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Jesús Mª Fernández
FEA FH
12-1-17
ENTEROBACTERIAS
MULTIRESISTENTES
 LAS BACTERIAS MULTIRRESISTENTES (BMR)
SON UN GRAN PROBLEMA DE SALUD
PÚBLICA POR:
 La gravedad de las infecciones que pu...
 El desarrollo de
resistencias va
paralelo a el
uso clínico de
los
antimicrobianos
 Las BMR se definen como aquellos
microorganismos que son resistentes a 3 o más
antimicrobianos, habitualmente empleados ...
 ESTRATEGIAS REDUCCIÓN RESISTENCIAS
 Prevenir
infección/resistencia
 Estimular nuevos ATB
mediante politicas
económicas y regulatorias
 Preservar ATB dispo...
 Los genes que
codifican estas
enzimas pueden ser
cromosomicos
(AmpC) y
extracomosómicos
móviles(plásmidos y
transposones...
 La resistencia a betalactámicos puede venir por:
 Alteración de la diana
 Alteración de permeabilidad o producción bom...
 Basada en estructura molecular y secuencia aminoácidos
 Reconoce 4 tipos moleculares: A, B, C y D.
 Tipo A, C y D tien...
 Basada en los substratos hidrolizables por la betalactamasa y
en la inhibición de su actividad por ácido clavulánico, ED...
 TEM-1, TEM-2, SHV-1 más comunes mediadas por
plásmidos
 Hidrolizan aminopenicilinas y carboxipenicilinas lo que
les con...
 The ESBLs are a group of enzymes that have the
ability to hydrolyse and cause resistance to the
oxyimino-cephalosporins ...
 Fenotípicamente confieren resistencia a penicilinas y
cefalosporinas (3G y 4G) y monobactamas
(aztreonam)
 Pueden ser i...
 La más prevalente ahora es CTX-M15, que le confiere
resistencia de alto nivel frente a cefotaxima,
cefuroxima y cefepime...
 Son cefalosporinasas de codificación cromosómica
 Inactivan eficientemente aminopenicilinas,
ureidopenicilinas, cefalos...
 A veces el mec regulatorio cambia, y se desreprimen en
ausencia de ATB, pudiendo producirse la enzima desde
pequeñas has...
 Hidrolizan todos los Betalactámicos, incluidos
carbapenémicos (ertapenem, meropenem, imipenem y
doripenem)
 Se dividen ...
 Clase A: (serin-carbapenemasas inhibibles por
clavulánico)
 KPC (Klebsiella pneumoniae clon dominante
ST258), SME, GES,...
 Estudio cohortes multicentrico retrospectivo 34 hospitales
 245 casos tanto colonizados como infecciones
 Organismo má...
 Los productores de OXA-48 se asociaron a K.
penuemoniae ST405 y residencias, mientras que los
MBL(casi siempre VIM) se a...
 No existen ECR que comparen carbepenems con otras
alternativas en estos casos
 Un metaanalisis de 21 estudios observaci...
 La mayoría de los estudios son con IMI y MERO
 Existen unos pocos estudios con DORI, donde se
obtuvieron resultados muy...
Alternativas potenciales serían:
 Algunas cefalosporinas
 Inbidores de betalactamasas
 Fluorquinolonas
 Temocilina
 A...
 CEFAMICINAS: Cefoxitina, Cefmetazol, Cefotetan
 Aunque activas in vitro, al utilizarse in vivo se inactivan por
selecci...
 Existen estudios de bacteriemias por E coli donde los IBL
demostraron similar actividad que carbapenemicos tanto en tto
...
 La terapia empírica con quinolonas se ha asociado
con mayor mortalidad que carbapenems
 Problablemente porque las Enter...
 Derivado de la Ticarcilina
 Solo comercializada en algunos países de Europa
 Es estable frente a BLEEs y AmpC, pero no...
 Amikacina presenta el menor nº de resistencias,
pudiendo ser útil en el tratamiento empírico
 Si los microorganismos BL...
 Derivado de minociclina
 Se debe evitar en monoterapia, excepto en algunos
pacientes con pocas alternativas en casos de...
 Debe preservarse para pacientes con resistencia a todos
los betalactámicos
 Debe formar parte del tto empírico de infec...
 Amplio espectro, no comparte resistencias cruzadas otros ATB
 De elección como tto oral en ITU baja complicada y no
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 Actividad potente frente a Pseudomonas (CMI 4-16 veces
menor que Ceftazidima)
 Tiene mayor estabilidad frente a betalac...
