Programa Formativo EPOC módulo 1. Actualización de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria.

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Programa Formativo sobre la EPOC.
"Actualización de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria".
Coordinado por el Dr. Luis Puente Maestu. www.epocsite.net

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Programa Formativo EPOC módulo 1. Actualización de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria.

  1. 1. Programa formativo EPOC Módulo 1. Actualización de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria Coordinador Luis Puente Maestu Autores Germán Peces-Barba Romero Borja García-Cosío PiquerasPF EPOC mod 1 9/11 José Luis Izquierdo Alonso S Consell Català de Formació Continuada Professions Sanitàries
  2. 2. Programa formativo EPOC Módulo 1. Actualización de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria Coordinador Luis Puente Maestu Jefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumología Hospital General Universitario Gregorio Marañón Universidad Complutense de Madrid Autores Germán Peces-Barba Romero Servicio de Neumología. IIS - Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid Borja García-Cosío Piqueras Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca José Luis Izquierdo Alonso Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara
  3. 3. © 2012 EdikaMed, S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 BarcelonaISBN: 978-84-7877--703-7Impreso por:Depósito legal:Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita delos titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), dis-tribución, comunicación pública o transformación de esta obra,salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L.(www.edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Españolde Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70/ 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentosde esta obra.
  4. 4. III ÍndiceIntroducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VParte 1. La EPOC como una enfermedad inflamatoria . . . . . 1Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón MartínezMecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC . . . . . . . . . . . . 1Daño oxidativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Respuesta inflamatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Activación de linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Respuesta autoinmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Apoptosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Remodelado pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7La inflamación en los distintos estadios de la EPOC. Relación entre inflamacióny deterioro funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8La inflamación sistémica en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma . . . . . . . . . 10Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Parte 2. Corticoides inhalados en la EPOC . . . . . . . . . . . . 1 6Borja García-Cosío, Raquel Extremera FuentesIntroducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Inflamación en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Glucocorticoides: estructura y funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Estructura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Receptor glucocorticoideo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Glucocorticoides y acetilación de histonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Respuesta a los corticoides en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC . . . . . . . . . . . . . 22Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación . . . . . . . 24Efectos sobre la función pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Efectos sobre los síntomas y la calidad de vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Efectos sobre las exacerbaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27EPOC y cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
  5. 5. Módulo 1 IV Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaPredictores de respuesta a los corticoides en la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . 28Tratamiento de la EPOC hiperreactiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Disfonía, fragilidad vascular, candidiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Cataratas subcapsulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Disminución de la capacidad ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Supresión del eje hipotálamo-hipofisario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Neumonía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Recomendaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Parte 3. Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones . 3 4José Luis Izquierdo AlonsoGeneralidades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Valoración de la gravedad de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Síntomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Capacidad de ejercicio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Función respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36Estado nutricional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Valoración multidimensional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Tratamiento farmacológico según las actuales guías clínicas . . . . . . . . . . . 38Abandono del hábito del tabaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Broncodilatadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Corticoides inhalados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodlatadores . . . . . . . . . . 41Roflumilast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Tratamiento de la insuficiencia respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Exacerbaciones de la EPOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Impacto económico y social . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Evolución y pronóstico de las agudizaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Exacerbaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Exacerbaciones y calidad de vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Exacerbaciones y mortalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Tratamiento de las exacerbaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Medidas para reducir las exacerbaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46Mucorreguladores antioxidantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Otras medidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48Test de autoevaluación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3
