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Farmacologia de las enf. neurodegenerativas

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Farmacologia de las enf. neurodegenerativas

  1. 1. TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
  2. 2. DESORDENES NEURODEGENERATIVOS. Involucran muerte de neuronas funcionalmente relacionadas; así, esos desórdenes pueden ser clasificados por el sistema funcional primario involucrado. La Degeneración Cortical  conduce a DEMENCIA El daño en Ganglios Basales  a DESORDENES en MOVIMIENTOS El daño Espinocerebeloso  a ATAXIA Pérdida de Neurona Motora  a Debilidad en Neurona Motora Superior e Inferior. Neuropatológicamente, hay  Pérdida de neuronas en esos sistemas.  Hay “Inclusiones Celulares” microscópicas características y  Acumulaciones extracelulares de proteína en esos desordenes y grados variables de activación Glial y Microglial. Rubin´s Pathology
  3. 3. Las Enfermedades Neurodegenarativas se caracterizan por la Pérdida Progresiva e Irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo. Entre los prototipos están la Enfermedad de Parkinson (PD = Parkinson Disease) y la Enfermedad de Huntington (HD).  En ambas, la desaparición de neuronas de estructuras de los Ganglios Basales originan anormalidades en el control de los movimientos. Enfermedad de Alzheimer (AD)  hay Pérdida de Neuronas del Hipocampo y la Corteza q´ deterioran la Memoria y la capacidad Cognitiva. Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS)  en la cual la Debilidad Muscular se debe a la Degeneración de Motoneuronas Medulares, Bulbares y Corticales  de ahí que se le denomine Enf. de Neurona Motora. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  4. 4. Los trastornos mencionados, considerados en grupo, son frecuentes y constituyen un grave problema para la medicina y la sociedad Son enfermedades que predominan en etapas finales de la vida que surgen en individuos neurológicamente normales.. E. Parkinson se observa en más de 1% de personas >65 años E. Alzheimer afecta incluso 10% de la misma población. E. Huntington  trastorno autosómico de origen genético, menos frecuente pero afecta a la mitad de cada generación de familias que portan el gen. Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) también relativamente rara pero devastadora y en breve plazo culmina en discapacidad y muerte. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  5. 5. Los Tratamientos disponibles contra los trastornos Neurodegenerativos alivian los síntomas pero no modifican el proceso neurodegenerativo básico. VULNERABILIDAD SELECTIVA EN LAS ENF. NEURODEGENERATIVAS Una característica notable de las E. Neurodeg. es la especificidad a afectar tipos particulares de neuronas ej: E. Parkinson  se advierte destrucción extensa de las Neuronas Dopaminérgicas de la Sustancia Negra, en tanto quedan ilesas las neuronas de la corteza y de muchas otras áreas del encéfalo. E. Alzhemier (AD),  el daño es más grave en el Hipocampo y la Neocorteza E. Huntington (HD) . cambios patológicos más notables en el Neoestriado Esclerosis lateral Amiotrófoca ALS ó ELA  se observa pérdida de las motoneuronas nodulares y las neuronas corticales que generan su corriente descendente de entrada. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  6. 6. Rubin´s Pathology
  7. 7. Rubin´s Pathology
  8. 8. Rubin´s Pathology
  9. 9. Rubin´s Pathology
  10. 10. Rubin´s Pathology
  11. 11. DEMENCIA. La Demencia es un síndrome que consiste en la Pérdida de varias Capacidades Intelectuales separables, pero que pueden superponerse Se ha podido advertir que muchas personas tienen Trastornos de la Memoria Discretos y que No Interfieren en sus funciones diarias pero que aún así, el ataque No Guarda Proporción con la Edad ni Educación del individuo  DEFICIENCIA COGNITIVA LEVE y DEMENCIA INCIPIENTE. Difícil definir los límites del cuadro en cuestión, como lo es también precisar el riesgo de que evolucione hasta llegar a una enfermedad demencial. Ropper Allan H., Samuels Martin. En Adams y Victor. Principios de Neurología. 9th. Ed.
