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Francevet - Foie Serge Martinod

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Comprendre le rôle des hépatoprotecteurs en médecine vétérinaire

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Francevet - Foie Serge Martinod

  1. 1. Rôles des hépatoprotecteurs en médecine vétérinaire Serge Martinod Arcanatura SAS
  2. 2. nGestion du Capital Santé Le Foie Un Organe Vital
  3. 3. Les différentes fonctions du foie Fonction métabolique • Lipides : digestion, stockage et mise en circulation • Glucides : stockage et néoglucogenèse • Protéines : synthèse Fonction de synthèse Protéines Facteurs de coagulation Antioxydants : glutathion Fonction de stockage Lipides, glycogène, Vitamines, métaux (Fe et Cu) Synthèse et excrétion de la bile Digestion des lipides Filtration du sang Détoxification et élimination des produits de dégradation Métabolisme des médicaments
  4. 4. Les maladies hépatiques : des causes multiples  traitements spécifiques • Cause directes et indirectes • Atteintes hépatiques aigues ou chroniques • Etiologie : – Surcharge en cuivre : Bedlington Terrier, Westie, Skye Terrier, Doberman, Dalmatien… – Hépatite virales : adénovirus canin de type I, virus de l’hépatite à cellules acidophiles – Hépatites parasitaires : Leishmania, Babesia, Hepatozoon, Neospora,…. – Hépatites bactériennes : Leptospira, …. – Hépatites fungiques et algales : Histoplasma, coccidiodes, Prototheca,… – Hépatites causées par des médicaments : phénobarbital et autres anticonvulsivants, glucocorticoïdes, AINSs, tétracyclines, sulfamide-trimétoprime, diéthylcarbamazine-oxybendazole, kétoconazole, itraconazole, chimiothérapie (lomustine, azathioprine, dicarbazine, cytosine-arabinoside…) – Hépatites toxiques : aflatoxines, amanite phalloïde – Hépatites chroniques idiopathiques : hépatite lobulaire disséquante,… – Affections néoplasiques – Causes diverses : ischémie lipoïdose hépatique féline, encéphalopathie hépatique, cholangite féline…
  5. 5. • Une physiopathologie commune à de nombreuses maladies impliquant – Le stress oxydatif – L’ inflammation un traitement commun : les hépatoprotecteurs Les maladies hépatiques
  6. 6. Le stress oxydatif • Un problème de déséquilibre : la production de molécules nocives ou de radicaux libres excède la capacité de neutralisation des systèmes de défense anti-oxydants Conséquences – peroxydation des lipides composants les membranes cellulaires – dénaturation des protéines – altération de l’ADN Produc on de molécules nocives ou radicaux libres An -oxydants Glutathion Hypoxie cellulaire Contact avec des substances toxiques: pes cides, chimio… Inflamma on chronique Vieillissement cellulaire Stress de la cellule (virus, bactéries…)
  7. 7. Le glutathion • Principal anti-oxydant cellulaire ou “détoxifiant”. Il agit soit directement par captation des radicaux libres soit via la glutathion peroxydase • Un taux insuffisant en glutathion hépatique est fréquent chez les chiens et chats avec une atteinte hépatique (Center et al 2002) • Produit par le foie à partir de S-adénosylméthionine ou SAMe, synthétisée à partir de méthionine
  8. 8. Méthionine SAMe S-adenosylhomocystéine Homocysteine ATP PPi + Pi Glycine N-Methylglycine Cystathionine Serine (Vit B6) Cystéine (Vit B6) Gamma-Glutamylcystéine Glutathion Glutamate Glycine Tétrahydrofolate 5-Méthyltétrahydrofolate Diméthylglycine Bétaïne (Vit B12) Putrescine Spermidine Spermine Folate cycle Transméthylation/ reméthylation Aminopropylation Transsulfuration Voie SAMe Adapté de Anstee QM et al J Hepatol 2012;57:1097-1109 Et Mato JM et al Hepatol 2007; 45(5):1306-1312.
