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Iperparatiroidismo primitivo

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Corso di aggiornamento sull'iperparatiroidismo primitivo. Anatomia delle ghiandole paratiroidi, il ruolo del PTH, le forme di iperparatiroidismo (primario, secondario e terziario), l'iperparatiroidismo primitivo, i sintomi, le inferenze fisiopatologiche, la diagnosi e la terapia.

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Iperparatiroidismo primitivo

  1. 1. Iperparatiroidismo primitivo Prof Francesco Lippi Scuola di Endocrinologia di Pisa Clinica Universo Salute Corso di aggiornamento per Medici di Medicina Generale Clinica Universo Salute, Pisa 19 settembre 2015
  2. 2. Paratiroidi Cenni di anatomia Ghiandole endocrine poste in prossimità della tiroide. In genere sono quattro, due superiori (o interne), situate dietro alla tiroide, e due inferiori (o esterne). In alcuni casi, si possono trovare anche altre ghiandole paratiroidee (paratiroidi ectopiche) in altre regioni del collo, o nel mediastino. Le paratiroidi sono di forma ovale e hanno dimensioni molto piccole; hanno una struttura tipica delle ghiandole endocrine: nidi o cordoni (questi ultimi più rappresentati) di cellule solide e sono sempre ben delimitate da una lamina connettivale molto vascolarizzata
  3. 3. Paratiroidi Funzione La funzione è la secrezione del paratotmone (PTH), importante regolatore del livello del calcio. Il paratormone, assieme alla calcitonina prodotta dalle cellule parafollicolari della tiroide ed alla vitaminaD3, concorre al conseguimento dell'omeostasi del calcio nel sangue.
  4. 4. Paratiroidi Fisiologia La secrezione di PTH è controllata con un meccanismo di feed-back negativo dalla concentrazione di calcio ionizzato presente nei liquidi extracellulari. Le paratiroidi sono sensibili anche alle minime oscillazioni dei valori di calcio ionizzato e mantengono costantemente nella norma i livelli della calcemia mediante la secrezione di PTH. Piccole variazioni della concentrazione di calcio ionizzato causano importanti modificazioni della secrezione di PTH.
  5. 5. Paratiroidi Ruolo del PTH Il PTH regola in modo fine la calcemia che, altrimenti, sarebbe soggetta alle brusche variazioni legate all’introduzione intermittente di calcio con l’alimentazione (feed-back negativo). Agisce direttamente sull’osso provocandone il riassorbimento (attraverso la stimolazione di fattori attivanti gli osteoclasti, quale l’IL-6 liberata dagli osteoblasti) con successiva immissione di sali di calcio nel liquido extracellulare. Agisce direttamente sul rene aumentando l’escrezione del fosfato e il riassorbimento del calcio a livello del tubulo contorto distale. Mentre la risposta renale al PTH è più rapida, quella ossea è tipicamente molto più lenta, probabilmente a causa di una cascata di eventi più complessa. L’ormone attivo agisce poi sull’intestino stimolando l’attività di una proteina legante il calcio e facilitando il trasporto del calcio dal lume intestinale al torrente circolatorio.
  6. 6. Fattori interferenti sull’incidenza di iperparatiroidismo primitivo Deficit di vitamina D Uno stato di ipovitaminsiD3 può far sottostimare la prevalenza di IP, poiché nei pazienti affetti la calcemia può essere normale. D’altra parte, il deficit di vitamina D può essere associato a casi più severi di IP (adenomi di maggiori dimensioni, ipofosforemia marcata, grave osteoporosi) con quadri clinici chiaramente sintomatici Inoltre, è da sottolineare che ridotti livelli di 25-idrossi-vitamina D3 e di 1,25- diidrossi-vitamina D3 inducono un’iperplasia delle paratiroidi, determinando in soggetti geneticamente “predisposti”, lo sviluppo di un iperparatiroidismo terziario.
