Nefrite lúpica

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Nefrite lúpica

  1. 1. ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ARTIGO DE REVISÃO ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Acta Med Port 2008; 21: 259-272 TRATAMENTO DA NEFRITE LÚPICA Carla SANTOS-ARAÚJO, Manuel PESTANA RESUMOO lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença inflamatória multi-orgânica que seassocia a morbilidade e mortalidade significativas como consequência, não só da evolu-ção muitas vezes debilitante, mas também do tratamento. O envolvimento renal no LESocorre em cerca de 60% dos casos e a nefrite lúpica permanece um importante preditor dedeterioração da função renal e de mortalidade, nesta população de doentes.Na nefrite lúpica, a biopsia renal é fundamental para caracterizar a lesão histológica eorientar a decisão terapêutica. A nefrite lúpica proliferativa difusa (classe IV da OMS)constitui a forma de apresentação potencialmente mais grave, para a qual se impõe umaterapêutica dirigida, que tem assentado nos últimos anos na associação de ciclofosfamidae corticóides. Apesar da melhoria no prognóstico da doença observada com esta associ-ação, um número não negligenciável de doentes responde insuficientemente ou recidivanuma fase relativamente precoce da evolução da nefropatia. Para além disso, mesmo nassituações em que a resposta clínica é favorável, surgem com frequência efeitos adversosda medicação, traduzidos designadamente por infertilidade e amenorreia sustentada namulher, cistite hemorrágica e susceptibilidade aumentada quer para infecções quer para odesenvolvimento de neoplasias. É provável que nos próximos anos, com base na melhorcompreensão dos mecanismos etiopatogénicos envolvidos no desenvolvimento da nefritelúpica e nos resultados de estudos actualmente em curso, venha a ser possível estabele-cer esquemas terapêuticos mais bem tolerados e mais eficazes, quer para indução querpara manutenção da remissão renal, nestes doentes. Neste trabalho iremos rever sumari-amente os recursos e esquemas terapêuticos disponíveis actualmente para o tratamentodos doentes com nefrite lúpica proliferativa difusa e membranosa, referindo sucintamenteos fármacos que se afiguram mais promissores para o tratamento da doença, no futuropróximo. S U M MARY C.S.A., M.P.: Serviço de Nefro- logia, Hospital de S. João/Fa- LUPUS NEPHRITIS TREATMENT culdade de Medicina do Porto.Systemic lupus erithematosus (SLE) is a multiorganic inflammatory disease characterized Portoby a significant morbidity and mortality related not just to disease evolution but also totherapeutic side effects. Sixty percent of SLE patients develop renal disease related to © 2008 CELOMlupus. Moreover, several studies report that lupus nephritis is an important predictor ofboth renal impairment and global mortality in these patients.In lupus nephritis, the renal biopsy still represents a cornerstone for both histologicalgrading and therapeutical management. Several classification schemes for lupus nephritisbased mainly on morphological parameters have been proposed so far. In the WHOgrading system the most severe form of lupus nephritis is the diffuse proliferative lupusnephritis or lupus nephritis class IV. In fact, several authors have documented an invariablecourse to end stage renal failure in these patients, in the absence of specific therapy.Despite the considerable improvement observed since the introduction of corticosteroidand cyclophosphamide treatment, a significant number of patients still present anincomplete response to therapy. Moreover, even in the cases of good response to therapyadverse events related to the treatment such as infertility, hemorrhagic cystitis or increasedsusceptibility to infection frequently supervenes.Recebido em: 26 de Julho de 2007Aceite em: 10 de Março de 2008 259 www.actamedicaportuguesa.com
  2. 2. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272 Probably in the next few years it will be possible to use the knowledge obtained in the several experimental models of lupus nephritis implemented so far to develop new strategies of therapeutic induction or maintenance of remission in lupus nephritis patients. In this paper a revision of the different resources available today for prolife- rative diffuse and membranous lupus nephritis treatment is made, with a specific mention to the most promising options in the near future in this area.INTRODUÇÃO PATOLOGIA DA NEFROPATIA LÚPICA O Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) é uma síndrome A nefropatia lúpica pode assumir uma grande varieda-auto-imune caracterizada pela produção de anticorpos IgG de de expressões histopatológicas (quadro 1), sendo ade elevada afinidade, dirigidos para antigénios nucleares doença glomerular mediada por complexos imunes a maisou fosfolipidos da membrana. O envolvimento renal no comum4. O diagnóstico diferencial entre estas entidades éLES é frequente e resulta da deposição de complexos imu- possível através do recurso à biópsia renal percutânea5,nes e da infiltração de linfócitos a nível glomerular, tubulo- que permite habitualmente: 1) uma caracterização histo-intersticial e vascular, por mecanismos ainda não total- lógica adequada; 2) a descrição do grau de actividade (al-mente esclarecidos, mas claramente multifactoriais. O es- terações potencialmente reversíveis) e de cronicidade (al-pectro de correlação clínico-patológica é muito vasto, in- terações irreversíveis) da nefropatia; 3) o diagnóstico di-cluindo num extremo doentes com sedimento urinário be- ferencial com outras entidades (como a glomerulonefritenigno e sem lesões renais histológicas e, no outro, doen- membranoproliferativa tipo I e II ou o ateroembolismo re-tes com insuficiência renal rapidamente progressiva, nal); 4) a identificação de condições histopatológicas nãotraduzida morfologicamente por formas de glomerulonefrite relacionadas, mas com potencial implicação terapêuticacrescêntica. (nefrite associada a