  12. 12. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ( A D ) Es la enfermedad degenerativa del encéfalo más frecuente e importante y de un impacto social inmenso. La “ATROFIA” cerebral, es un acompañante inevitable del progreso de la edad  Cuando estos cambios sobrevienen solos  tienen poca importancia clínica En contraste, grados Intensos de Atrofia Cerebral Difusa que evoluciona en unos cuantos años siempre se relaciona con demencia y  más a menudo los cambios patológicos resultan ser los de E. Alzheimer.  Inicio Insidioso de los Cambios Mentales  ni familiares ni paciente pueden recordar la fecha de comienzo.  El Síntoma Principal es el desarrollo gradual de “Mente Olvidadiza – Mala Memoria” Ropper Allan H., Samuels Martin. En Adams y Victor. Principios de Neurología. 9th. Ed.
  13. 13. DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Constituye entre la ½ y 2/3 de todos los casos de Demencia.  La característica patognomónica de la E. Alzheimer  es el depósito de Proteína Amiloide β insoluble en placas parenquimatosas extracelulares  Es muy probable que la característica fisiopatológica de la E. Alzheimer sea la Neurotoxicidad del Amiloide β.  Otro hallazgo característico de esta enfermedad es la acumulación intracelular de marañas neurofibrilares compuestas por Proteína Tau asociada a microtúbulos y el grado en el cual aparecen es el Factor Pronostico del Deterioro Cognitivo del paciente. MKSAP 14 Neurology. American College og Physicians
  14. 14. FISIOPATOLOGIA Las manifestaciones patológicas de AD son las Placas de Amiloide, que son acumulaciones extracelulares de Aβ y los Ovillos Intracelulares de Neurofibrillas compuestos de la Proteína tau, que es propia de microtúbulos. Se considera que la acumulación de Aβ es un fenómenos ulterior q desencadena las alteraciones en que interviene Tau, y culminan en deficiencia de la función neuronal y pérdida de tales células. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 620
  15. 15.  Región del encéfalo más vulnerable a la disfunción y desaparición de neuronas en la E. Alzheimer  Porción Medial del Lóbulo Temporal [ Corteza Entorrinal y el Hipocampo ]. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  16. 16. TRATAMIENTO DE LA ENF. DE ALZHEIMER. No se cuenta con algún tratamiento modificador de la E. de Alzheimer Se buscan fármacos cuya acción se manifieste en Aβ, Tau, apoE y otras moléculas que intervienen en la patogenia de la AD. Los tratamientos actuales  sólo se orientan a aliviar los síntomas  El elemento fundamental del tratamiento de AD es INTENSIFICAR LA TRANSMISIÓN COLINERGICA. Dentro del SNC Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609 O a prevenir las acciones excitotóxicas resultantes de la hiperestimulación de los receptores de N-metil-D-ácido aspártico (NMDA)-glutamato Clarck M.A, en Harvey R.A. Farmacología. 5ª ed. 2012
  17. 17. Para ello se usan ampliamente tres medicamentos :  Donepezilo  Rivastigmina y  Galantamina Tacrina : un 4º. Fármaco se usa pocas veces por sus efectos adversos más extensos Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  18. 18. DONEPEZILO, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA, TACRINA Son Antagonistas reversibles de las Colinesterasas  enzimas que limitan la neurotransmisión colinérgica al catalizar la separación de la Acetilcolina (ACh) en la sinapsis en sus 2 elementos Colina y Acetato. Los Inhibidores de la Colinesterasa constituyen los fármacos de 1ª. Línea en el tratamiento sintomático de las Deficiencias Cognitivas en los casos leves o moderados de AD. Por lo común son tolerados adecuadamente y los efectos adversos más frecuentes son Molestias de Tubo Digestivo, calambres musculares, sueños anormales. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  19. 19. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609 MEMANTINA  se utiliza como complemento de los Inibidores de Colinesterasa o en vez de ellos y a menudo para tratar otras Demencias Neurodegenerativas.  