  6. 6. V IntroducciónL a Enfermedad Pulmonar Obstructiva • En la tercera parte, el Dr. José Luis Izquier- Crónica (EPOC) constituye la cuarta do, del Hospital Universitario de Guadalaja- causa de muerte en los países desa- ra, y experto en aspectos terapéuticos derrollados, y es la patología que, con diferen- la EPOC, expondrá los tratamientos actua-cia, ocasiona un mayor volumen de consul- les para la EPOC, tanto en mantenimientotas y de asistencia para neumólogos y, en como en la fase aguda, haciendo énfasismuchas ocasiones, para médicos de Aten- en los nuevos conceptos que ha traído elción Primaria. descubrimiento de que la inflamación en la EPOC es sensible o no a determinados fár-Este curso de formación en EPOC supone macos. En este apartado veremos tambiénuna profunda actualización en cuanto al es- aspectos relacionados con los fenotipos,tudio clínico de los aspectos inflamatorios es decir, características estables, clínicas yen la EPOC y su diferenciación respecto al funcionales, de los pacientes que nos per-asma, así como de las nuevas evidencias miten tratarlos de una manera diferente enfarmacoterapéuticas e indicaciones de tra- función de tales características.tamiento. El módulo 1 se complementa con leccionesEl módulo 1 se divide en tres partes: magistrales en vídeo, donde los especialis- tas resumirán y explicarán de forma perso-• En la primera parte, a cargo del Dr. Ger- nal el contenido de cada apartado. Entende- mán Peces Barba, de la Fundación Jimé- mos que esta modalidad docente, realizada nez Díaz de Madrid, y reconocido neumó- de forma personal, supone un valor añadido logo con gran experiencia, se realiza una al curso, además de constituir un aspecto introducción a los aspectos de la inflama- novedoso que acerca al alumno los conte- ción, que ayudará a comprender las dife- nidos docentes, a la vez que facilita la com- rencias entre la inflamación de la EPOC prensión del contenido del módulo. y la del asma. Además, se muestran las Por último, mostrar nuestro agradecimiento distintas vías por las que se origina la in- a Ferrer Grupo, por cuya gentileza se presen- flamación en el asma y en la EPOC. ta este programa formativo sobre aspectos• En la segunda parte, desarrollada por el relevantes y novedosos de la EPOC. Dr. Borja García-Cosío, del Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca, y especia- Esperamos que el curso sea del interés y lista en los aspectos inflamatorios de la agrado de todos los participantes. EPOC, se hablará de los corticoides in- halados y tendremos oportunidad de ver cómo la inflamación de la EPOC es par- Luis Puente Maestu ticularmente resistente a los corticoides Jefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia inhalados, así como de qué opciones te- Servicio de Neumología. Hospital General Universitario rapéuticas disponemos para abordar este Gregorio Marañón. Madrid problema. Universidad Complutense de Madrid
  7. 7. 1 Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. MadridMecanismos que desencadenan nales característicos de esta enfermedad.la inflamación en la EPOC En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmunitaria innata y adquiridaLa enfermedad pulmonar obstructiva cróni- desencadenadas, así como la existencia deca (EPOC) es una enfermedad crónica que un posible mecanismo autoinmunitario quese caracteriza por una respuesta inflamato- podría ser el responsable de la perpetuaciónria anormal del pulmón frente a partículas de la lesión (2). De hecho, en el 5% de losnocivas, principalmente el humo del tabaco, pacientes con EPOC que no son fumadores,y que a su vez se acompaña de manifesta- la enfermedad parece estar asociada a unaciones sistémicas. La respuesta inicial que autoinmunidad específica (3). En este senti-produce la inhalación del humo del tabaco do, la respuesta inflamatoria mediada por LTconsiste en un daño oxidativo, cuya lesión presentes en el pulmón de un fumador, quedesarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) persiste incluso durante años después deque inicialmente se desencadena de manera cesar el hábito de fumar y que no está pre-innata, como sucede con cualquier otro tipo sente en los fumadores que no desarrollande agresión. Posteriormente, está estimula- la enfermedad, ha sido identificada como unda por la liberación de diferentes factores componente clave de la EPOC (4).químicos que potencian la respuesta infla-matoria y, finalmente, dependiendo del tipo Daño oxidativode agresión, se llega a activar la inmunidadadquirida que, mediada por la participación El humo del tabaco contiene un conjunto dede los linfocitos T (LT), sirve para establecer más de 4.700 compuestos químicos que in-una barrera física contra la propagación de cluyen altas concentraciones de oxidantesla lesión y promover la recuperación del te- y de radicales libres. A pesar de que en eljido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el organismo hay una batería de sistemas an-equilibrio entre inflamación y reparación no tioxidantes que controlan la producción desiempre se mantiene, como sucede en el oxidantes y sus potenciales efectos negati-caso de la EPOC, donde aparecen procesos vos, la presencia del humo del tabaco alterade apoptosis que conducen a un daño pul- ese equilibrio y conduce al sistema a unamonar que no puede ser adecuadamente re- situación de estrés oxidativo (5). La primeraparado y a marcados cambios en la arquitec- línea de defensa contra los oxidantes inhala-tura de las vías aéreas, espacios alveolares dos está conformada por el fluido de reves-y arterias pulmonares, los cuales suponen el timiento del tracto respiratorio, que formatrasfondo estructural de los cambios funcio- una interfaz entre las células epiteliales y el
  8. 8. 2 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaFigura 1. Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC. Epitelio respiratorio Daño oxidativo Daño tisular Neutrófilos Macrófagos alveolares Células dendríticas Proteasas LT CD8+ LT CD4+ LB Destrucción tisular Inducción de apoptosis IFN-γ ENFISEMAambiente externo. Este fluido contiene agen- Respuesta inflamatoriates antioxidantes, como el ácido ascórbico,el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo, La inmunidad innata es una respuesta rápidala exposición al humo del tabaco produce e inespecífica, donde las células del sistemacambios importantes en la homeostasis del inmunitario reconocen y responden a agentesglutatión, produciendo un descenso en su patógenos de forma genérica y, a diferenciaconcentración, así como en la actividad de del sistema inmunitario adaptativo, no confie-las enzimas involucradas en el ciclo redox ren inmunidad ni protección a largo plazo. Lade éste (7). Los componentes del humo del exposición a agentes tóxicos directos, infec-tabaco atraviesan esta barrera protectora, ciosos y/o ambientales o a productos deriva-produciendo daño en el epitelio debido a un dos de la lesión tisular (9), estrés oxidativo oincremento en su permeabilidad (8). Este au- muerte celular, puede liberar autoantígenosmento en la permeabilidad es importante, ya (10). El sistema inmunitario puede reconocerque facilita que accedan los productos tóxi- estos productos como antígenos extraños ycos derivados del tabaco y causen daño en desencadenar una respuesta inflamatoriael intersticio pulmonar (7). (11). Sin embargo, estos autoantígenos no