 Avibactam es activo frente a betalactamasas clases A y
C de Ambler y algunas D
 Ceftazidima-Avibactam es tan efectivo c...
 C5G + IBL no betalactámico
 Presenta actividad frente a enterobacterias que
expresan BLEE como CTX-M, KPCs y AmpCs (tan...
 IΒL (activo frente carbapenemasas clase A y C)
utilizado junto con imipenem
 Cubre G+: streptococo, SAMS, no ERV
 G-: ...
 En tratamiento empírico de pacte grave, usar carbapenemas
y desescalar
 Si no hay gravedad, usar BL/IBL cuando su sensi...
Enterobacterias multirresistentes
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Enterobacterias multirresistentes

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Excepcional revisión de Enterobacterias multirresistentes y su tratamiento a cargo de @JFMSV

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Enterobacterias multirresistentes

  1. 1. Jesús Mª Fernández FEA FH 12-1-17 ENTEROBACTERIAS MULTIRESISTENTES
  2. 2.  LAS BACTERIAS MULTIRRESISTENTES (BMR) SON UN GRAN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA POR:  La gravedad de las infecciones que pueden causar  Las dificultades que entraña poder establecer un tratamiento empírico (e incluso dirigido) correcto  La facilidad para la dispersión de la multiresistencia  La ausencia de nuevos antimicrobianos activos frente a estos patógenos
  3. 3.  El desarrollo de resistencias va paralelo a el uso clínico de los antimicrobianos
  4. 4.  Las BMR se definen como aquellos microorganismos que son resistentes a 3 o más antimicrobianos, habitualmente empleados en el tratamiento de las infeccciones producidas por dicho microorganismo, y que esta resistencia tenga relevancia clínica y epidemiológica  Las excepciones son Staphylococcus aureus meticilin resistente (SARM) y Enterococcus spp resistente a Vancomicina (ERV), que se considera la resistencia a un solo antimicrobiano
  5. 5.  ESTRATEGIAS REDUCCIÓN RESISTENCIAS
  6. 6.  Prevenir infección/resistencia  Estimular nuevos ATB mediante politicas económicas y regulatorias  Preservar ATB disponibles enlenteciendo resistencias  Desarrollo de nuevas formas de atacar a las bacterias minimizando resistencias  Desarrollo de fármacos que actúen sobre dianas del huesped  Mejora en sistemas limpieza/desinfección  Reduccion estancias hospitalarias  Tecnologías regeneración tejidos  Vacunas frente a bacterias MR  Ayudas I+D en nuevos ATB  Nuevas vías de aprobación y registro  Informar uso de ATB y resistencias  Test rápidos y biomarcadores  Estudios duración ATB más corta eficaz  Suprimir uso ATB en granjas  Ab monoclonales frente a bact MR  Sustancias biológicas modifican patogenia bacterias  Modificación de respuesta inmune a bact MR  Secuestro de nutrientes  Probióticos que compiten con patógenos
  7. 7.  Los genes que codifican estas enzimas pueden ser cromosomicos (AmpC) y extracomosómicos móviles(plásmidos y transposones)  Los plásmidos pueden transferirse entre bacterias de diferentes especies y géneros
  8. 8.  La resistencia a betalactámicos puede venir por:  Alteración de la diana  Alteración de permeabilidad o producción bombas eflujo  Hidrólisis (principal mec de resistencia)  Las betalactamasas se unen covalentemente al carbono del anillo betalactámico hidrolizando su puente amida
  9. 9.  Basada en estructura molecular y secuencia aminoácidos  Reconoce 4 tipos moleculares: A, B, C y D.  Tipo A, C y D tienen serina en su zona activa  Tipo B tienen zinc en zona activa y se inhiben por EDTA  Clase A: penicilinasas, TEM-1, SHV-1, algunas cromosomicas de proteus, Klebsiella y carbapenemasas  Clase B: Metalo betalactamasas (requieren Zn)  Clase C: cromosómicas tipo AmpC  Clase D: plasmídicas tipo OXA