  9. 9. Pourquoi la SAMe?  Lors d’affection hépatique la SAMe synthéthase étant affaiblie, l’administration de méthionine résulte en une accumulation de méthionine  Par conséquent l’administration de SAMe est recommandée pour accroitre le taux de glutathion.  En cas d’atteinte hépatique la production de SAMe chute et en conséquence le taux de glutathion diminue  Cercle vicieux Moins de glutathion pour protéger le foie Plus de lésions hépa ques Moins de glutathion produit
  10. 10. Proprietés de la SAMe • Augmente la production de glutathion hépatique • Stimule la synthèse des protéines et donc la regéneration du foie • Protège les cellules hépatiques et rénales • Participe à la fluidité des membranes cellulaires • Protège les globules rouges du stress oxydatif
  11. 11. The effects of S-Adenosylmethionine on clinical pathology and redox potential in the red blood cell, liver, and bile of clinically normal cats Center et al J Vet Intern Med 2005 19: 303-314 • Traitement avec SAMe (50 mg/kg) par voie orale pendant 113 jours • La présence de SAMe est detectée dans le plasma • Pas de signe de toxicité • Augmentation de 35% du taux de glutathion hépatique et augmentation de 69% du ratio glutathion hépatique sous forme réduite / glutathion hépatique sous forme oxydée • SAMe peut être utilisée chez le chat pour limiter les effets du stress oxydatif au niveau du foie RGSH: Glutathion sous forme réduite GSSG: Glutathion sous forme oxydée
  12. 12. S-adenosylmethionine (SAMe) in a feline acetaminophen model of oxydative injury Webb CB et al J Fel Med Surg 2003 5: 69-75 • L’administration de SAMe une heure après la prise de paracétamol protège les érythrocytes de l’effet du stress oxydatif en limitant la formation de corps de Heinz et la destruction des globules rouges.
  13. 13. Evaluation of the influence of S-adenosylmethionine on systemic and hepatic effects of prednisolone in dogs Center et al Am J Vet Res 2005; 66:330-341 Changement (%) en teneur de glutathion dans les érythrocytes et le foie chez 8 chiens traités pendant 42 jours avec SAMe et predinisolone (carrés) ou un placebo et prenisolone (ronds) Concentration en SAMe dans le plasma de 8 chiens traités pendant 42 jours avec SAMe + prednisolone ( blanc) ou un placebo + predisolone (gris) • Chez le chien l’ administration de SAMe par voie orale permet de mitiger l’effet oxydant de la prednisolone
  14. 14. Facteurs critiques à considérer lors de l’évaluation de produits contenant SAMe • SAMe n’est pas stable et doit être produite selon des normes pharmaceutiques strictes • Differents sels de SAMe • SAMe est sensible à l’humidité • Quel est le contenu réel en SAMe? • Le produit est il supporté par une recherche vétérinaire? – Toxicité – Efficacité – Biodisponibilité
  15. 15. Différents sels de SAM-e = différentes biodisponibilités
  16. 16. Dosage de SAMe provenant de différents produits vendus en Angleterre (Sturgess 2014 JSAP 55: 447)
  17. 17. Pourquoi administrer à jeun? Fasted Fed 0 500 1000 1500 2000 2500 Enteric Coated Chewable ng/ml Repas de 400 g : réduction significative de l’absorption de SAMe A jeun Avec un repas
  18. 18. Processus physiopathologique : l’inflammation S mulus Cellules sen nelles: Mastocytes, macrophages, cellules dendri ques Cellules endothéliales, synoviocytes Médiateurs vaso-ac fs Histamine, sérotonine Prostaglandines, leukotriènes Cytokines TNF-α, IL1-β, IL 6 Réponse vasculaire Exuda on Phase cellulaire: Neutrophiles Réponse systémique Réponse systémique S mula on de cellules Exogène: trauma, pathogènes, corps étranger… Endogène: tumeur, réac on d’hypersensibilité Lep ne, fragments de car lage Inflamma on chronique Destruc on de ssus Fibrose
  19. 19. Silybine Image by Steven Foster Group, Inc. • Extrait du Chardon Marie •Le chardon marie contient un complexe de flavonoïdes appelé silymarine •Production : Chardon Marie  Extrait standardisé contenant 80% silymarine  Silybine = un flavonolignane actif  Conjugaison avec phosphatidylcholine pour former un complexe SPC