  9. 9. Parte 1 3 La EPOC como una enfermedad inflamatoriason suficientes por sí mismos para el desarro- pueden ser reconocidos como autoantígenosllo de una respuesta inmunitaria, sino que ne- por parte del sistema inmunitario, colaboran-cesitan de la participación de los TLR (toll-like do así a la progresión de la enfermedad (29).receptors), sensores de las células del siste-ma inmunitario innato que reconocen los pa- Activación de linfocitos Ttrones moleculares expuestos por los agentespatógenos en la superficie de las moléculas La especificidad del antígeno permite la gene-del complejo mayor de histocompatibilidad ración de respuestas que se adaptan a patóge-(MHC, major histocompatibility complex) e ini- nos específicos. Este proceso se inicia cuandocian la respuesta inmunitaria frente al tejido las células dendríticas inmaduras alertan allesionado (12, 13). Esta respuesta inmunita- sistema inmunitario adaptativo de la presen-ria inicial desestabiliza la matriz extracelular cia de estos productos de lesión tisular (30). Adel parénquima pulmonar y los productos de continuación, estas células maduran cuandosu rotura, como el ácido hialurónico y los bi- los TLR se unen a sus ligandos, y expresan al-glucanos, que actúan como ligandos de los tos valores de moléculas del MHC de clase II,TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la que se dirigen a los ganglios linfáticos locales,vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor donde presentan los antígenos a los LT (31).kappa-B) (12), induciendo a las células epite- La expresión de ciertas citocinas por las célu-liales a producir mediadores de inflamación, las dendríticas, como la IL-12 (interleucina 12),cuyas funciones van desde la activación de la activa el transductor de señal y activador de larespuesta hasta la estimulación de la afluen- transcripción-4 (STAT4, signal transducer andcia de células al pulmón, así como la induc- activator of transcription-4) e induce a los LT ación de la diferenciación y supervivencia de diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1las células inflamatorias o la proliferación y/o (Th-1, T helper-1), responsables de la amplifi-activación de las células estructurales, contri- cación de la señal inflamatoria y que a su vezbuyendo de esta manera al remodelado que producen un grupo de citocinas entre las quetiene lugar en la EPOC. Los mediadores que se encuentran IL-6, IL–17A,F e interferón-ga-orquestan todo el fenómeno inflamatorio se mma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay undividen en citocinas, quimiocinas y factores marcado aumento de las células dendríticasde crecimiento; los más importantes se resu- maduras en las vías respiratorias periféricas,men en la tabla 1. que probablemente está relacionado con la alta expresión en los pulmones de CCL20,Además de éstos, están las proteasas, que en como quimioatrayente de células dendríticas.función de su estructura bioquímica se clasifi-can en serinproteasas (elastasa, catepsina-G Es probable que las células lesionadas, ne-y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsina- cróticas y apoptóticas de los pulmones de losB, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz fumadores, sean absorbidas por las células(MMP). Estas últimas, además de proteolizar dendríticas maduras que expresan altos va-uno o varios componentes de la matriz extra- lores de moléculas del MHC de clase I, quecelular, también usan como sustrato algunas presentan los antígenos a los LT citotóxicosquimiocinas, factores de crecimiento y recep- CD8+, linfocitos abundantes en los pulmonestores, lo que indica que, además de tener de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ puedenuna función importante en el remodelado dañar el tejido, bien por una acción citolí-pulmonar, tienen una función reguladora en tica directa o por medio de la secreción deel proceso inflamatorio (28). La acción proteo- citocinas proinflamatorias, entre las que selítica, tanto de las MMP como de la elastasa, encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-induci-genera fragmentos de matriz extracelular que ble protein-10) y MIG (monokine induced by
  10. 10. 4 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaIFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el tejido. En los pulmones de los fumadores conparénquima pulmonar fuera de los vasos san- EPOC, los LT activos expresan los receptoresguíneos, pero, una vez activados por las cé- de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32).lulas dendríticas presentadoras de antígeno, Los ligandos para los CXCR3 son las quimio-pueden situarse en el pulmón por medio de cinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT,sus receptores de quimiocinas específicos de que aumentan la producción de la MMP-12Tabla 1. Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC Mediador Célula productora Función Referencias Citocinas TNF-α Macrófagos y células epiteliales Desencadena la respuesta (14) inflamatoria IL-1β Macrófagos y células epiteliales Favorece la secreción de (15) quimiocinas IFN-γ LT CD4+ Activa las vías de proteólisis (16, 17) IP-10 LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria (17, 18) MIG LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria (17, 18) IL-6 Células epiteliales Interviene en la expansión de las (18, 19) células Th-2 y Th-17 IL-17A,F LT CD4+ Participa en la liberación de (20) quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas Quimiocinas MCP-1 Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos (21) circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial MIP-1α Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos (22) circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial IL-8 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y (22, 23) linfocitos LTB4 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos (24) y linfocitos GRO-α Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos (23) N-αPGP, PGP Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos (25) Factores de crecimiento GS-CSF Macrófagos Implicado en la supervivencia de (26) neutrófilos y macrófagos TGF-β Células epiteliales Favorece la proliferación de fibro- (27) blastos e incrementa la síntesis de colágeno EGF Células epiteliales Secreción de mucus (26)
  11. 11. Parte 1 5 La EPOC como una enfermedad inflamatoriafacilitando la destrucción del pulmón. La ex- progresan a medida que empeora la EPOCpresión de estos receptores y de sus ligandos (38). Se ha comunicado la presencia de LB ense correlaciona con la gravedad de la enfer- los ganglios linfáticos de las vías respiratoriasmedad (32, 33). y en el parénquima, tanto en pacientes con EPOC como en ratones expuestos al humoEn este punto, la progresión y la gravedad de del tabaco (39). La ausencia de productosla enfermedad están determinadas por la ca- bacterianos o virales en los folículos sugierepacidad de las células dendríticas de estimu- que estos LB oligoclonales posiblemente sur-lar a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las jan en respuesta a antígenos que procedencélulas predominantes en la EPOC, presentes directamente del pulmón (40). Sin embargo,en las vías respiratorias grandes y pequeñas, las infecciones virales y bacterianas podríanen las arterias pulmonares y en el parénqui- ser importantes en perpetuar el proceso in-ma pulmonar (34). El número de LT CD8+ en flamatorio y se consideran como la principalel pulmón se