  10. 10.  Basada en los substratos hidrolizables por la betalactamasa y en la inhibición de su actividad por ácido clavulánico, EDTA, aztreonam y oxacilina  Grupo 1: Cefalosporinasas no inhibibles por Clavulánico  Grupo 2: Penicilinasas, cefalosporinasas y carbapenemasas que generalmente son inhibidas por IBL como clavulánico, sulbactam y tazobactam  Grupo 3: Metalo-betalactamasas que hidrolizan penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes inhibidas por EDTA (y no por IBL)  Grupo 4: Penicilinasas que no son inhibidas por ac. clavulánico
  11. 11.  TEM-1, TEM-2, SHV-1 más comunes mediadas por plásmidos  Hidrolizan aminopenicilinas y carboxipenicilinas lo que les confiere resistencia fenotípica a estos compuestos  La resistencia a C1G, ureidopenicilinas y a los BL/IBL solo ocurre cuando esta enzima se hiperproduce  Las cefamicinas, C3G y monobactámicos y carbapenemicos son más estables a estas enzimas
  12. 12.  The ESBLs are a group of enzymes that have the ability to hydrolyse and cause resistance to the oxyimino-cephalosporins (cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefuroxime and Cefepime) and monobactams (aztreonam), but not the cephamycins (cefoxitin, cefotetan) or carbapenems (imipenem, meropenem, doripenem and ertapenem)
  13. 13.  Fenotípicamente confieren resistencia a penicilinas y cefalosporinas (3G y 4G) y monobactamas (aztreonam)  Pueden ser inhibidas por IBL (tazobactam, sulbactam)  TEM, SHV y OXA (variantes de sulfidril y oxacilina)
  14. 14.  La más prevalente ahora es CTX-M15, que le confiere resistencia de alto nivel frente a cefotaxima, cefuroxima y cefepime, pero podría usarse ceftazidima contra ellas  Las cefamicinas mantienen su actividad in vitro y carbepenemas tanto in vitro como in vivo  Las bacterias más comunes en presentarlas son K. penumonia y E. coli, pero cualquier enterobacteria puede presentarlas (citrobacter, Proteus, Enterobacter)
  15. 15.  Son cefalosporinasas de codificación cromosómica  Inactivan eficientemente aminopenicilinas, ureidopenicilinas, cefalosporinas y cefamicinas  No se inactivan por IBL(sulbactam, tazobactam, clavulánico)  Normalmente están reprimidas, pero en presencia de su ATB diana, se desreprimen
  16. 16.  A veces el mec regulatorio cambia, y se desreprimen en ausencia de ATB, pudiendo producirse la enzima desde pequeñas hasta grandes concentraciones, lo que va en relación con su espectro (a mayor producción, mayor espectro)  Son màs propias de Pseudomonas, Citrobacter freundii, Enterobacter, Serratiay Morganella
  17. 17.  Hidrolizan todos los Betalactámicos, incluidos carbapenémicos (ertapenem, meropenem, imipenem y doripenem)  Se dividen en propias de especie y adquiridas (estas se trasmiten por plásmidos o transposones asociadas a integrones)  Hay 3 clases principales
  18. 18.  Clase A: (serin-carbapenemasas inhibibles por clavulánico)  KPC (Klebsiella pneumoniae clon dominante ST258), SME, GES, NMC e IMI  Clase B: (metalo-betalactamasas (MBLs) inhibible por EDTA)  IMP, VIM (confieren resistencia a todos los betalactámicos excepto aztreonam)  Clase D: serin carbapenemesas, características de A. baumanii, Proteus y K. penumoniae.  -OXA-23 a OXA-27, OXA40, OXA-48
  19. 19.  Estudio cohortes multicentrico retrospectivo 34 hospitales  245 casos tanto colonizados como infecciones  Organismo más frecuente fue Klebsiella pneumoniae(74%)  Carbapenemasa más frecuente fue OXA-48(74%), MBL(24%) y KPC(2%)  >1/3 de los casos se adquirió en la comunidad, pero asociado a cuidados sanitarios (residencias cronicos, 3º edad)
  20. 20.  Los productores de OXA-48 se asociaron a K. penuemoniae ST405 y residencias, mientras que los MBL(casi siempre VIM) se asociaron a Enterobacter y adquisición nosocomial (UCIs y plantas quirúrgicas)  No hubo diferencias exposición previa entre tipos de ATB  Las infecciones más frecuentes fueron: ITU bajas y PPB  Solo un 10% presentaron bacteriemias y 15% presentaron sépsis severa o shock séptico.