  7. 7. Iperparatiroidismo L'iperparatiroidismo primario deriva da un'iperfunzione delle stesse ghiandole paratiroidee, in conseguenza di un adenoma, di una iperplasia o, raramente, di un carcinoma. Tale forma di iperparatiroidismo può presentarsi anche in corso di neoplasia endocrina multipla (MEN), in particolare nel tipo 1, causata da una mutazione del gene MENIN, o nel tipo 2a, dovuto a mutazione del proto-oncogene c-RET. Altri geni coinvolti nella patogenesi della neoplasia paratiroidea sono HRPT2 e CASR.
  8. 8. Iperparatiroidismo L'iperparatiroidismo secondario è una condizione in cui la secrezione di paratormone da parte delle paratiroidi è appropriata ma caratterizzata da una resistenza periferica all'azione del paratormone stesso. La resistenza al PTH comporta una condizione di ipocalcemia e una conseguente iperplasia reattiva delle ghiandole. Tra le cause sono annoverate l'insufficienza renale cronica, la carenza di vitamianD, la sindrome da malassorbimento (dovuta, ad esempio, a interventi di bypass intestinale), lo pseudoiperparatiroidismo per difetto di risposta nel recettore del PTH e terapia cronica con litio. Nella carenza di vitamina D si riduce l'assorbimento del calcio dal lume intestinale e ne consegue ipocalcemia e aumento della secrezione di PTH. Nella malattia renale cronica il disordine è dovuto all'incapacità del rene di convertire la vitamina D nella sua forma attiva, il 1,25- diidrossicolecalciferolo; la conseguenza ossea di questa forma di iperparatiroidismo è la osteodistrofia renale.
  9. 9. Iperparatiroidismo L'iperparatiroidismo terziario può essere osservato in pazienti con iperparatiroidismo secondario cronico di lunga data. Quest'ultima condizione può portare a una iperplasiaa secondaria delle paratiroidi con perdita della capacità di regolazione basata sulla calcemia e autonomizzazione. Si ritrova classicamente in pazienti con insufficienza renale cronica.
  10. 10. Iperparatiroidismo primitivo L’iperparatiroidismo primitivo è una patologia causata da un’eccessiva secrezione di paratormone (PTH) da parte di una o più paratiroidi con conseguente alterazione del metabolismo fosofcalcico. L’aspetto biochimico caratteristico è l’associazione di ipercalcemia e livelli plasmatici di PTH inappropriatamente elevati
  11. 11. Iperparatiroidismo primitivo Sintomatologia Tende a presentarsi come uno stato asintomatico in cui non sono presenti segni e sintomi tipicamente associati all’ipercalcemia (litiasi renale, evidenti malattie ossee o specifiche disfunzioni neuromuscolari)
  12. 12. Iperparatiroidismo primitivo Epidemiologia L’iperparatiroidismo primitivo è una malattia endocrina comune nei paesi in cui lo screening laboratoristico di massa è diventato di routine e l’ipercalcemia è quindi rapidamente diagnosticata: negli Stati Uniti, l’introduzione di uno screening biochimico serico risale agli inizi degli anni ’70. In Italia è considerato il 3° disordine endocrino dopo il diabete mellito e le tireopatie. La malattia può insorgere a qualunque età (ma è rara prima dei 50 anni ed è più diffusa nel sesso femminile (F:M = 3:1).
  13. 13. Iperparatiroidismo primitivo Epidemiologia Inoltre, il lieve incremento dei valori della calcemia che si verifica subito dopo la menopausa, tende a far aumentare le diagnosi di IP, svelando anche le forme molto lievi. Questo fenomeno spiega, almeno in parte, il rapporto di 1:5 nell’incidenza di malattia tra uomini e donne di età superiore a 55 anni. Nell’esperienza della Mayo Clinic l’incidenza annuale dell’iperparatiroidismo è di 4,0 casi per 100.000 abitanti. La prevalenza nella popolazione generale è stimata intorno a 3/1000 ed aumenta con l’età in entrambi i sessi.