correlaciona con el grado de obs- causa de las exacerbaciones de la EPOC; ta-trucción al flujo aéreo y enfisema, lo que su- les infecciones podrían desencadenar unagiere que estas células causan lesiones tisula- respuesta inmunitaria que culmine con unres en la EPOC. Cualquier célula que muestre daño pulmonar añadido.moléculas del MHC de clase I puede ser dianade los LT CD8+. Después de un ataque cito- Se ha comunicado además un aumento im-tóxico, las células diana mueren a causa de portante del número de neutrófilos activa-la apoptosis o de la necrosis originadas por dos en el esputo y lavado broncoalveolar dela perforina, granulisina o la granzima-A o B, pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tanque son enzimas proteolíticas liberadas por significativo en las vías respiratorias ni en ellos LT CD8+ en los pulmones de los pacientes parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejarcon EPOC (35). Por otro lado, los LT coopera- un rápido tránsito de estas células a travésdores CD4+ también se encuentran en gran- de las vías respiratorias y parénquima. Se-des cantidades en las vías respiratorias y en cretan serinproteasas, incluyendo la elastasael parénquima de los fumadores con EPOC. neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3,Estas células se activan y son oligoclonales, así como MMP-8 y -9, que pueden contribuires decir, clones de LT CD4+ que aparecen en a la destrucción alveolar. Pasan a la circu-los pulmones pero no en la sangre, lo que su- lación pulmonar y se adhieren a las célulasgiere que su acumulación es el resultado de endoteliales en la pared alveolar, liberando E-la estimulación por antígenos distribuidos por selectina, antes de pasar al espacio alveolartodo el pulmón (36). El número de LT CD4+ bajo la dirección de factores quimiotácticos,que expresan IFN-γ se correlaciona también que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4)con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37), y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78apoyando la hipótesis de que estas células, (epithelial neutrophil activating protein dejunto con los LT CD8+, desempeñan un papel 78kDa) (43). Estos mediadores pueden deri-importante en la patogenia de la EPOC. La varse de los macrófagos alveolares y de lasfunción efectora de los LT CD4+ está mediada células epiteliales, pero el neutrófilo por síprincipalmente por citocinas, que promueven mismo puede ser una fuente importante dela migración transendotelial de las células in- IL-8. Los mecanismos celulares que subyacenflamatorias al lugar mismo de la lesión. a la adhesión neutrofílica y transmigración di- fieren entre circulación sistémica y pulmonar,El reclutamiento y la activación de las células y esto podría otorgar diferentes propiedadesinflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosi- a los neutrófilos que llegan desde los compar-nófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB) timentos alveolares o bronquiales. Puede ha-
  12. 12. 6 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaber diferencias significativas en los tiempos granular mieloperoxidasa (MPO), como se hade tránsito de los neutrófilos en diferentes visto en el sobrenadante del esputo (49). Laáreas del pulmón que pueden dar cuenta de evaluación de la MPO es un procedimientola distribución diferencial del enfisema, por relativamente sencillo y reproducible para laejemplo, el predominio del lóbulo superior estimación de los neutrófilos; sin embargo,en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe no distingue la MPO de los neutrófilos y mo-sobre la supervivencia y apoptosis de los neu- nocitos de la actividad de la peroxidasa de lostrófilos en las vías respiratorias con EPOC, por eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neu-su dificultad de cultivarlos desde muestras trófilos o lipocalina (una proteína específica dede esputo; esto sugiere que otros factores in- los neutrófilos) puede medirse en el líquido detervienen en la generación de enfisema. De lavado broncoalveolar o en el esputo como in-hecho, existe una asociación negativa entre dicador de la actividad de los neutrófilos (50).el número de neutrófilos y la cantidad de des-trucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos Respuesta autoinmunitariano son una característica destacada de lainflamación parenquimatosa en la EPOC. Es La inflamación pulmonar existente en la EPOCprobable que la neutrofilia de las vías respi- grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo-ratorias esté vinculada a la hipersecreción de 1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y democo en la bronquitis crónica; de hecho, las LT CD8+, que persisten durante años, inclusoserinproteasas liberadas por los neutrófilos después de cesar el hábito de fumar (40), loson potentes estimulantes de la secreción de que sugiere un proceso de autoperpetuaciónmoco por las glándulas submucosas y células de la lesión, que es una de las característicasepiteliales. No obstante, el papel de los neu- de las enfermedades autoinmunitarias. Estatrófilos en la EPOC todavía no está claro. Es- cadena de episodios sugiere que la respues-tos neutrófilos también muestran un aumen- ta inmunitaria adaptativa en la EPOC, juntoto en su respuesta que se correlaciona con el con su persistencia después de dejar de fu-grado de limitación al flujo de aire (44). Así, mar, podría ser debida a una respuesta a au-el número de ellos presentes en las biopsias toantígenos. Tras un periodo inicial en el quebronquiales y en esputo inducido de pacien- esta posibilidad sólo podía plantearse comotes con EPOC se correlaciona con la gravedad hipótesis, se han conocido recientemente losde la enfermedad (41, 45) y con la tasa de primeros datos que podrían avanzar hacia ladisminución de la función pulmonar (46). confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos anti-Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimu- elastina–que se correlacionan con el gradolante directo sobre la producción de granulo- de enfisema (29)–, el desarrollo de un primercitos y sobre su liberación desde la médula modelo experimental de formación de enfi-ósea, posiblemente mediada por el factor esti- sema autoinmunitario en ratas obtenido trasmulante de colonias de granulocitos-macrófa- desarrollar anticuerpos frente a células endo-gos (GM-CSF, granulocyte macrophage colony- teliales –en respuesta a la inyección intrape-stimulating factor) y el factor estimulante de ritoneal de células endoteliales xenogénicascolonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte (53)– o, más recientemente, la descripcióncolony-stimulating factor) liberados por los ma- de nuevos autoanticuerpos relacionados concrófagos alveolares (47), aumentando además la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy sig-la retención de neutrófilos en el pulmón (48). nificativos que apoyarían la existencia de unLa extensión de la infiltración neutrofílica a ór- proceso autoinmunitario en el desarrollo deganos o tejidos puede evaluarse mediante el la EPOC, aunque por ahora se trata de datosanálisis en tejidos o en órganos de la enzima aislados que necesitan confirmación.