Es un Antagonistas no Competitivo de Glutamato de tipo NMDA  Interactúa con el sitio de unión al canal de Mg ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA La estimulación de los receptores de Glutamato en el SNC parece ser crítica para la formación de ciertas clases de memoria.  Sin embargo, se ha visto que la Hiperestimulación de dichos receptores, particularmente los de tipo N-metil-D-ácido aspártico (NMDA)-glutamato tiene efectos excitotóxicos sobre las neuronas. (Clarck M.A. En Harvey. Farmacologia 5ª. Ed. 2012) Clarck M.A, en Harvey R.A. Farmacología. 5ª ed. 2012
  20. 20. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA [ MEMANTINA ] La unión de Glutamato con los Receptores NMDA ayuda a la apertura de un canal iónico asociado que permite la entrada de Na+ y sobre todo de Ca++ en la neurona Desafortunadamente el exceso de Ca++ intracelular puede activar Una serie de proceso que finalmente lesionan las neuronas y  conducen a la Apoptosis. La MEMANTINA  actúa mediante el Bloqueo fisiológico del canal iónico asociado a los Receptores NMDA, aunque a la dosis terapéutica sólo se bloquean una fracción de dichos canales.  Este bloqueo parcial permite que la Memantina limite la entrada de Ca2+ en la neurona, evitando los niveles tóxicos intracelulares. Clarck M.A, en Harvey R.A. Farmacología. 5ª ed. 2012
  21. 21. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA [ MEMANTINA ] Se ha visto que Memantina hace más lenta la velocidad de pérdida de memoria en pacientes con pérdida cognitiva moderada o grave que sufren demencias vasculares o E. Alzheimer. Es bien tolerada, con pocos fenómenos adversos, los previsibles como : Confusión, Agitación, Nerviosismo, indistinguibles de la AD. Clarck M.A, en Harvey R.A. Farmacología. 5ª ed. 2012
  22. 22. Los desórdenes de los Movimientos consisten en un número de condiciones neurológicas heterogeneas con terapias muy diferentes. Ellas incluyen : E. Parkinson, E. de Huntington , E. De Wilson y Gilles de la Tourette
  23. 23. ENFERMEDAD DE PARKINSON Comprende 4 signos cardinales :  Bradicinesia (lentitud de movimientos)  Rigidez muscular  Temblor en reposo (que suele ceder durante el movimiento voluntario).  Alteración del Equilibrio (balance) postural, lo cual origina dificultad para la locomoción y caídas.  Variante más común es la Idiopática  Sígno Patológico característico  es la Pérdida de las Neuronas Dopaminérgicas pigmentadas de la pars compacta de la Sustancia Negra, con la aparición de Inclusiones Intracelulares conocidas como Cuerpos de Lewy. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  24. 24. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. LEVODOPA.  Precursor metabólico de la Dopamina  Es el medicamento más eficaz en el tratamiento de la Enferm. de Parkinson  Sus efectos terapéuticos y adversos son consecuencia de la dexcarboxilación de la Levodopa hasta la forma de Dopamina.  Se absorbe rápidamente en el intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos.  Las concentraciones en plasma suelen alcanzar su máximo entre 0.5 y 2 h de haber ingerido una dosis.  Semivida en plasma es breve (1 a 3 h).  Los Aminoácidos de los Alimentos compiten con la Levodopa por los sitios de absorción en el intestino delgado.  Así, si se administra con comidas con abundante proteína, la absorción se retrasa y disminuyen las concentraciones plasmáticas. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  25. 25. En el Encéfalo, la Levodopa es convertida en Dopamina por descarboxilación dentro de las terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el Cuerpo Estriado.  En la práctica clínica, la Levodopa casi siempre se administra con Carbidopa (un inhibidor de acción periférica de la Descarboxilasa  Si se administra Levodopa sola, será Descarboxilada por las enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios periféricos de manera que una cantidad pequeña llegará a la circulación cerebral y < de 1% penetrará al SNC.  