  14. 14. Iperparatiroidismo primitivo Fisiopatologia Mentre la risposta renale al PTH è più rapida, quella ossea è tipicamente molto più lenta, probabilmente a causa di una cascata di eventi più complessa. Il PTH aumenta, con meccanismo indiretto, il riassorbimento di calcio introdotto con gli alimenti: infatti, stimola la 25- idrossi-vitamina-D-1-alfa idrossilasi a livello renale. Questo enzima agisce su un precursore debolmente attivo del colecalciferolo (25-idrossi-vitamina-D3, calcifediolo) dando origine alla forma attiva, l’1,25-diidrossi-vitamina D3 (calcitriolo). L’ormone attivo agisce poi sull’intestino stimolando l’attività di una proteina legante il calcio e facilitando il trasporto del calcio dal lume intestinale al torrente circolatorio.
  15. 15. Iperparatiroidismo primitivo Fisiopatologia L’azione combinata del PTH su rene, osso e intestino aumenta il flusso del calcio verso il liquido extracellulare e difende l’organismo dall’ipocalcemia. La cellula paratiroidea è unica nella sua capacità di avvertire e rispondere alle modificazioni delle concentrazioni ambientali del calcio. Il recettore extracellulare sensibile al calcio localizzato sulla superficie delle cellule paratiroidee, e responsabile della trasduzione del segnale, è stato recentemente clonato. L’aumento del calcio extracellulare inibisce la secrezione di PTH e la crescita delle cellule paratiroidee, riduce la 1 alfa-idrossilazione renale della 25- idrossi-vitamina D3 e stimola la secrezione di calcitonina da parte delle cellule C della tiroide
  16. 16. Iperparatiroidismo primitivo Patologia e Fisiopatologia • L’IP è sostenuto nell’80-85% dei casi da un adenoma singolo (80-85%), nel 10% da un’iperplasia diffusa, 5% da adenomi multipli e in non più dello 0,5-1% dei pazienti da un carcinoma paratiroideo: il sospetto di malignità sorge in presenza di una sintomatologia clinica importante e di valori molto elevati di calcemia e PTH serico. • La malattia può presentarsi prevalentemente in forma sporadica e solo nel 2-3% dei casi in forma familiare soprattutto nell’ambito delle Neoplasie Endocrine Multiple (MEN) tipo I o IIa, in cui l’età media di comparsa della malattia (20-25 anni) è significativamente inferiore rispetto a quella delle forme sporadiche (50-55anni).
  17. 17. Iperparatirodismo primitivo DIAGNOSI E CLINICA Classicamente definito, sulla base della tipica associazione di sintomi, come la malattia degli “stones” (calcoli renali), “groans” (dolori addominali), “bones” (malattia scheletrica) e “moans” (disturbi psichiatrici), l’IP ha oggi radicalmente mutato il proprio profilo clinico: circa l’80% dei pazienti con IP sono asintomatici e segni e sintomi quando presenti, sono più la conseguenza di una prolungata ipercalcemia che di elevati livelli di PTH. Un aumento della calcemia comporta astenia, debolezza, depressione, polidipsia e poliuria, nicturia, stipsi e affaticabilità neuromuscolare, ma questo quadro sintomatologico è raro, poiché nella maggior parte dei pazienti si verifica solo una lieve ipercalcemia. In casi di ipercalemia grave la sintomatologia rappresenta un motivo di urgenza medica per la comparsa di disturbi neurovegetativi fino al coma.