anti-inflamatórios não esteróides, glo- Nos doentes com LES, a manifestação da nefrite lúpica merulosclerose focal e segmentar, doença de lesões míni-varia com o sexo, com a idade e com a raça do doente, mas, p. ex.) e 5) a orientação do tratamento com base nasendo particularmente precoce em doentes jovens, do sexo caracterização histológica. No doente com LES, a informa-masculino e de raça não caucasiana1. Embora a maioria ção que se obtém através da biopsia renal determina odas alterações renais se manifestem tipicamente pouco plano terapêutico e a sua realização atempada contribuitempo após o estabelecimento do diagnóstico de LES (ha- para evitar atrasos na implementação do tratamento maisbitualmente entre os 6 e 36 meses), os sinais sugestivos apropriado. No LES, a presença de alterações do sedimen-de nefropatia podem aparecer em qualquer fase da evolu- to (hematúria/proteinúria), a proteinúria superior a 2 g porção da doença. A proteinúria é a manifestação mais fre- dia e/ou a elevação da creatinina plasmática constituemquente do envolvimento renal no LES, sendo observada indicações para a realização de biopsia renal6. A biopsiaem até 80% dos casos2. Um sedimento urinário anormal, renal pode estar também indicada de início em doentespor outro lado, está presente em cerca de metade dos do- com doença renal em que o diagnóstico de LES não éentes à data do diagnóstico do LES, mas pode surgir du- ainda claro, como é frequente acontecer nas situações derante a progressão da doença em mais de 75% dos casos. nefrite lúpica membranosa7. Biopsias subsequentes sãoEm cerca de 50 a 75% dos doentes surge hematúria e em geralmente realizadas nos doentes com LES para funda-cerca de 40% pode observar-se leucocitúria2. A elevação mentar a decisão terapêutica durante o follow-up, desig-da creatinina plasmática ocorre em cerca de 30% dos ca- nadamente quando esta não é possível com base nasos, mas é pouco comum nos primeiros anos após o diag- biópsia anterior e/ou na avaliação clínica e laboratorial8.nóstico3. Embora a nefropatia clinicamente grave afecte São consideradas contra-indicações relativas para aapenas cerca de 25% dos doentes com LES, o envolvi- biópsia renal a presença de doença renal irreversívelmento renal de intensidade moderada a severa repercute- traduzida por rins pequenos e hiperecogénicos ou a ele-se de forma importante no prognóstico global destes do- vação da creatinina plasmática acima de 3 mg/dl desde háentes, obrigando a implementar um conjunto de medidas mais de seis meses. Constituem, por outro lado, contra-clínicas, específicas e contemporizadas. Neste contexto, a indicações absolutas para biopsia renal, a diátesebiopsia renal é de vital importância, quer para o diagnósti- hemorrágica, a presença de rim único e a hipertensão gra-co quer para a monitorização do doente com nefrite lúpica. ve não controlada.www.actamedicaportuguesa.com 260
  3. 3. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272Quadro 1 – Tipos de lesões renais associadas ao LES são para insuficiência renal. No presente trabalho aborda- Doe nça glome rular me diada por imunocomple xos remos sumariamente os esquemas terapêuticos disponí- - Mesangial veis para o tratamento destas formas mais graves de - Proliferativa focal nefropatia lúpica. - Proliferativa difusa ou membranoproliferativa - Membranosa TRATAMENTO DANEFRITE LÚPICA Ne frite tubulo-inte rs ticial PROLIFERATIVADIFUSA Doe nça vas cular - Microangiopatia trombótica Na última década registou-se uma melhoria significati-Glome rulone frite ne crotizante pauci-imune va nas taxas de sobrevida global e renal dos doentes com LES complicado de nefropatia proliferativa difusa10. Ape-Lupus induzido por drogas sar dessa evolução positiva, os esquemas imunossupres-(procainamida, hidralazina, diltiazem, penicilamina) sores actuais acompanham-se ainda de resultados inferio- Doe nça re nal induzida por anti-inflamatórios não e s te róide s res aos desejados como ilustram os estudos prospectivos mais recentes, nos quais: 1) a melhor taxa de remissão No quadro 2 estão sumariadas as principais caracterís- renal após tratamento de primeira linha foi de cerca deticas das diversas classes de doença glomerular mediada 80%11,12; 2) as recidivas renais ocorreram em cerca de 30%por complexos imunes associados ao LES5. A nefrite lúpica dos doentes, na maioria dos casos ainda durante a fase demesangial (classe I e II) está geralmente associada a um tratamento imunossupressor13 e 3) a evolução para insufi-excelente prognóstico renal e não requer tratamento espe- ciência renal crónica terminal ocorreu em 10 a 20% doscífico, a não ser quando se assiste a evolução para uma casos, 10 anos após o diagnóstico da doença14,15.lesão glomerular de outro tipo, mais grave. A terapêutica Tendo como base um esquema classicamente utilizadoda nefrite lúpica proliferativa focal (classe III) não está em Oncologia, o tratamento da nefrite lúpica proliferativaainda bem definida; nas formas em que a proliferação é difusa foi convencionalmente dividido em duas fases: umaligeira geralmente não se assiste a elevação da creatinina fase de indução, com terapêutica imunossupressora vigo-plasmática ao longo dos anos9 e, neste contexto, não se rosa efectuada durante um período de tempo que oscilajustifica a administração de terapêutica imunossupressora entre os 3 e os 12 meses, a qual tem por objectivo obter aespecífica, para além da utilização da medicação para con- remissão das lesões renais, e uma fase de manutenção,trolar as manifestações extrarrenais. Pelo contrário, a tera- que faz uso da administração prolongada (anos), de umpêutica imunossupressora está especificamente indicada imunossupressor que pode ser distinto do utilizado du-na nefrite lúpica proliferativa focal grave, na nefrite lúpica rante a fase de indução.proliferativa difusa (classe IV) e na nefrite lúpica membra- Os objectivos combinados das duas fases de trata-nosa grave ou progressiva (classe V), em que as lesões mento são a obtenção da remissão renal, a diminuição dohistológicas se associam a um risco elevado de progres- número de recidivas, a prevenção do estabelecimento deQuadro 2 – Resumo das características das glomerulonefrites mediadas por imunocomplexos associadas ao LES (Classificação daSociedade Intenacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal) M e s angial mínima M e s angial prolife rativa Prolife rativa focal Prolife rativa difus a M e mbranos a (Tipo I) (Tipo II) (Tipo III) (Tipo IV) (Tipo V)Incidê ncia ? 