  13. 13. Parte 1 7 La EPOC como una enfermedad inflamatoriaApoptosis de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos que engruesa la pared de dichas vías, lo queOtro mecanismo que también participa en reduce su diámetro, aumenta su resisten-el proceso de homeostasis y remodelado de- cia al flujo de aire y destruye los alvéolos alpendiente de la inflamación es la apoptosis, agrandar los espacios aéreos (59). Diversosque está finamente regulado y es fundamen- autores han encontrado una relación entretal para el mantenimiento de la homeostasis la inflamación y el grosor de la pared alveo-del tejido normal; se encuentra en equilibrio lar (60). Este aumento de grosor también secon la proliferación y diferenciación celular. observó en fumadores con síntomas de obs-Está involucrada en el desarrollo de la EPOC trucción crónica de las vías aéreas y no asídebido a su interacción con la respuesta infla- en fumadores asintomáticos y con funciónmatoria que tiene lugar, añadiendo una com- pulmonar normal, lo que indica la presenciaplejidad extra al entramado de procesos que de una reparación eficaz cuya función seríasubyacen a la patogenia de esta enfermedad. preservar la estructura básica encargada delLa afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT proceso de intercambio gaseoso en el parén-CD8+ al pulmón contribuye activamente en quima pulmonar. Cuando la reparación no eslos fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófi- eficaz, existe un remodelado pulmonar dondelos liberan la elastasa neutrofílica, que se une los componentes de la matriz se desorgani-a un receptor fosfatidilserina del macrófago y zan, pierden sus características y su distribu-produce una menor efectividad en la fagocito- ción anatómica originales y provocan un cam-sis de células epiteliales apoptóticas por parte bio en las propiedades elásticas tisulares. Lade ellos, y contribuye a un mantenimiento del remodelación del epitelio de las vías respira-estado inflamatorio. Por otro lado, la presen- torias tras la irritación o lesión pulmonar con-cia de LT CD8+ puede inducir directamente duce a un aumento de la proliferación celularapoptosis de células epiteliales alveolares me- y a un cambio de la proporción de los tiposdiante la secreción de ciertas proteasas, como celulares específicos. En la EPOC, la obstruc-la MMP-7 entre otras (56). Éstas producen la ción está principalmente situada en la perife-destrucción directa de la matriz extracelular, ria pulmonar, donde se sitúan las vías aéreascausando una pérdida de las interacciones pequeñas. Además, la pérdida de retraccióncélula-matriz, lo que actúa como señal de in- elástica que se asocia a la remodelación delducción de apoptosis. Esta forma de muerte tejido conectivo peribronquiolar provoca unacelular programada inducida por ese desequi- rotura de las ataduras alveolares constituidaslibrio célula-matriz se conoce con el término por los septos alveolares conectados con losde anoikis. Estudios recientes han observado bronquiolos que impedirían el colapso de latambién que la presencia de estrés oxidativo vía aérea. Las alteraciones vasculares tam-en los pulmones de los pacientes con EPOC bién forman parte de los cambios histológi-se correlaciona con bajos valores del factor cos de la EPOC, como muestra el hecho de lade crecimiento del endotelio vascular VEGF presencia de LT CD8+ en las arterias pulmo-(vascular endothelial growth factor) en estos nares (61). Además, la evidente expresión delpacientes (57). Este factor de crecimiento está receptor del factor de crecimiento del endo-presente de forma abundante en el pulmón telio vascular (VEGFR-2, vascular endotelialsano y tiene un papel antiapoptótico en las cé- growth factor receptor-2), en el septo alveolarlulas del endotelio vascular (58). de las células endoteliales, sugiere que las células epiteliales de las vías respiratoriasRemodelado pulmonar desempeñan un papel importante en la regu-Como resultado de todos estos procesos in- lación del mantenimiento de la estructura y laflamatorios, el tejido sufre una remodelación función vascular, así como en la reparación y
  14. 14. 8 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriala remodelación de las estructuras alveolares contenido de colágeno en el enfisema reflejanmediante la expresión del VEGF (62). El VEGF que el remodelado de la matriz es un procesoactúa como un potente factor de superviven- dinámico con degradación de colágeno, se-cia de las células endoteliales, inhibiendo guido por un proceso de reparación que llevala apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). a un incremento de su deposición. EstudiosEstudiando el tamaño de los espacios aé- bioquímicos han demostrado la existencia dereos mediante el análisis de la intersección un aumento del contenido de colágeno tantolineal media, que determina la distancia en- en pacientes con enfisema (64, 67) como entre paredes alveolares y, por tanto, el grado modelos animales de esta enfermedad (68).de agrandamiento de los espacios aéreos, se Este incremento no significa que la enferme-observa un aumento en los pacientes con en- dad se acompañe de fibrosis, pero su presen-fisema en relación con los individuos sanos. cia, aparentemente paradójica en un sistemaBioquímicamente, se han comprobado a su que se define con pérdida de tejido, reflejaríavez diferencias en el contenido de colágeno un fracaso de los sistemas de reparación quey elastina, con un aumento de colágeno en el siguen a la lesión y podría justificar que seenfisema de tipo centroacinar y una disminu- planteasen medidas de tratamiento antifi-ción significativa de elastina en los enfisemas brótico experimental como paso previo a unade tipo panacinar y centroacinar graves (64). posible nueva línea terapéutica dirigida a la regeneración pulmonar (69).Hay una relación entre la gravedad de laenfermedad y la pérdida de elastina en pul-mones con enfisema, y también entre la La inflamación en los distintosexpresión de ARN mensajero de elastina estadios de la EPOC.y el tamaño medio de los espacios aéreos Relación entre inflamacióndistales, lo que indicaría la existencia de un y deterioro funcionalproceso de reparación (65). Estos procesosde reparación pueden ser bioquímicamente La EPOC se caracteriza por la pérdida pro-efectivos, es decir, puede que presenten una gresiva de la función pulmonar (70). En lascuantificación normal o alta, pero son mor- fases iniciales, los pacientes pueden perma-fológicamente defectuosos, sin seguir una necer prácticamente asintomáticos a pesardistribución arquitectónica regular, con pér- del deterioro del volumen espiratorio forzadodida de la alineación natural de la elastina, en el primer segundo (FEV1, forced expiratorylo que provocaría que la acción de enzimas volume), pero progresivamente aumentanelastolíticas pueda ser mayor en estas fibras tanto la intensidad como la frecuencia de losdefectuosas y que las fuerzas mecánicas del síntomas, con disnea y pérdida de calidad depulmón puedan romperlas con mayor faci- vida hasta que originan incapacidad e inclu-lidad. Por otro lado, los colágenos de los ti- so fallecimiento (71). El proceso inflamatoriopos I y III están presentes en la capa adven- desencadenado en las vías aéreas supone,ticia de las arterias pulmonares, en el inters- en estadios más avanzados, la afluencia deticio del árbol bronquial, en el septo interlo- LT CD8+ (72). Este aumento en el númerobular, en la lámina propia bronquial y en el de LT CD8+ no sólo se ha observado en lasintersticio alveolar, lugares donde ocurren vías aéreas centrales, sino que también setodos los cambios en el enfisema. Varios au- incrementan en las vías aéreas periféricas.tores han encontrado la existencia de una Este hecho hace pensar que el infiltrado deasociación entre el enfisema y las evidencias LT CD8+ esté directamente relacionado conmorfométricas de rotura y reparación de colá- un aumento, a su vez, de la limitación cróni-geno (66). Los diversos resultados respecto al ca del flujo aéreo que tiene lugar en las vías