  20. 20. Silybine • La Silybine est un mélange de deux diasteréomeres silybine A and B • Peu absorbée à l’état naturel • La biodisponibilité est améliorée par conjugaison avec la phosphatidylcholine • Absence de toxicité
  21. 21. Silybine : modes d’action • Antioxydant (captation des radicaux libres) • Supporte la régénération des cellules (synthèse des protéines) • Supporte la fonction des membranes cellulaires (régule la perméabilité) • Cholagogue • Inhibe la péroxydation des lipides et la production de leucotriènes • La silybine inhibe de façon significative la production de facteurs pro- inflammatoires comme PGE2, IL-8, MCP-1 ainsi que du facteur de translocation NF-κB • Augmente le production de glutathion
  22. 22. BIOAVAILABILITY FOLLOWING ORAL ADMINISTRATION OF A SILIBININ-PHOSPHATIDYLCHOLINE COMPLEX IN CATS. Webb et al Intern J Appl Res Vet Med 2012; 10: 107-112 • Pour déterminer la biodisponibilité de la silybine chez le chat, 5 animaux on été traités avec une dose unique soit d’une association silybine – phosphatidylcholine par voie orale, soit une injection IV de silybine purifiée • Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés sur le tableau suivant : • La biodisponibilité par voie orale de la silybine (SPC) est estimée à 7% • La silybine sous forme d’association avec la phosphatidylcholine est absorbée chez le chat est peut donc être utilisée pour protéger le foie du stress oxydatif.
  23. 23. Bioavailability of a silybin–phosphatidylcholine complex in dogs Filburn et al J Vet Pharmacol Therap 2007, 30:132-138 Concentration de silybine dans le plasma de chien après administration d’un complexe Silybine- phosphatidylcholine ou un extrait de silymarine • Administration par voie orale à 8 chiens soit d’un complexe silybline –phosphatidylcholine (SPC), soit d’un extrait de silymarine contenant la même dose de silybine • L’association SPC améliore significativement l’absorption et la biodisponibilité de la silybine
  24. 24. Safety and bioavailability in beagles of zinc and vitamin E combined with silybin and phosphatidylcholine Filburn CR, Kettenacker R & Griffin D; Intern J Appl Res vet Med 2006 4: 326-334 • L’étude démontre qu’un extrait de silybine conjugé à la phosphatidylcholine (SPC) peut etre administré sans danger à des chiens • Le complexe SPC est beaucoup plus biodisponible que l’extrait pur de silybine ; l’effet hépatoprotecteur a donc plus de chance d’être plus prononcé Comparaison des paramètres pharmacocinétiques chez des chiens recevant soit la silybine seule soit un complexe SPC
  25. 25. Silybin inhibits interleukin-1 β production of pro- inflammatory mediators in canine hepatocytes Au AY et al; J Vet Pharmacol Therap 2011; 34: 120-129 • Mise en culture d’hépatocytes canins avec soit le milieu de culture seul soit ce même milieu + de la silybine ou un complexe silybine phospatidylcholine (SPC) • La stimulation des hépatocytes avec l’interleukine pro-inflammatoire IL-1β entraine la production de médiateurs de l’inflammation comme PGE2, IL-8, MCP-1 ainsi que du facteur de translocation NF-κB. • La pre-incubation avec la silybine ou SPC inhibe de façon significative la production de ces facteurs pro-inflammatoires • Cette étude renforce la notion de l’effet hépatoproteur de la silybine ou du complexe SPC
  26. 26. Assessment of oxydative stress in leukocytes and granulocyte function following oral administration of a silibinin-phosphatidylcholine complex in cats Webb CB, McCord, KW and Twedt DC Am J Vet Res 2009; 70: 57-62 • 10 chats, administration de l’association silybine – phosphatidylcholine (SPC) par voie orale une fois par jour pendant 5 jours, 10 mg/kg/jour • Augmentation du taux de glutathion dans les leucocytes et granulocytes • Augmentation de la phagocytose de bactéries (E.coli) • L’administration de SPC par voie orale est bénéficaire au chat souffrant de maladies associées au stress oxydatif.