10- 20% 10- 20% 40- 60% 10- 20% Depósitos imunes Proliferação me- Proliferação difusa; Proliferação mesangial Espessamento difuso mesangiais na IF sangial e endotelial Lesões de necrose;His tologia ligeira; Depósitos da membrana basal; e/ou ME sem focal e segmentar; Crescentes; Depósitos mesangiais Depósitos subepiteliais alterações na MO Depósitos mesangiais subendoteliais Assintomática; Proteinúria e hema- Sind. Nefrótico (50-Apre s e ntação Proteinúria e hematúria Proteinúria e hematúria; proteinúria e túria; IR ligeira; Sind. 90%); Hematúria; IR eclínica ligeiras IR grave e HTA hematúria ligeiras Nefrótico (SN) HTA Bom, excepto se Progressão lenta paraPrognós tico Progressão para IR Excelente Excelente transformação na IR terminal se SNre nal terminal se não tratada forma difusa persistente 261 www.actamedicaportuguesa.com
  4. 4. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272Quadro 3 – Terapêutica imunossupressora recomendada para o tratamento das diferentes classes de nefrite lúpica (NL) Clas s e De s crição Te rapê utica Imunos s upre s s ora Re come ndadaClas s e I NL mesangial mínima Sem terapia específica, apenas controlo das manifestações sistémicas do LES NL mesangial Sem terapia específica, apenas controlo das manifestações sistémicas do LESClas s e II proliferativa ligeira Nenhuma ou Costicosteróides (1mg/kg/dia po com redução progressiva)Clas s e III NL proliferativa focal grave Semelhante ao da Classe IV Indução (3 a 6 me s e s ): - Corticos te róide s – metilprednisolona 0,5 a 1g ev/dia 3 dias seguido de prednisolona 0,5 a 1mg/kg/dia po com redução progressiva, em associação com: - Ciclofos famida ev – 0,5 a 1g/m2 superfície corporal mensal durante 6 meses ou 500mg ev q15dias durante 3 meses NL proliferativa - M M F po – 1 a 1,5g 2x/diaClas s e IV difusa M anute nção (± 24 me s e s ): - Corticos te róide s – prednisolona po em dose de manutenção, em associação com: - Ciclofos famida ev – 0,5 a 1g/m2 superfície corporal q3meses (4 a 6 ciclos adicionais) ou - M M F po –1 a 2g/dia dividido em duas doses ou - Azatioprina po – 2 a 2,5mg/kg/dia 1x/dia durante 6 meses seguido de 1 a 1,5mg/Kg/dia 1x/dia - Corticos te róide s – prednisolona 1 a 2mg/kg/dia dias alternados durante 2 meses com redução progressiva em 3 a 4 meses para 0,25mg/Kg dias alternados isoladamente ou em associação com: - Ciclofos famida ev – 1g/m2 cada 1 a 3 meses ouClas s e V NL membranosa - M M F po – 1,5 a 2g/dia dividido em duas doses ou - Azatioprina po – 1 a 1,5mg/Kg/dia 1x/dia ou - Ciclos porina A po – 5 mg/kg/dia durante 3 meses, com redução mensal de 1mg/kg/dia e manutenção com 2mg/kg/dia NL esclerosanteClas s e VI Sem terapia específica avançadapo – via oral; ev – via endovenosa.lesões irreversíveis, o atraso da evolução para insuficiên- proteinúria à terapêutica imunossupressora e permitemcia renal crónica terminal e o aumento da sobrevida do identificar simultaneamente os grupos com risco mais ele-doente, com o mínimo de toxicidade. O conceito de remis- vado de desenvolver insuficiência renal crónica terminal.são renal não é uniforme, mas assenta na maioria dos tra- Desde a década de 50 foram propostas várias alterna-balhos na redução da proteinúria para valores inferiores a tivas terapêuticas em estudos clínicos que evidenciaram500 mg/dia e na redução do número de eritrócitos do sedi- com frequência limitações relacionadas designadamentemento urinário para menos de 10 por campo, na ausência com a selecção inadequada da amostra, com o númerode alterações da função renal. Simultaneamente, foram reduzido de doentes estudados ou com a duração curtaidentificados indicadores de evolução desfavorável da do follow-up. A dificuldade na validação e na aplicabilidadedoença renal. Neste contexto, a característica distintiva clínica dos resultados obtidos nestes ensaios contribuiumais marcante entre os grupos de doentes que desenvol- para a heterogeneidade dos esquemas terapêuticos pre-veram insuficiência renal e os que permaneceram com fun- conizados pelos diversos centros a nível mundial. Estu-ção renal bem preservada aos seis meses foi a redução dos controlados de terapêutica de indução na nefrite lúpicainicial da proteinúria nas 24 horas. De facto, verificou-se proliferativa difusa conduzidos nos anos 70 pelo Nationalum valor preditor positivo de cerca de 90% para uma boa Institute of Health (NIH) e pela Clínica Mayo demonstra-preservação da função renal, quando a redução da protei- ram pela primeira vez a superioridade da adição de fármacosnúria nas 24 horas foi de 75% aos seis meses16. Estes citotóxicos a um esquema terapêutico constituído exclusi-dados sugerem que o prognóstico renal a longo prazo vamente por corticosteróides17. Ensaios posteriores con-pode ser antecipado nos doentes com resposta inicial da firmaram que a terapêutica combinada de corticosteróideswww.actamedicaportuguesa.com 262