  15. 15. Parte 1 9 La EPOC como una enfermedad inflamatoriaaéreas periféricas de individuos fumadores y citotóxicas (77), de expresión de especies(73). El proceso inflamatorio que se genera reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen spe-en las vías aéreas también supone un engro- cies) y la expresión de moléculas de adhesiónsamiento de su pared, que está relacionado (78), así como un aumento de la quimiotaxiscon un aumento de mediadores de fibrosis, y proteólisis extracelular (79). En otros casos,como las citocinas profibróticas, TGF-β (trans- la participación de los neutrófilos no ha sidoforming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). concluyente (80), por lo que las implicacionesHogg et al. (60) demostraron que en indivi- patogénicas de los neutrófilos periféricos noduos con estadios GOLD-IV el grosor de las están del todo aclaradas. Los linfocitos perifé-paredes de las vías aéreas era mayor que en ricos también tienen en la EPOC una funciónlos individuos con estadios más leves de la alterada, con cambios en la activación de laenfermedad. enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podría tener una contribuciónPor otro lado, el desarrollo de enfisema supo- patogénica en la enfermedad. Los monocitosne la pérdida del epitelio alveolar, deterioro circulantes también están implicados en laprovocado por la liberación de mediadores respuesta inflamatoria sistémica presente ende la inflamación, y la activación de enzimas la EPOC. A este respecto, los monocitos ais-proteolíticas, que aceleran el proceso de des- lados de estos pacientes liberan significativa-trucción tisular dando lugar al agrandamiento mente más MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentande los espacios alveolares (29). Un ejemplo mayor activación de NFκB que los monocitosde la relación que puede haber entre media- de sujetos control (81).dores de inflamación y pérdida de funciónpulmonar es el trabajo realizado por Baraldo Se sabe que también puede existir un incre-et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC mento en los valores de los mediadores in-(GOLD I-IV). En su estudio observaron que los flamatorios circulantes en sangre periférica.niveles de MMP-2 en los espacios alveolares Se describen marcadores de inflamacióneran mayores en individuos con EPOC en es- sistémica como CRP (C-reactive protein), fi-tadios avanzados (GOLD III-IV). También exis- brinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosiste una relación entre la pérdida de uniones factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como nivelesalveolares con el aumento del grado de infla- elevados de CRP (83) relacionados con la pre-mación (75). sencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y conLa inflamación sistémica el estrés oxidativo generado por la respuestaen la EPOC inflamatoria (84). También se han comunicado niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinasLos pacientes con EPOC también pueden te- proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangrener asociada una inflamación sistémica que circulante de enfermos con EPOC (86).se expresa por un incremento de células infla-matorias, de citocinas, y un aumento del estrés El origen de la inflamación sistémica presen-oxidativo en la circulación sistémica, aunque, te en la EPOC no está aclarado. El humo dedebido a la heterogeneidad existente en la pre- tabaco está implicado en el desarrollo de va-sentación de esta enfermedad, se sabe que rias enfermedades, incluidas las pulmonaresesta inflamación sistémica no se presenta en y las cardiovasculares, y es difícil separar latodos los casos (76). La activación de neutrófi- participación de estos componentes en lalos en sangre periférica tiene como resultado presencia demostrada de esta inflamaciónla potenciación de las respuestas migratorias (77); existen datos de que los fumadores sin
  16. 16. 10 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaEPOC pueden llegan a presentar inflamación Las células inflamatorias características delsistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos asma, mastocitos y eosinófilos, apenas estánde que sea la propia enfermedad pulmonar presentes en la EPOC y los neutrófilos, ca-la que desencadene la respuesta inflamato- racterísticos en la inflamación presente en laria sistémica, aunque no se haya encontrado EPOC, apenas se observan en el asma. Estacorrelación entre los niveles de IL-8 y sTNFR diferenciación celular es consecuencia de la(soluble tumor necrosis factor receptor) en es- diferente secreción de factores quimiotácticosputo y plasma (89). procedente de las vías aéreas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de los eosinófilos en el caso del asma, principal-Características diferenciales mente procedentes de las células epitelialesde la inflamación en EPOC bronquiales y a favor de factores quimiotácti-y asma cos de los neutrófilos en la EPOC, producidosExisten diferencias muy marcadas en el pa- por las células epiteliales y los macrófagos.trón de inflamación existente en las vías aé- Estas últimas células se encuentran elevadasreas entre el asma y la EPOC con diferentes en ambas patologías, pero con mucha mayortipos celulares, diferentes mediadores y di- intensidad en el caso de la EPOC, participan-ferente respuesta en el remodelado (90). El do tanto en el reclutamiento de los neutrófilossitio preferente de afectación también es dis- como en la liberación de proteasas (tabla 3).tinto, con una mayor participación de las víasaéreas grandes en el asma y un componente Si diferente es la respuesta inflamatoria in-prioritario de las vías aéreas pequeñas y del nata, también lo es la respuesta inmunitariaparénquima en la EPOC. adaptativa con participación de diferentes subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hayLos cambios histológicos presentes en el un incremento de LT CD4+ con funcionalidadasma pueden presentarse desde las primeras Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetosfases de la enfermedad. En el asma leve y mo- normales el patrón es Th-1 (93). El patrón ce-derado puede detectarse un incremento del lular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13,músculo liso de las vías aéreas, junto a una que modulan la liberación de IgE (inmuno-alteración de su membrana basal, que mues- globulina E) por los LB, de IL-5, que estimulatra engrosamiento e hialinización; también, la diferenciación de eosinófilos en la médu-mayor presencia de eosinófilos y mastocitos la ósea, y de IL-9, que activa los mastocitos(91). En el asma grave predomina una mayorhiperplasia e hipertrofia del músculo liso y delas células caliciformes e inflamatorias, junto Tabla 2. Inflamación en asma y EPOCa un mayor engrosamiento de la membrana Respuestabasal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un Asma EPOC inmunitariareplegamiento epitelial que acentúa el estre-chamiento de la luz bronquial (92). Las vías Innata Eosinófilos Neutrófilosaéreas de la EPOC presentan, en cambio, un Mastocitos Macrófagosmínimo engrosamiento del músculo liso bron- Macrófagosquial y no tienen alterada la membrana basal. Adquirida Linfocitos T Linfocitos T CD4+Sin embargo, poseen un fuerte componente CD4+ Linfocitos T CD8+de fibrosis peribronquial y el parénquima cir-cundante muestra destrucción de las paredes Linfocitos B Linfocitos Balveolares propias del enfisema (tabla 2).
