revisite; Br J
Pharmacol. 2020 Mar;177(6):1212-1226. doi: 10.1111/bph.14936
• Stargrove M, et al. Herb, Nutrient, and Drug Interactions, 1st Edition. Clinical Implications
and Therapeutic Strategies. Format : Book

Correspondances
FRANÇAIS/ANGLAIS
Français Anglais
Ail Garlic
Chardon-Marie Milk thistle
Millepertuis St. John's wort
Pamplemousse Grapefruit

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