  5. 5. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272com imunossupressores, designadamente fazendo uso da gada21. Globalmente, é possível concluir que a terapêuticaciclofosfamida ou da azatioprina, se associava a uma dimi- prolongada com ciclofosfamida endovenosa em pulsosnuição do risco de progressão de doença renal18,19. As- combinada com corticóides é mais eficaz em obter a remis-sim, à luz dos conhecimentos actuais, todo o doente com são e em atrasar a progressão da nefropatia lúpica do quenefrite lúpica proliferativa difusa deve ser tratado com um o uso isolado de corticóides.esquema terapêutico constituído por esteróides e um imu- Apesar da eficácia demonstrada, a toxicidade cumula-nossupressor. A questão que prevalece está em saber qual tiva associada ao esquema terapêutico com ciclofosfamidao fármaco imunossupressor que deve ser escolhido para endovenosa em altas doses não deve ser negligenciada.associar ao corticóide? De facto, está bem demonstrado que a administração pro- Nesta curta revisão seleccionamos, da ampla biblio- longada de ciclofosfamida se associa a um maior risco degrafia existente sobre o assunto, a informação que consi- falência gonadal (38 a 52% das mulheres em risco)23,24 ederamos mais relevante para permitir ao clínico envolvido de infecções graves25, sem ser generalizadamente eficazno tratamento dos doentes com nefrite lúpica proliferativa em controlar a nefrite lúpica26,27. Por estes motivos, uma estruturação de um esquema terapêutico, tanto quanto número crescente de doentes passou a manifestar prefe-possível baseado na evidência. rência por esquemas terapêuticos menos tóxicos28. Neste contexto, surgiu a terapêutica com ciclofosfamida endo-CICLOFOSFAMIDA venosa em baixa dose, esquema este conhecido actual- mente por Regime Euro-Lupus. No início dos anos 80, a administração diária de ciclo- O Regime Euro-Lupus tem por base a experiência dofosfamida por via oral em combinação com corticosteróides grupo do Hospital de St. Thomas com a utilização deera considerada a terapêutica de eleição da nefrite lúpica minipulsos de ciclofosfamida com periodicidade semanalproliferativa difusa20. No entanto, a toxicidade cumulativa ou quinzenal29,30. Consiste na administração endovenosaassociada aos cursos prolongados de ciclofosfamida por de seis pulsos quinzenais de uma dose fixa de 500 mg devia oral constituiu um argumento importante para abando- ciclofosfamida (indução), seguidos de terapêutica com 1 anar o uso deste esquema de tratamento na nefrite lúpica. 2 mg/kg/dia de azatioprina (manutenção). Um estudo queNessa sequência, a administração de ciclofosfamida por comparou a terapêutica com ciclofosfamida endovenosavia endovenosa, em pulsos intermitentes, passou a ser o em doses elevadas e o regime Euro-Lupus evidenciou equi-esquema de tratamento preferido. Vários estudos realiza- valência dos dois esquemas na taxa de falência do trata-dos pelo NIH confirmaram a eficácia da administração pro- mento e na probalilidade do desenvolvimento de insufici-longada intermitente de ciclofosfamida por via endovenosa ência renal crónica terminal12. Apesar dos episódios deem doses elevadas (0,75 a 1,0 g/m2 mensal durante seis infecção grave terem sido menos frequentes no grupomeses e depois trimestralmente até um ano após a obten- submetido a tratamento com ciclofosfamida em baixa dose,ção de remissão renal). Um ensaio envolvendo doentes a diferença entre os dois grupos não atingiu significadocom nefrite lúpica proliferativa difusa grave demonstrou estatístico. Com base nestas evidências, o regime de ciclo-que a administração prolongada de ciclofosfamida por via fosfamida em baixa dose parece ser adequado para o trata-endovenosa durante 30 meses se associava a um melhor mento de indução na nefrite lúpica proliferativa difusa. Noprognóstico renal, comparativamente ao observado no entanto, a elevada taxa de recidivas observada aos cincogrupo tratado apenas com corticóides. Adicionalmente, anos (cerca de 35%), veio questionar a utilização da azatio-num estudo com seguimento de 11 anos que comparou a prina como tratamento de manutenção, quando se utiliza oadministração de ciclofosfamida endovenosa e corticoste- esquema de indução com ciclofosfamida em baixa dose12.róides com o tratamento isolado com corticosteróides,evidenciou-se superioridade na obtenção e manutenção AZATIOPRINAde remissão renal no grupo que recebeu tratamento deassociação com ciclofosfamida22. Embora a administração Os estudos do NIH que compararam a azatioprina comde ciclofosfamida durante um período mais curto (até seis a ciclofosfamida na terapêutica de indução da nefropatiameses) tivesse demonstrado ser também mais eficaz do lúpica proliferativa difusa evidenciaram que a azatioprinaque os corticóides isolados em reduzir a actividade da não é tão eficaz como a ciclofosfamida em induzir a remis-nefropatia lúpica, o benefício observado não eliminou o são da doença. Assim, actualmente a azatioprina é utiliza-risco de progressão para a insuficiência renal, ao contrá- da como terapêutica primária na nefropatia lúpica apenasrio do que se documentou com a terapêutica mais prolon- quando as lesões são menos graves (classe III), ou quan- 263 www.actamedicaportuguesa.com
  6. 6. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272do o doente recusa efectuar tratamento de indução com MMF. Embora este facto tivesse sido atribuído à baixaciclofosfamida. Contudo, um estudo recente sugeriu que dose utilizada e/ou à suspensão prematura do imunossu-a terapêutica de indução com a associação de azatioprina pressor, o mesmo não deixou de sugerir que a ciclofosfa-e pulsos de metilprednisolona pode ser tão eficaz como a mida pode permitir um período mais prolongado de remis-terapêutica com pulsos de ciclofosfamida15. são da nefropatia, livre de recidivas34. A utilização do MMF Contrariando as evidências dos estudos em que a para o tratamento de indução da nefrite lúpica foi posteri-azatioprina foi utilizada como terapêutica de indução, este ormente avaliada noutros estudos. Em dois desses traba-imunossupressor continua a ser largamente utilizado em lhos, a utilização do MMF em doses que variaram entretodo o mundo como terapêutica de manutenção, designa- 1,5 g/dia35 e 3 g/dia36 durante 3 a 6 meses associou-se adamente nos doentes em que a remissão é previamente um maior número de remissões completas aos seis mesesinduzida com a ciclofosfamida. Inclusivamente, foi sugeri- e a um menor número de infecções piogénicas, quandodo que a terapêutica de manutenção com azatioprina po- comparada com a utilização da ciclofosfamida por viaderá