La forma administrada con mayor frecuencia de Carbidopa/Levodopa, es una proporción 25/100, es decir 25 mg de Carbidopa y 100 mg de Levodopa.  Basta una dosis diaria de 75 mg de Carbidopa para evitar Náuseas Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  26. 26. AGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMÍNICO En vez de la Levodopa se puede recurrir a Fármacos Agonistas directos de los Receptores Dopamínicos en el Cuerpo Estriado:  No requiere conversión enzimática de los fármacos  Tiene acciones que duran mucho más que las de la Levodopa  Se ha sugerido que estos fármacos tendrían la capacidad de modificar el curso del Mal de Parkinson al  la liberación endógena de Dopamina y podría  la formación de Radicales Libres. Para tratar el mal de Parkinson suelen usarse vía oral 2 Agonistas del Receptor Dopamínico : Ropinirol y Pramipexol Ambos resultan mejor tolerados y han sustituído a los antiguos ( Bromocriptina o Pergolida ) Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  27. 27. Pergolide  fue retirada del mercado estadounidense por Causar Fibrosis de Válvulas Cardiacas. ROPINIROL y PRAMIPEXOL muestran actividad selectiva en sitios D2 (específicamente en los receptores D2 y D3 ) y escasa o nula actividad en los receptores D1  Se absorben bien después de ingeridos.  La acción de los Agonistas DA (8 a 24 h) es más duradera q´ la de la Levodopa (6 a 8 h).  Ropinirol  también se distribuye en una presentación de liberación prolongada de 1 vez/día, pudiendo  los efectos adversos.  Pueden producir alucinaciones o confusión, náuseas e hipotensión ortostática  Los Agonistas DA al igual q Levodopa , pueden ocasionar Fatiga y Somnolencia, ésta última en ocasiones muy intensa.  Se deben iniciar dosis pequeñas que se ajustarán Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  28. 28. AGONISTAS DEL RECEPTOR DOPAMÍNICO APOMORFINA.  es un Agonista Dopaminérgico q se puede administrar vía subc.  Tiene gran afinidad por receptores D4 , afinidad moderada por D2 D3 y D5 y también por receptores Adrenérgicos α1D α2B α2C y poca por receptores D1 Apomorfina  se ha utilizado como “Tratamiento de Rescate” para el Tratamiento Intermitente agudo de episodios en que no hay respuesta funcional en individuos con una reacción fluctuante. Causa los mismos efectos adversos que los Agonistas DA ingeribles, además es fuertemente Emetógeno, por lo q es necesario usar un antiemético.  Está contraindicado el uso de Antieméticos de la categoría de los Antagonistas 5-HT3 (Ondansentron) ya que se ha presentado Hipotensión Profunda e Inconsciencia. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609 Es necesario iniciar con Trimetobenzamida en dosis de 300 mg 3 veces al día tres días antes antes de la 1ª. dosis de Apomorfina y continuar al menos los 2 primeros meses
  29. 29. Ante estos posibles efectos, el empleo de Apomorfina es apropiado únicamente cuando no se han podido controlar la falta de respuesta funcional con Agonistas orales DA o los Inhibidores de la COMT  Hay que iniciar Apomorfina a dosis de 2 mg y si tolera el fármaco, ajustar poco a poco la dosis hasta llegar a un máximo de 6 mg  Para el control eficaz de los síntomas se pueden necesitar 3 inyecciones o más al día Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  30. 30. INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METLTRANSFERASA ( COMT ) Los fármacos para tratar el Mal de Parkinson incluyen Inhibidores de la Enzima COMT que junto con MAO metabolizan Levodopa y Dopamina. La principal acción terapéutica de los Inhibidores de COMT es bloquear la conversión periférica de la Levodopa en 3-O-metil DOPA  lo cual prolonga la semivida plasmática de la levodopa y también  la fracción de cada dosis que llega al SNC. En E.U. Se cuenta con dos Inhibidores de COMT para tal indicación  TOLCAPONA y ENTACAPONA.  