  27. 27. SAMe Relance des 3 voies du métabolisme hépatique transméthylation, trans-sulfuration et aminopropylation Supporte la fluidité des membranes cellulaires Diminue la choléstase Ensemble Augmente le taux de glutathion Protège les cellules Antiinflammatoire Augmente la synthèse des protéines : régénération hépatique Silybine Cholagogue Anti-fibrotique Limite l’absorption transmembranaire des toxiques Antioxydant Protection optimisée pour le foie et ses fonctions Synergie : SAMe + Silybine
  28. 28. Hepatoprotective effects of s-adenosylmethionine and silybin on canine hepatocytes in vitro Au AY, Hasenwinkel J & Frondoza C; J Anim Physiol and Anim Nutri 2013 97: 331-341 • Des hépatocytes canins sains on été mis en contact avec de la SAMe et de la silybine durant 24 heures. Après 24 heures le glutathion cellulaire a été dosé : celui-ci était significativement augmenté dans les hépatocytes traités par rapport aux contrôles • La combinaison inhibe aussi la production de plusieurs médiateurs de l’inflammation (PGE2, IL-8 et MCP-1) activés par des cytokines, ainsi que celle du facteur de translocation NF-KB, un des régulateurs clé de l’inflammation • Le traitement des cellules augmente aussi le taux de glutathion • Conclusion : L’association SAMe et silybine de Denamarin contrôle à la fois l’inflammation et le stress oxydatif
  29. 29. Prospective randomized clinical trial assessing the efficacy of Denamarin® for prevention of CCNU-induced hepatopathy in tumor- bearing dogs Skorupski KA et al J Vet Intern Med 2011 25:838-845 • Une augmentation de l’activité des enzymes hépatiques est observée après chimiothérapie avec lomustine • L’administration de Denamarin® réduit l’augmentation de cette activité enzymatique et donc améliore l’observance du traitement avec la lomustine A : Groupe Lomustine + Denamarin B : Groupe Lomustine
  30. 30. Protective effects of S-adenosylmethionine (SAMe) and silybin on hepatorenal and hemostatic functions in dogs with endotoxemia Kocatürk et al, Turk J Vet Anim Sc 2016; 40: 788-796 SS: silybine ( 1mg/kg) et SAMe (20 mg/kg) Denamarin® par voie orale LPS : lipopolysaccharide injecté IV 2μg/kg • 20 chiens de 15 à 26 kg ; âge : 2 à 4 ans Divisés en 4 groupes : Contrôle Denamarin® LPS LPS + Denamarin® une dose unique 5 mn après LPS • LPS induit une augmentation de l’urée et la créatinine sanguine ainsi qu’une augmentation des enzymes hépatiques • Le traitement au Denamarin® contrôle ces augmentations dès une heure après le traitement et pendant 24 heures • Le traitement au Denamarin protège la fonction hépatique
  31. 31. Autres hépatoprotecteurs • Vitamine E • Acide ursodésoxycholique • Colchicine : antifibrotique • Oméga-3 • Phytothérapie • …...............
  32. 32. Retour à la gestion du capital santé Stress oxyda f Inflamma on Attaque endogène (obésité…) ou exogène (virus, bactéries, parasites, toxiques Médicaments Mode de vie Hépato- protecteurs Fibrose Hépatite chronique Stéatose Anti- inflammatoires

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