ser tão eficaz como o uso de pulsos trimestrais de endovenosa na dose de 0,75 a 1.0 g/m2 mensal duranteciclofosfamida endovenosa. Importa referir, no entanto, seis meses seguida de administração trimestral pelo perío-que permanece ainda por definir a forma como se compa- do de um ano. Estes resultados foram confirmados emram, quer em termos de protecção renal quer de prevenção dois estudos subsequentes37,38, que compararam tambémde recidivas, as terapêuticas de manutenção de curta du- a utilização de MMF (doses de 2 a 3 g/dia) com a ciclofos-ração assentes em pulsos de doses elevadas e intermiten- famida em altas doses (0,75 a 1 g/m2 em pulsos endoveno-tes de imunossupressores, com as terapêuticas de manu- sos mensais). Após os primeiros seis meses de tratamentotenção de longa duração assentes em doses reduzidas e verificou-se com o MMF uma eficácia igual na indução econtinuadas de imunossupressores. Designadamente, na manutenção da remissão em doentes com nefrite lúpicacomo foi referido atrás, permanece ainda por definir qual a proliferativa e evidenciou-se, para além disso, um perfil demelhor estratégia terapêutica de manutenção da nefrite segurança superior ao observado com a ciclofosfamida.lúpica quando se utiliza a terapêutica de indução com Está presentemente a decorrer um estudo multicêntricociclofosfamida em baixa dose. europeu (Aspreva Lupus Management Study) que preten- de avaliar a eficácia do MMF comparativamente ao esque-MICOFENOLATO DE MOFETIL ma de ciclofosfamida endovenosa em dose elevada, para o tratamento de indução da nefrite lúpica proliferativa di- O micofenolato de mofetil (MMF) é uma forma precur- fusa e membranosa graves.sora do ácido micofenólico que inibe a desidrogenase do No que respeita ao tratamento de manutenção damonofosfato de inosina, uma enzima essencial para o con- nefrite lúpica foram publicados vários ensaios clínicostrolo da síntese de novo dos nucleotídeos de guanosina e utilizando o MMF. No entanto, permanece ainda por esta-do ADN dos linfócitos. Através deste mecanismo, o MMF belecer de que forma a azatioprina se compara ao MMF noexerce um efeito inibitório na proliferação das células linfo- tratamento de manutenção da nefrite lúpica. Um estudocitárias e mesangiais e na expressão de moléculas de ade- recente comparou a eficácia do MMF com a azatioprina esão pelas células endoteliais31,32. O MMF é habitualmen- a ciclofosfamida endovenosa na manutenção da remissãote bem tolerado, sendo os seus principais efeitos laterais da nefropatia, em doentes submetidos a tratamento de indu-gastrointestinais (diarreia, náuseas e vómitos), episódios ção com ciclofosfamida endovenosa durante quatro a seteminor de infecção e raramente situações de leucopenia33,15. meses15. Apesar da taxa cumulativa de sobrevida renal No primeiro estudo efectuado para avaliar a eficácia não ter variado entre os grupos verificou-se um aumento,do MMF no tratamento de indução da nefrite lúpica, 42 quer da morbilidade e da mortalidade quer do número dedoentes foram tratados aleatoriamente com MMF (2 g/dia recidivas, nos doentes submetidos a tratamento com ciclo-durante seis meses seguidos de 1 g/dia durante mais seis fosfamida, não tendo sido obervadas diferenças entre osmeses) ou ciclofosfamida oral (2,5 mg/kg/dia durante seis grupos submetidos a terapêutica com MMF e azatioprina.meses) e seguidos subsequentemente em terapêutica de Este ensaio apresenta contudo algumas limitações impor-manutenção com azatioprina33. Após um ano seguimento, tantes que podem influenciar a interpretação dos resulta-não se verificaram diferenças na resposta em termos de dos, designadamente a de ter incluído predominantemen-actividade da nefropatia lúpica, entre os dois grupos. No te individuos de raça negra e a de não ter controlado aentanto, a extensão subsequente do follow-up revelou dose de corticóides administrada em cada grupo. Actual-um aumento no número de recidivas no grupo tratado com mente está a decorrer um estudo europeu (EuroLupuswww.actamedicaportuguesa.com 264
  7. 7. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272MAINTAIN Study) que pretende comparar a eficácia do dia durante dois meses, seguido de 0,06 mg/kg/dia) eMMF com a azatioprina na terapêutica de manutenção em ciclofosfamida endovenosa (0,75 a 1 g/m2/dia)48. No entan-doentes com nefropatia lúpica proliferativa difusa previa- to, apesar da monitorização dos níveis plasmáticos, um ter-mente tratados com ciclofosfamida endovenosa durante ço dos doentes tratados com tacrolimus desenvolveu sin-um período de três meses. tomas neurológicos e metabólicos sendo necessários mais Globalmente, em face dos resultados dos estudos re- estudos para avaliar o interesse potencial deste imunos-feridos anteriormente, pode concluir-se que o perfil de supressor, no tratamento da nefrite lúpica proliferativa difusa.eficácia e segurança do MMF o colocam na posição deopção atractiva para o tratamento dos doentes com IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAnefropatia lúpica proliferativa difusa. No entanto, enquantosubsiste a necessidade de fundamentar melhor a utiliza- A imunoglobulina endovenosa foi utilizada no passa-ção do MMF no tratamento, quer de indução quer de manu- do com algum sucesso no tratamento de várias doençastenção da nefrite lúpica, a questão do custo associado não auto-imunes41,42. O interesse potencial da imunoglobulinadeve ser simultaneamente negligenciada. Neste contexto, no tratamento de nefrite lúpica reside na possibilidade deos ensaios multicêntricos actualmente em curso poderão contribuir para a solubilização dos complexos imunes de-ajudar a definir de forma mais objectiva o papel do MMF no positados a nível renal ou para o bloqueio dos receptorestratamento nas diferentes fases da nefrite lúpica. Fc, em células efectoras imunes. Num ensaio englobando nove crianças com nefrite lúpica corticorresistente verifi-CICLOSPORINAA cou-se uma remissão completa e sustentada em quatro doentes submetidos a tratamento com