Los 2 fármacos difieren solamente en sus propiedades farmacoceinéticas y en sus efectos adversos Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  31. 31. INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METLTRANSFERASA ( COMT ) TOLCAPONA  tiene una acción con duración larga, lo q permite administrarla 2 a 3 veces/día y actúa por Inhibición de COMT a niveles central y periférico. ENTACAPONA  acción breve (2 h; por lo común se administra en forma simultánea con cada dosis de Levodopa/Carbidopa.  Actúa por inhibición periférica de COMT  Efectos adversos similares a Carbidopa/Levodopa : nauseas, hipotensión ortostática, sueños vívidos, confusión, alucinaciones Tolcapona un efecto adverso propio es la Hepatotoxicidad (>2%) y se han señalado al menos 3 casos de Insuficiencia Hepática Fulminante. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  32. 32. INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO-B Se conocen 2 Isoenzimas de MAO que Oxidan Monoaminas : MAO-A MAO-B La Isoenzima MAO-B es la forma que predomina en el Cuerpo Estriado y es la encargada de gran parte del metabolismo oxidativo de la Dopamina en el cerebro. Para tratar el Mal de Parkinson se utilizan dos Inhibidores Selectivos de MAO-B :  SELEGILINA y RASAGILINA.  Ambos inactivan de manera selectiva MAO-B por medio de inhibición irreversible de la enzima, enzima que metaboliza Dopamina (fig. 28-2) sig. Diap. Trevor & Katzung  Los 2 agentes causan efectos beneficiosos leves en los síntomas del Mal de Parkinson.  Su eficacia se fundamenta en la inhibición en la degradación en el Cuerpo Estriado.  Pueden ser tomados inocuamente junto con Levodopa. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609 Trevor & Katzung. Pharmacology Examination & Board Review. 20 th ed. 2013
  33. 33. INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO-B  SELEGILINA y RASAGILINA. Los agentes mencionados también representan el llamado “Efecto de Queso”, es decir la potenciación de la acción catecolamínica (que puede ser letal) que se observa cuando las personas que reciben inhibidores inespecíficos de MAO ingieren de manera indirecta Aminas Simpaticomiméticas activas, como la Tiramina que está presente en algunos Quesos y Vinos de mesa. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  34. 34. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO. Antes de que se descubriera la Levodopa, se utilizaron ampliamente los Antagonistas de Receptores Acetilcolínicos Muscarínicos para el tratamiento del Mal de Parkinson. No se conocen a detalle sus efectos  pueden actuar en el Núcleo Estriado a través de receptores Los Anticolinérgicos de uso actual en el tratamiento del Mal de Parkinson incluyen :  TRIHEXIFENIDILO, 2 a 4 mg 3 veces al día  BENZTROPINA, 1 a 4 mg 2 veces al día  DIFENHIDRAMINA, 25 a 50 mg 3 o 4 veces/día  también es un Antagonista Antihistamínico H1 Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  35. 35. AMANTADINA Es un Antiviral utilizado para la profilaxis y tratamiento de la Influenza y posee Actividad Antiparkinsoniana.  Al parecer altera la Liberación de Dopamina en el Cuerpo estriado.  Sus efectos son de poca intensidad en el Mal de Parkinson.  Se utiliza como Terapia Inicial en el mal de Parkinson leve.  También puede ser útil como complemento en personas que reciben Levodopa, que tienen fluctuaciones propias de las dosis y discinesias.  Las propiedades Antidiscinéticas de la Amantadina se han atribuido a acciones en los receptores NMDA.  Suele administrarse en dosis de 100 mg 2 veces al día y es bien tolerada. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  36. 36. Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609
  37. 37. CONTINUACIÓN Brunton L. En Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. 2012. p, 609

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