  21. 21.  No existen ECR que comparen carbepenems con otras alternativas en estos casos  Un metaanalisis de 21 estudios observacionales en baceriemias relacionan a los carbapenémicos con menor mortalidad comparados con cefalosporinas (tanto empirico como dirigido) y con fluorquinolonas (empírico)  No hubo diferencias significativas respecto a Inhibidores de betalactamasas  POR TANTO, SON DE ELECCIÓN EN INFECCIONES SEVERAS COMO LAS BACTERIEMIAS, PUDIENDO PLANTEARSE EN ALGUNOS CASOS LOS INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA
  22. 22.  La mayoría de los estudios son con IMI y MERO  Existen unos pocos estudios con DORI, donde se obtuvieron resultados muy similares al resto de sus comparadores (LEVO, MERO, P/T, IMI) 61,7% vs 61.5%)en ITU, infecc intraabdominales y neumonia comunitaria.  ERTA puede ser una buena elección  reduce presión antibiótica sobre Pseudomonas y Acinetobacter,  En estudios comparando con otros carbapenémicos ha obtenido resultados similares, tanto empiricamente como tto dirigido.  Se han reportado casos de resistenca en BLEE- y AmpC, probablemente debidos a CMI borderline y/o infecciones complejas  Buena opción en infecciones de riesgo moderado y de origen urinario, biliar y PPB
  23. 23. Alternativas potenciales serían:  Algunas cefalosporinas  Inbidores de betalactamasas  Fluorquinolonas  Temocilina  Aminoglucósidos  Tigeciclina  Fosfomicina  Colistina
  24. 24.  CEFAMICINAS: Cefoxitina, Cefmetazol, Cefotetan  Aunque activas in vitro, al utilizarse in vivo se inactivan por selección de mutantes impermeables  C3G: Ceftazidima  En los casos de E coli en los que sabemos que la BLEE implicada es CTX-M podría ser util como ahorrador de carbapenémicos  En estudios in vitro, Ceftazidima presentó mayor poder inhibitorio en aislamientos de K Pneumoniae OXA-48 +.  C4G: Flomoxef, Cefepime  Cefepime ha demostrado tasas de mortalidad mayores que carbapenemicos, excepto cuando la CIM=<1 (se podria conseguir efecto bactericida con 50% t>MIC a dosis de 1 g c/12 h)
  25. 25.  Existen estudios de bacteriemias por E coli donde los IBL demostraron similar actividad que carbapenemicos tanto en tto empírico como en dirigido  Las fuentes de infección eran de origen biliar y urinario, en su mayoría, y se usaron dosis elevadas (AC 2g/0,2 g c/8h y P/T 4 g/0,5 g c/6h)  Importancia de la CMI a P/T: En el caso de ITU por E coli todos los pctes tratados con P/T a cualquier CMI sobrevieron, con otras patógenos se vió que CMI<2 experimentaron menor mortalidad  Se considera resistencia CMI>16 mg/mL, aunque entre 8-16 se habla de sensibilidad limite  Efecto inóculo: hay que maximizar la actividad de los IBL optimizando parametros PK/PD (perfusiones extendidas)
  26. 26.  La terapia empírica con quinolonas se ha asociado con mayor mortalidad que carbapenems  Problablemente porque las Enterobacterias BLEE + comparten mecanismos de resistencia con quinolonas  Podría plantearse tratar cuando la CMI<0,5 mg (algo bastante infrecuente, la resisitencia en CTX-M varía entre 55-100%)
  27. 27.  Derivado de la Ticarcilina  Solo comercializada en algunos países de Europa  Es estable frente a BLEEs y AmpC, pero no hay estudios comparativos frente a otros antimicrobianos
  28. 28.  Amikacina presenta el menor nº de resistencias, pudiendo ser útil en el tratamiento empírico  Si los microorganismos BLEE son susceptibles, pueden ser una alternativa como “tratamiento dirigido”  Inconvenientes:  Toxicidad renal  adyuvantes, salvo en ITU complicada, que pueden usarse en monoterapia  Suelen formar parte del fenómeno de co-resistencia y pueden seleccionar cepas más resistentes
  29. 29.  Derivado de minociclina  Se debe evitar en monoterapia, excepto en algunos pacientes con pocas alternativas en casos de Infección por enterobacterias XDR que causen infección intraabdominal aguda moderada y en piel y partes blandas  Podría considerarse su uso en combinación (excepto en ITU) tanto en infecciones causadas por BLEE (como estrategia ahorradora de carbepenems) o de EPC siempre que la CMI sea<1  En el caso de CMI>1, shock séptico o NAV, se deben considerar dosis mas elevadas (dosis de carga de 150 mg y luego 75 mg c/12 h o dosis de carga de 200 mg y luego 100 mg c/12h) monitorizando posibles efectos adversos