doses elevadas de A ciclosporina A, através da inibição da calcineurina, imunoglobulina (2 g/kg/dia durante cinco dias), a qual foilimita a síntese de IL-2 e de outras linfocinas por linfócitos acompanhada de melhoria histológica43. Outros trabalhosactivados. No LES, este efeito poderá ser útil por impedir avaliaram o efeito de doses elevadas de imunoglobulinaa activação de células T citotóxicas autorreactivas e a pro- no tratamento de doentes com manifestações variadas dedução de auto-anticorpos pelos linfócitos B. LES incluindo a nefrite lúpica. Em todos os estudos a ad- Poucos estudos avaliaram até ao momento a eficácia ministração de imunoglobulina acompanhou-se de umada ciclosporina A no tratamento da nefrite lúpica prolifera- melhoria significativa dos parâmetros clínicos e analíticostiva. Dois ensaios não controlados realizados com um nú- de actividade da doença por um período variável de sema-mero limitado de doentes resistentes ou dependentes da nas a meses44-46. Apesar destes resultados, o uso de imu-corticoterapia documentaram uma diminuição significati- noglobulina endovenosa no tratamento da nefrite lúpicava da proteinúria com a administração de ciclosporina A, corticorresistente não ganhou adeptos, provavelmentesem alteração valorizável da função renal ou dos marca- devido ao seu elevado custo e ao facto de ter sido compli-dores serológicos de actividade39,40. No entanto, nos gru- cada de situações de insuficiência renal aguda.pos tratados com ciclosporina A a taxa de recidivas foimais elevada, mesmo durante o curso da terapêutica. Esta PLASMAFERESElimitação, combinada com a nefrotoxicidade inerente à uti-lização deste imunossupressor, colocam a ciclosporina A Com base na patofisiologia da nefrite lúpica, a remo-numa terceira linha de escolha, para o tratamento da nefrite ção de auto-anticorpos e complexos imunes circulanteslúpica proliferativa difusa. através de técnicas depurativas com circuito extracorporal foi avançada como uma abordagem terapêutica lógica. Em-TACROLIMUS bora a eficácia da plasmaferese tivesse sido sugerida em estudos preliminares, tal não foi confirmado em dois estu- O tacrolimus é um inibidor da calcineurina com maior dos randomizados que avaliaram o efeito da plasmaferesepotência imunossupressora do que a ciclosporina. Foram associada, de forma sincronizada49 e não sincronizada50,relatados até ao momento alguns casos de utilização com ao esquema terapêutico habitual com prednisolona e ciclo-sucesso do tacrolimus em doentes com nefrite lúpica re- fosfamida. De facto, nenhum dos dois trabalhos demons-fractária à terapêutica convencional47. Recentemente, num trou superioridade nos grupos submetidos a tratamentoestudo aberto efectuado em doentes com nefrite lúpica com plasmaferese. Com base nestes resultados, a plasma-proliferativa difusa verificou-se uma taxa de resposta seme- ferese não pode ser recomendada actualmente no trata-lhante entre os grupos tratados com tacrolimus (0,1 mg/kg/ mento de doentes com nefrite lúpica, podendo ter interes- 265 www.actamedicaportuguesa.com
  8. 8. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272se apenas nos casos seleccionados de doentes com doentes com LES activo, apenas três de entre sete doen-síndrome antifosfolipídico ou com púrpura trombocito- tes com nefrite lúpica proliferativa responderam à admi-pénica trombótica51. nistração isolada de rituximab, sem que se tivessem verifi- cado alterações a nível serológico57. São necessários es-DOSES IMUNOABLATIVAS DE CICLOFOSFAMIDA tudos controlados para definir as indicações e o melhor regime de administração de rituximab na nefrite lúpica, bem Na sequência da observação de que alguns doentes como para avaliar o interesse do tratamento concomitantecom patologia reumatológica podem apresentar melhoria com outras terapêuticas imunossupressoras.da sua doença auto-imune quando são submetidos a tera-pêutica ablativa e a transplante alogénico de medula ós- Epratuzumab (Anticorpo Anti-CD22)sea, vários investigadores avaliaram o efeito de doses imu- O epratuzumab é um anticorpo monoclonal IgG huma-noablativas de ciclofosfamida, associadas ou não a auto- nizado que se liga especificamente ao antigénio CD22 dastransplante da medula óssea, em doentes com nefrite lúpica células B condicionando uma depleção das células B peri-proliferativa grave52-54. Embora a maioria dos doentes te- féricas sobreponível à observada com o rituximab. Estu-nha apresentado redução da proteinúria nas 24 horas, a dos preliminares em doentes com LES com doença sisté-morbilidade e a mortalidade associadas à imunoablação mica moderadamente activa revelaram que o epratuzumabcompleta foi elevada. Está em curso um estudo na nefro- é eficaz, bem tolerado e pouco imunogénico61. Está empatia lúpica proliferativa grave que pretende comparar o curso um estudo com este fármaco, randomizado e contro-efeito de doses imunoablativas de ciclofosfamida com o lado com placebo, em doentes com LES activo.esquema tradicional de pulsos de ciclofosfamida endove-nosa. TERAPÊUTICAS INDUTORAS DE TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS BTERAPÊUTICAS DEPLETORAS OUMODULADORAS DA FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS B LJP394 O LJP394 é uma molécula sintética constituída por qua- Rituximab (anticorpo Anti-CD20) tro cadeias duplas de oligonucleotídeos ligadas a uma base O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico que de polietilenoglicol. O LJP394 foi concebido para induzirse liga especificamente à molécula CD20 expressa na su- tolerância das células B produtoras de auto-anticorposperfície das células pré-B e células B maduras55, induzin- através da ligação cruzada ao anticorpo anti-cadeia duplado uma depleção profunda destes subgrupos, sem afectar de ADN expresso na superfície dos linfócitos B autorreac-as formas precursoras ou os plasmócitos. Geralmente é tivos62. Um estudo controlado com placebo demonstroubem tolerado, com efeitos minor nos níveis de imunoglo- uma redução