  17. 17. Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria 11Tabla 3. Remodelado en asma y EPOCRespuesta inmunitaria Asma EPOC Remodelado pulmonar Hipertrofia/hiperplasia del músculo Leve engrosamiento del músculo liso liso Hipertrofia/hiperplasia de las Hipertrofia/hiperplasia de las células células caliciformes caliciformes Engrosamiento de la membrana No hay engrosamiento de la membrana basal basal Fibrosis subepitelial Fibrosis peribronquial Replegamiento epitelial Destrucción del parénquima(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un enfermedades, pero en las fases graves estapatrón de funcionalidad Th-1, pero se han distinción puede no ser tan sencilla, porque losdescrito casos de presencia Th-2, así como patrones de respuesta inflamatoria tienden atambién existen casos de asma con presen- asemejarse, en casos de asma con inflamacióncia de funcionalidad Th-1 haciendo que la neutrofílica y de pacientes con EPOC que mues-distinción de los patrones de funcionalidad tran inflamación eosinofílica en las exacerba-Th entre estas dos enfermedades no siempre ciones. En el caso de la EPOC, existe ademásquede clara (95). Los principales mediadores un porcentaje de pacientes que oscila entre elexistentes en la EPOC también son diferen- 10 y el 50, según las series, que muestran untes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-α, patrón de reversibilidad en la prueba broncodi-así como una mayor presencia del estrés oxi- latadora. Este grupo de pacientes presenta condativo, que también se presenta en el asma mayor frecuencia una elevada presencia depero en menor intensidad. Existe otro patrón eosinófilos en el esputo y plantea la duda entrede funcionalidad de los LT CD4+, se trata del hacer un diagnóstico diferencial de asma frenteTh-17, que se ha relacionado con las enferme- a EPOC o bien asumir que reúnen característi-dades autoinmunitarias y que ha sido detec- cas comunes a ambas enfermedades.tado tanto en pacientes con asma como conEPOC, aunque su significado no esté determi-nado (96). Los pacientes con EPOC muestran Bibliografíaademás una elevada presencia de LT CD8+, 1. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lungmás intensa que la de los CD4+, y su núme- parenchyma in COPD: role of T cells. Chest. 2002;121ro se ha relacionado con la gravedad de la Suppl 5:S160-5.enfermedad, aunque se desconocen sus vías 2. Cosio MG, Saetta M, Agustí A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med.de participación (73). Los LB son muy impor- 2009;360(23):2445-54.tantes en el asma, porque liberan la IgE espe- 3. Fullerton DG, Gordon SB, Calverley PM. Chronic obstruc-cífica. En la EPOC también están elevados los tive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009;LB, pero su participación en esta enfermedad 374(9706):1964-5; respuesta del autor 5-6.no está determinada (26) (tabla 3). 4. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 1):1666-72.El patrón de inflamación es claramente dife- 5. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxi-rente en el asma y en la EPOC, principalmente dant imbalance in chronic obstructive pulmonary disea-en los estadios leves y moderados de ambas se. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1):50-60.
  18. 18. 12 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria6. Enami S, Hoffmann HM, Colussi AJ. Acidity enhances siological flow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;the formation of a persistent ozonide at aqueous as- 283(6):H2584-91.corbate/ozone gas interfaces. Proc Natl Acad Sci USA. 22. Witherden IR, Vanden Bon EJ, Goldstraw P, Ratcliffe2008;105(21):7365-9. C, Pastorini U, Tettley TD. Primary human alveolar type II7. Li XY, Rahman I, Donaldson K, MacNee W. Mecha- epithelial cell chemokine release. Effects of cigarettenisms of cigarette smoke induced increased airspace smoke and neutrophil elastase. Am J Respir Cell Mol Biol.permeability. Thorax. 1996;51(5):465-71. 2004;30:500-9.8. Jones JG, Minty MB, Lawler P, Hulands G, Crawley JC, 23. Schulz C, Krätzel K, Wolf K, Schroll S, Köhler M, Pfei-Veall N. Increased alveolar epithelial permeability in ciga- fer M. Activation of bronchial epithelial cells in smokersrette smokers. 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  21. 21. Parte 1 15 La EPOC como una enfermedad inflamatoria91. Cokugras H, Akcakaya N, Seckin, Camcioglu Y, Sa- 94. Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma. Chemrimurat N, Aksoy F. Ultrastructural examination of bron- Immunol Allergy. 2006;91:59-75.chial biopsy specimens from children with moderate as- 95. Kurashima K, Fujimura M, Myou S, Ishiura Y, Onaithma. Thorax. 2001;56(1):25-9. N, Matsushima K. Asthma severity is associated with an92. Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi increase in both blood CXCR3+ and CCR4+ T cells. Respi-in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. rology. 2006;11(2):152-7.Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):176-83. 96. Doe C, Bafadhel M, Siddiqui S, Desai D, Mistry V, Rug-93. Meyer EH, De Kruyff RH, Umetsu DT. T cells and man P, et al. Expression of the T helper 17-associatedNKT cells in the pathogenesis of asthma. Ann Rev Med. cytokines IL-17A and IL-17F in asthma and COPD. Chest.2008;59:281-92. 2010;138(5):1140-7.