  30. 30.  Debe preservarse para pacientes con resistencia a todos los betalactámicos  Debe formar parte del tto empírico de infecciones graves con sospecha de EPC, como en brotes nosocomiales o pctes colonizados  Se recomienda dosis de carga de 9 MU y mantenimiento de 4,5 MU c/12 h en pctes críticos o con shock séptico con un TFG >50 ml/min  En el resto de pacientes, no hay evidencia de la utilidad de dosis de carga, pudiendo usarse en mantemiento tanto 4,5 MU c/12 h o 3 MU c/8 h, monitorizando función renal cuidadosamente  Se recomienda usar 1-2 MU c/12 h en Hemodialisis intermitente. Para hemofiltración veno-venosa continua, se podría admin 9 MU c/24 h
  31. 31.  Amplio espectro, no comparte resistencias cruzadas otros ATB  De elección como tto oral en ITU baja complicada y no complicada por enterobacterias BLEE + (sobre todo E coli R: 0,2% vs K pneumoniae R:7,2%)  Los puntos de corte en infecciones sistémicas por enterobacterias no están claros aún para la fosfomicina IV en localizaciones fuera de la orina, donde se acumula mucho, por lo que habría que reducirlos bastante (según CLSI en orina sería 64 mg/ml, mientras que en bacteriemia según EUCAST, seria de 32 mg mg/ml, considerandose esta cifra aun demasiado alta en infecciones severas fuera del tracto urinario.  La experiencia en pactes con infecciones invasivas en enterobacterias multiresistentes es escasa, sin embargo, en pacientes con pocas opciones se podría usar a dosis de 4-6 g c/6 h o bien 8g c/8 h.
  32. 32.  Actividad potente frente a Pseudomonas (CMI 4-16 veces menor que Ceftazidima)  Tiene mayor estabilidad frente a betalactamasas AmpC y en combinación con tazobactam es eficaz frente a BLEEs (Sobre todo en E coli CTX-M14 y CTX-M15)  No afectado por bombas de eflujo ni pérdida de porinas  NO cobertura frente a metalobetalactamasas ni KPC  En combinación con metronidazol demuestra eficacia comparativa a meropenem en infecciones intraabdominales.
  33. 33.  Avibactam es activo frente a betalactamasas clases A y C de Ambler y algunas D  Ceftazidima-Avibactam es tan efectivo como los carbapenémicos en ITU complicada y en infección abdominal (incluyendo colonias resistentes a C3G)  Actividad in vitro frente a: E coli BLEE +, Klebsiella spp BLEE +, E cloacae resistente a ceftazidima, Klebsiella KPC y OXA48  NO actividad frente a metalobetalactamasas  Mala actividad frente a anaerobios  Avibactam mejora poco la actividad de ceftazidima frente a Psae y nada frente a Acinetobacter
  34. 34.  C5G + IBL no betalactámico  Presenta actividad frente a enterobacterias que expresan BLEE como CTX-M, KPCs y AmpCs (tanto desrepresion cromosómica como plasmídicas)  No cubre Acinetobacter con OXA, ni Metalobetalactamasas en enterobacterias, ni Pseudomonas que exprese AmpC.  Presenta actividad frente a G+ (SAMR, ERV, Streptococo pneumoniae, S pyogenes)
  35. 35.  IΒL (activo frente carbapenemasas clase A y C) utilizado junto con imipenem  Cubre G+: streptococo, SAMS, no ERV  G-: Pseudomonas y Klebsiella KPCs Anaerobios: B. fragilis y otros No cubre: ERV, SAMR, Stenotrophomonas spp., Burkholderia spp. Cepas que contengan metalloproteasas clase D; altos niveles de AmpC o KPC; algunos tipos de β-lactamasas clase A
  36. 36.  En tratamiento empírico de pacte grave, usar carbapenemas y desescalar  Si no hay gravedad, usar BL/IBL cuando su sensibilidad lo permita, sobre todo en E Coli de origen urinario o biliar  No se recomienda usar P/T si el inóculo es alto o la MIC>8 mcg/ml (a menos que se maximice PK/PD con perfusiones extendidas o infusiones continuas)  Ertapenem es un carbapenémico a considerar en pctes de riesgo moderado y en infecciones urinarias, biliares y PPB.  Fosfomicina trometamol es una opción muy util en cistitis  Fuera de la vía urinaria y en paciente grave el uso de fosfomicina IV no está bien establecido  Tigecilina es una alternativa util en casos graves de infección intraabdominal o PPB.

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