significativa e prolongada no título de anti-bulinas circulantes e sem aumento do risco de infecções56. dsDNA em doentes com LES submetidos a terapêuticaNo entanto, a utilização do rituximab pode associar-se ao com doses elevadas de LJP39463, sem que se tivesse do-desenvolvimento de anticorpos antiquiméricos neutrali- cumentado uma incidência aumentada de efeitos laterais.zantes (HACA), os quais podem limitar a sua eficácia in Em dois estudos mais recentes, no entanto, foram relata-vivo, e pode induzir reacções relacionadas com a infusão, dos resultados contraditórios na redução do número denormalmente bem controladas com a administração recidivas renais em doentes com anti-dsDNA de elevadaprofiláctica de paracetamol e anti-histamínicos57. Vários afinidade64, 65.estudos avaliaram a eficácia da administração do rituximabassociado a prednisolona e ciclofosfamida58,59 ou apenas TERAPÊUTICAS BLOQUEADORAS DA CO-a prednisolona, em doentes com nefrite lúpica proliferativa ESTIMULAÇÃO DOS LINFÓCITOS Bdifusa60. Apesar da maioria dos doentes ter apresentadomelhoria clínica, a resposta serológica foi muito variável e Anticorpo Monoclonal Anti CD40Lindependente da evolução clínica. Acresce que, para além A ligação do CD40 ao ligando do CD40 (CD40L) cons-de serem necessárias doses elevadas de rituximab para titui um dos sinais co-estimulatórios mais importantes naprevenir o aparecimento de HACA’s e para induzir uma cascata de activação e proliferação dos linfócitos B66. Ex-depleção significativa de células B, quando o rituximab foi perimentalmente, a inibição directa da cooperação entreutilizado isoladamente os resultados clínicos não foram as células B e T através da inibição da via CD40-CD40Ltão satisfatórios. De facto, num estudo realizado em 18 provou ser eficaz na atenuação da nefrite lúpica, em mo-www.actamedicaportuguesa.com 266
  9. 9. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272delos animais67. Até ao momento, foram desenvolvidos TRATAMENTO DANEFRITE LÚPICAdois anticorpos monoclonais dirigidos contra o CD40L: o MEMBRANOSABG9588 e o IDEC-131, cujos efeitos em estudos prelimina-res foram desapontantes68,69. Para além disso, a obervação A nefrite lúpica membranosa não deve ser encaradade fenómenos trombóticos graves, designadamente asso- como uma doença benigna. De facto, está demonstradociados à administração de BG9588, levaram à suspensão que estes doentes apresentam um risco não negligenciável,do desenvolvimento destas moléculas70. quer de evolução para insuficiência renal crónica terminal quer de morbilidade associada à hipercoagulabilidade e à Abatacept (CTLA4-Ig) hiperlipidemia que complicam a síndroma nefrótico76. Ape- O abatacept é uma proteína de fusão entre o domínio sar dos vários estudos realizados até ao momento, a tera-externo do antigénio 4 dos linfócios T citotóxicos (CTLA4) pêutica imunossupressora da nefrite lúpica membranosae a cadeia pesada da IgG1 humana. O CTLA4 é expresso pura está ainda mal definida.em células T activadas e liga-se com maior afinidade às Vários estudos na nefrite lúpica membranosa revela-moléculas CD80 e CD86 do que à molécula CD28 das célu- ram superioridade da terapêutica associada de corticoste-las B, inibindo assim a via co-estimuladora do CD28. O róides e imunossupressores sobre a terapêutica isoladaabatecept já demonstrou ser eficaz na redução da produ- com corticosteróides. Reduções, quer da proteinúria querção de anticorpos e na melhoria da nefrite em modelos da velocidade de deterioração da função renal foram evi-animais de LES71. Adicionalmente, a combinação de ciclo- denciadas com a ciclofosfamida77, ciclosporina A78, clo-fosfamida e abatecept revelou ser mais eficaz do que qual- rambucil70 e azatioprina80. No entanto, o benefício com-quer um destes agentes isoladamente, no tratamento de parativo de cada um destes imunossupressores em com-modelos animais de nefrite lúpica72. Estão em curso ensai- binação com corticosteróides, não foi ainda avaliado cli-os preliminares utilizando o abatecept no tratamento da nicamente.nefrite lúpica no Homem. Os dados da literatura em relação ao MMF são ainda escassos. Alguns trabalhos não randomizados efectuadosTERAPÊUTICAS ANTI-CITOCINAS num número reduzido de doentes evidenciaram que o MMF reduz a proteinúria e melhora a função renal em do- Várias citocinas, designadamente a IL-10, IL-6, Blys e entes com nefrite lúpica membranosa resistente a outrosIFN-α, desempenham um papel importante na patofisio- agentes imunossupressores81,82, quer em crianças83 querlogia do LES, sobretudo como mediadores tardios de le- após o transplante renal84. Para além disso, foi sugeridasão e inflamação. Com base na demonstração experimen- superioridade terapêutica do MMF em relação à ciclofos-tal do benefício associado ao bloqueio destas citocinas famida num estudo controlado realizado em doentes comforam concebidos vários ensaios clínicos no Homem, ain- formas graves de nefrite lúpica membranosa36. Está actual-da em curso73. mente em curso o Aspreva Lupus Management Study, um estudo comparativo entre o MMF, a ciclofosfamida e aTERAPÊUTICASANTI-COMPLEMENTO azatioprina, respectivamente no tratamento de indução e de manutenção da nefrite lúpica proliferativa e membranosa. Os factores iniciais do complemento desempenham um Resultados preliminares com a administração do ritu-papel importante na remoção de complexos imunes e cor- ximab no tratamento da nefropatia membranosa idiopáticapos apoptóticos nos doentes com LES, ao passo que a sugerem a hipótese da terapêutica com o anticorpo anti-activação dos factores terminais do complemento está as- CD20 poder vir a ser utilizada também nos doentes comsociada à lesão de tecidos e órgãos. Estão actualmente nefrite lúpica da classe V85,86. Contudo, esta aplicaçãodisponíveis anticorpos que se ligam especificamente a potencial da terapêutica com o anticorpo anti-CD20 nãofactores terminais do complemento, preservando a função foi ainda avaliada clinicamente.dos factores mais precoces. O anticorpo anti-C5 (eculizu-mab) liga-se ao C5 e impede a sua clivagem. Em modelos TERAPÊUTICA NÃO-IMUNOSSUPRESSORA DAanimais, a administração deste anticorpo associou-se a NEFRITE LÚPICAmelhoria da nefrite lúpica e a um prolongamento da sobre-vida74. Entretanto, um estudo de fase I em doentes com Embora não sejam disponíveis dados relativos especi-LES demonstrou que o eculizumab pode ser seguro e bem ficamente à nefrite lúpica, os resultados obtidos noutrastolerado75. nefropatias sugerem que o controlo da pressão arterial e 267 www.actamedicaportuguesa.com