  22. 22. Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC Borja García-Cosío Piqueras, Raquel Extremera Fuentes Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de MallorcaIntroducción tamiento de los episodios de agudización de la EPOC está bien establecido (3, 4).La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca (EPOC) se caracteriza por una obstrucción Este curso de formación revisa: la patobiolo-crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es gía del proceso inflamatorio de la EPOC y elcompletamente reversible con tratamiento nivel de evidencia clínica disponible hoy enbroncodilatador y que se asocia a un proce- día para sostener el empleo de ICS en el tra-so inflamatorio de las pequeñas vías aéreas tamiento crónico de la enfermedad; discutey del parénquima pulmonar en respuesta a su posible mecanismo molecular de acciónla inhalación de diversas sustancias noci- en estos pacientes; evalúa la reciente alertavas, especialmente humo del tabaco (1). por sus efectos secundarios, y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiarDe acuerdo con las normativas internaciona- sobre su utilización en la práctica diaria.les actuales (1), los objetivos del tratamien-to de la EPOC son: a) prevenir la progresión Inflamación en la EPOCde la enfermedad; b) aliviar los síntomas;c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) me- La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) lajorar el estado de salud; e) prevenir y tratar define como una obstrucción al flujo aéreolas complicaciones; f) prevenir y tratar las progresiva, no reversible y que se asocia aexacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. una respuesta inflamatoria anormal a laEstos objetivos deben perseguirse con los inhalación de gases o partículas, principal-mínimos efectos adversos farmacológicos mente humo del tabaco (1).posibles (1). La EPOC se caracteriza por una inflamaciónDado que, por una parte, la respuesta infla- crónica de las vías aéreas, parénquima y le-matoria parece ser responsable de la lesión cho vascular pulmonar. Estudios histológicosde las vías aéreas y del parénquima pulmo- muestran que el foco de inflamación más im-nar que caracteriza la EPOC y, por otra, que portante se localiza en los bronquiolos, quelos corticoides o corticosteroides inhalados están obstruidos por presentar fibrosis e in-(ICS) disminuyen la inflamación bronquial en filtración por macrófagos y linfocitos T, pre-el asma (2), diversos estudios han tratado dominando los linfocitos T CD8+ (citotóxicos)de evaluar la función de los ICS en el trata- (5). El enfisema pulmonar se caracteriza pormiento crónico de la EPOC. Hay que señalar una destrucción de los espacios alveolares,aquí que el papel de los corticoides en el tra- consecuencia de dicha inflamación. Hasta
  23. 23. Parte 2 17 Corticoides inhalados en la EPOChace poco tiempo no ha sido aclarado el pa- de estas dos importantes citocinas. Esta ac-trón celular predominante, debido principal- tivación de células mononucleares induce lamente a la dificultad en la toma de muestras expresión de moléculas de adhesión leuco-de parénquima pulmonar en estos enfermos citaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellasy a que gran parte de ellos se han basado en estarían implicadas en el reclutamiento deestudios del lavado broncoalveolar. neutrófilos al pulmón.Tradicionalmente se ha atribuido el prota-gonismo principal del proceso inflamatorio Glucocorticoides:de la EPOC al neutrófilo, que aparece a las estructura y funcionespocas horas del consumo del tabaco y quepersiste junto con los macrófagos activados, Estructuraproduciendo una gran cantidad de media- Actualmente disponemos de diversas molé-dores de la inflamación, así como proteasas culas de glucocorticoides (GC) para uso clíni-y oxidantes responsables de la destrucción co, la mayoría de origen sintético, con estruc-del parénquima pulmonar. Sin embargo, es- turas químicas basadas en los corticoidestudios más recientes demostraron que son naturales en las que se introducen cambioslos macrófagos y los linfocitos T, y no los dirigidos a optimizar su potencia antiinflama-neutrófilos, los que se correlacionan con toria local, a menudo por medio de incremen-una mayor destrucción pulmonar (5, 6). Pos- tos en su liposolubilidad, lo que favorece suteriormente se confirmó que la subpoblación penetración en los tejidos, y otras veces parade linfocitos CD8+ era la predominante, re- reducir la biodisponibilidad sistémica y, porproduciéndose este patrón tanto a nivel del tanto, minimizar los efectos adversos. Algu-lecho vascular pulmonar como de las vías nas de estas moléculas, como por ejemploaéreas centrales y periféricas. Para añadir budesonida, dipropionato de beclometasona,más confusión, posteriormente se apuntó el acetato de triamcinolona, propionato de fluti-papel de las células epiteliales como libera- casona, flunisolida o furoato de mometasona,doras de mediadores inflamatorios, como la son o han sido ampliamente prescritas en elinterleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tratamiento de enfermedades inflamatoriastumoral alfa (TNF-α), y posiblemente respon- de las vías respiratorias (como el asma o lasables del inicio de la cascada inflamatoria. rinitis) y derivan principalmente de modifica- ciones del anillo D de la molécula de cortisol.Los mediadores inflamatorios implicados en Además, los nuevos conocimientos sobre losla EPOC están menos definidos que en el mecanismos de actuación de los GC, espe-asma, y el conocimiento actual sugiere que cialmente sobre la regulación de la transcrip-pueden estar activadas múltiples vías de in- ción genética y la estructura y dominios deflamación por diferentes mecanismos. Las unión del receptor de glucocorticoides (RG),concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), han permitido diseñar nuevas estructurasun potente quimiotáctico de neutrófilos, moleculares de GC con propiedades disocia-están aumentadas en esputo de pacientes das, que podrían tener una gran relevanciacon EPOC. El TNF-α y la IL-8 también están clínica en el futuro (7).aumentados en esputo y lavado bronquio-alveolar (11). La activación de macrófagos Funcionesen el pulmón de fumadores, que aparecenen cantidades hasta 10 veces mayores que El principal efecto antiinflamatorio de los GCen no fumadores, y la activación de células se basa en la inhibición de la transcripciónepiteliales están implicadas en la liberación genética de numerosos genes que codifican
  24. 24. 18 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaproteínas proinflamatorias, entre las que se (presentadoras de antígenos), lo cual contri-incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, buye al efecto antiinflamatorio que se obser-IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α, GM-CSF), va en las enfermedades alérgicas. Los GCquimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, MCP-1, también inhiben la exudación de plasma y laMCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas secreción mucosa glandular y, además, dis-de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) minuyen la presencia de otras células, comoy enzimas reguladores de la síntesis de me- los linfocitos o los basófilos, especialmentediadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmá- cuando se utilizan durante largos periodostica). Además de la respuesta inmunitaria o a dosis elevadas. Otras células, como ma-humoral, los GC tienen importantes efectos crófagos o neutrófilos, no parecen verse tanen la respuesta celular (fig. 1): disminuyen influenciadas in vivo, por lo que la respuestala supervivencia de eosinófilos y reducen de antibacteriana no parece estar tan alterada.forma significativa las células dendríticas También ejercen acciones sobre otros gru-Figura 1. Efectos de los ICS sobre la inflamación. Células inflamatorias Células estructurales Eosinófilos Células epiteliales↓ número(apoptosis) ↓ citocinas ↓ mediadores Linfocitos T Células endoteliales↓ citocinas ↓ exudación de plasma Efecto Mastocitos de los glucocorticoides↓ número Glándula mucosa ↓ secreción de moco Macrófagos↓ citocinas Células dendríticas Músculo liso↓ número ↓ citocinas ↑ receptores ß2

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