  18. 18. Infatti, dati di letteratura confermano che la frequenza della nefrolitiasi è scesa dal 57% al 19%, quella delle manifestazioni scheletriche radiologicamente evidenti dal 23 al 2% (la radiografia dello scheletro non viene richiesta di routine né raccomandata nel follow up). La classica malattia neuromuscolare è sostanzialmente scomparsa e altre storiche descrizioni, quali pancreatite e ulcera peptica sono talmente rare da non poter descrive alcun trend di incidenza. Iperparatirodismo primitivo
  19. 19. Iperparatiroidismo primitivo DIAGNOSI La diagnosi di IP si basa sul riscontro di ipercalcemia persistente associata a valori di PTH elevati o inappropriatamente ai limiti superiori della norma: un valore di PTH nella metà superiore del range di riferimento, in presenza di elevati livelli di calcemia, è altamente suggestivo per iperparatiroidismo primitivo.
  20. 20. Iperparatiroidismo primitivo Una franca ipercalciuria (definita come escrezione urinaria totale del calcio nelle 24 h >250 mg nelle donne o >300 mg nei maschi) si presenta nel 35-40% dei pazienti con IP. In questi pazienti c’è maggior rischio di sviluppare litiasi renale. Si parla invece di nefocalcinosi in caso di deposito di sali di calcio (fosfato di calcio, ossalato di calcio etc.) nel parenchima renale.
  21. 21. Iperparatiroidismo primitivo Il PTH ha un’azione catabolica sull’osso corticale e anabolica sull’osso spongioso; pertanto, nell’IP l’osso corticale è il sito prevalentemente interessato, mentre l’osso spongioso viene relativamente risparmiato. La densitometria ossea (DEXA) è una metodica di fondamentale importanza. I valori densitometrici in genere si presentano alterati a livello del terzo distale del radio (prevalentemente osso corticale), minimamente ridotti a livello del rachide lombare (prevalentemente osso spongioso) e mediamente alterati a livello femorale (con percentuale intermedia di osso corticale e spongioso).
  22. 22. Iperparatiroidismo primitivo DIAGNOSI Lo studio di immagine del paziente iperparatiroideo inizia generalmente con l’ecografia della regione cervicale. Nella maggior parte dei casi l’adenoma paratiroideo si caratterizza come una formazione ipoecogena, grossolanamente ovalare, clivata dal parenchima tiroideo. La sensibilità della metodica, aumentata negli ultimi anni grazie alle sonde a elevata frequenza (10-13 MHz), si colloca tra il 67% e l’87%. La specificità dell’US varia dal 95 al 100% Lo studio color Doppler fornisce utili informazioni ai fini di una corretta diagnosi differenziale: la lesione paratiroidea si caratterizza in genere per un evidente ilo vascolare, e viceversa non presenta la captazione di colore periferica frequente in molti noduli tiroidei
  23. 23. Immgine ecografica dell’adenoma
  24. 24. Iperparatiroidismo primitivo Dopo la ecografia la scintigrafia paratiroidea rappresenta un metodo di localizzazione importante ai fini terapeutici. Nell’ambito della scintigrafia paratiroidea, è stata introdotta, negli anni ’90, la tecnica a doppia fase (dual-phase) e singolo tracciante con il 99m Tc -sestamibi (MIBI). Questa tecnica si basa sul fatto che il picco di accumulo del 99m Tc-sestamibi a livello sia della tiroide che delle paratiroidi avviene nei primi minuti dopo l’iniezione dell’indicatore; successivamente il wash-out del MIBI avviene più rapidamente dalla tiroide rispetto alle paratiroidi. In questo modo, l’immagine MIBI precoce sarà “mista” (tiroidea e paratiroidea), mentre nell’immagine tardiva, almeno teoricamente, si osserverà persistenza dell’indicatore solo a livello delle paratiroidi.
  25. 25. Iperparatiroidismo primitivo Immagini Right inferior parathyroid gland Mediastnal parathyroid gland
  26. 26. Iperparatiroidismo primitivo TERAPIA La chirurgia minimamente invasiva e il dosaggio rapido del PTH intraoperatorio è il trattamento di scelta dell’IP quando la diagnosi di localizzazione è certa o molto sospetta.

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