  10. 10. Carla SANTOS-ARAÚJO et al, Tratamento da nefrite lúpica, Acta Med Port. 2008; 21(3):259-272da dislipidemia pode ter impacto importante na progres- Destas, o rituximab (anticorpo anti-CD20) será provavel-são da doença renal, também nos doentes com LES. Para mente a que se afigura mais promissora.além disso, nos doentes com proteinúria nefrótica, a adop- Entre 30% a 50% dos doentes com nefrite lúpicação de medidas destinadas a reduzir a proteinúria, designa- proliferativa difusa podem sofrer exacerbações após perí-damente através da utilização de fármacos com efeito an- odos mais ou menos prolongados de remissão, parcial outagonista do eixo renina-angiotensina (IECA’s e/ou ARAII), completa. As exacerbações que se traduzem por aumentoassocia-se reconhecidamente a redução, não só da protei- da actividade do sedimento são habitualmente associa-núria, mas também da velocidade de deterioração da fun- das a um prognóstico renal mais reservado do que aque-ção renal. las que se manifestam por aumento isolado da proteinúria. Em doentes com nefrite lúpica avançada associada a Para evitar as recidivas, impõe-se por um lado uma moni-alterações graves da função renal as agressões nefrotóxi- torização cuidadosa da actividade serológica, da funçãocas devem ser cuidadosamente evitadas. A terapêutica de renal e das características do sedimento e, por outro, umasubstituição da função renal é geralmente bem tolerada pe- terapêutica assente na utilização de fármacos imunossu-los doentes com LES e a transplantação renal associa-se a pressores eficazes e com elevado perfil de segurança.resultados sobreponíveis aos da população em geral87. Deve Embora diversos estudos tivessem sugerido que a ciclo-atender-se, no entanto, a que os doentes com LES que apre- fosfamida pode ser mais eficaz em prevenir as recidivas asentam concomitantemente síndrome anti-fosfolipídico po- longo prazo comparativamente aoss corticóides, ao MMFdem apresentar pior prognóstico. As exacerbações da acti- ou à azatioprina, permanece ainda por demonstrar qual avidade lúpica podem continuar a verificar-se no doente em terapêutica de manutenção mais segura e eficaz na nefritediálise ou no transplantado renal e necessitar de tratamento lúpica, assentando a escolha geralmente em critérios dedirigido e continuado. Embora sejam pouco frequentes os logística regional e de experiência pessoal do clínico. Tam-casos de recidiva da nefropatia lúpica no aloenxerto, al- bém a este nível poderão ajudar os resultados de algunsguns episódios de recidiva clínica poderão necessitar de ensaios clínicos presentemente em curso.reintrodução ou intensificação da terapêutica O tratamento da nefrite lúpica membranosa está me-imunossupressora mesmo após o transplante renal88. nos definido e os poucos estudos realizados no Homem até ao momento carecem de um desenho e controlo ade-CONCLUSÃO quados. A combinação de corticosteróides e um fármaco imunossupressor associa-se a uma maior redução da pro- A nefropatia lúpica é uma situação muito heterogénea, teinúria e a uma melhor preservação da função renal doquer do ponto de vista clínico quer histopatológico. Por que o uso isolado de corticóides, pelo que a terapêuticaisso, para se poder estabelecer uma estratégia terapêutica associada constitui a opção mais aconselhável. No entan-adequada da nefrite lúpica, o seu diagnóstico deve assen- to, nenhum dos fármacos imunossupressores testados atétar numa correcta caracterização histológica. A nefrite pro- ao momento revelou ser claramente superior para o trata-liferativa difusa é a expressão mais grave da nefropatia mento da nefrite lúpica membranosa. Neste contexto, alúpica para a qual se impõe uma terapêutica com corticóides azatioprina e o MMF poderão apresentar a melhor relaçãoassociados a um imunossupressor, designadamente ciclo- risco/benefício.fosfamida endovenosa. Tendo em consideração a incidên- No tratamento da nefrite lúpica, tão importante como acia elevada dos efeitos laterais associados à ciclofosfami- correcta selecção do esquema terapêutico imunossupressorda em altas doses e a eficácia recentemente comprovada é a adopção de uma série de medidas com impacto na deteri-de esquemas que utilizam dose cumulativas deste fármaco oração da função renal. Todas as intervenções terapêuticas aconsideravemente mais baixas, a administração de ciclo- este nível devem passar em primeiro lugar por uma correctafosfamida em doses elevadas poderá não ser mais justificá- informação do doente acerca das implicações do tratamentovel. Neste contexto, é possível que uma série de estudos e sobre a necessidade da adopção de um estilo de vida sau-actualmente em curso venha confirmar que o MMF consti- dável. Para além disso, a utilização de fármacos com efeitotui uma alternativa segura e eficaz à terapêutica com ciclo- antiproteinúrico (como os IECA e ARAII), associada ao tra-fosfamida endovenosa, para o tratamento de indução dos tamento da hipertensão e da dislipidemia constituem tera-doentes com nefrite lúpica proliferativa difusa. Novas es- pêuticas adjuvantes importantes.tratégias terapêuticas utilizando terapêuticas biológicas Conflito de intereses:parecem igualmente seguras e eficazes, mas estão ainda Os autores declaram não ter nenhum conflito de interesses relati-numa fase relativamente precoce de desenvolvimento. vamente ao presente artigo.www.actamedicaportuguesa.com 268
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