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  1. 1. USO DE LAS PLANTAS A LA FITOFARMACOLOGÍA Taller “Medicina Ancestral en Ecuador” Ximena Chiriboga Universidad Central del Ecuador Quito, 15 y 16 de septiembre de 2008
  2. 2. Chiriboga Ximena <ul><li>Facultad de Ciencias Químicas </li></ul><ul><li>Universidad Central del Ecuador </li></ul>
  3. 3. <ul><li>Los pueblos indígenas han existido en América durante miles de años. </li></ul><ul><li>En esta trayectoria de vida han desarrollado su propia ciencia y tecnología </li></ul>
  4. 4. <ul><li>Desde niños aprenden a reconocer las bondades de las plantas y animales que lo rodean, conocer sus nombres y propiedades alimenticias y curativas. </li></ul><ul><li>Han desarrollado por tanto sistemas y prácticas médicas, desde su propia cosmovisión. </li></ul>
  5. 5. <ul><li>En Ecuador la práctica médica tradicional se mantiene vigente, por tanto el uso de las plantas como medicamentos esta ampliamente difundido en el país. </li></ul>
  6. 6. <ul><li>Las plantas como fuentes de agentes terapéuticos contribuyen aún en la actualidad a los programas de atención primaria de salud, de igual manera que a la economía, tanto en los países en desarrollo como en las naciones industrializadas. </li></ul>
  7. 7. <ul><li>En la actualidad el estudio de las plantas medicinales se ha constituido en una preocupación permanente de los organismos que a nivel mundial o regional fijan políticas sobre la salud de la población, </li></ul>
  8. 8. <ul><li>Así vemos que, en las últimas décadas, se ha dado la importancia que ellas tienen en los sistemas de salud de los países en vías de desarrollo </li></ul>
  9. 9. <ul><li>Programas de investigación de servicios operativos y de salud realizados por la OMS, con el objeto de establecer cuales son los medios más eficientes para el cuidado de la salud tanto a nivel comunitario </li></ul>
  10. 10. <ul><li>como dentro de los sistemas de apoyo, determinaron que, aproximadamente el 80 % de los países en vías de desarrollo, utilizan la medicina tradicional en la atención primaria de salud, por ello la trigésima primera Asamblea Mundial de la Salud </li></ul>
  11. 11. <ul><li>(ONU/OMS), emitió la resolución de promover la investigación sobre la utilización de plantas medicinales , mediante la resolución WHA 31.33 </li></ul>
  12. 12. <ul><li>que reconoce la importancia de las plantas medicinales en el cuidado de la salud, recomendando entre otras cosas que se establezca criterios científicos y métodos </li></ul>
  13. 13. <ul><li>para asegurar la calidad de las preparaciones con plantas medicinales y su eficacia en el tratamiento de condiciones específicas y enfermedades. </li></ul>
  14. 14. <ul><li>La Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial ONUDI, en la segunda consulta sobre la industria farmacéutica recomendó “desarrollar guías para asistir a los países en vías de desarrollo para mejorar el suministro de plantas medicinales como materias primas o como productos procesados </li></ul>
  15. 15. <ul><li>continuar el fomento y promoción de colaboración activa entre países en vías de desarrollo y países desarrollados en todas las tareas concernientes a la mejor utilización de las plantas medicinales y el desarrollo de la industria farmacéutica”. </li></ul><ul><li>(Report of the Second Consultation of the Pharmaceutical Industry, Budapest 1983). </li></ul>
  16. 16. <ul><li>Se estima que para el año 2020 la población mundial habrá alcanzado 7,5 mil millones, de los cuales el 75% vivirá en los países en vías de desarrollo, </li></ul>
  17. 17. <ul><li>Sin embargo esta población tienen acceso únicamente al 15% del mercado total de los medicamentos , (Sánchez 1994) lo que determina que tendremos que depender en el futuro aún más de las plantas medicinales . </li></ul>
  18. 18. <ul><li>La carencia de servicios asistenciales apropiados, el costo prohibitivo de las medicinas, el creciente control del mercado por las empresas transnacionales y la cada vez menor participación del sector público en el suministro de </li></ul>
  19. 19. <ul><ul><li>medicamentos, que hacen inalcanzable para toda la población su uso en la atención primaria de salud, determinan que, la utilización de las plantas como medicamentos sea vital para la mayoría de nuestra población. </li></ul></ul>
  20. 20. <ul><li>En el Ecuador s e estima que alrededor del setenta por ciento de la población, hacen uso de la plantas en atención primaria de salud. </li></ul>
  21. 21. <ul><li>El campesino indígena y los marginados urbanos, se encuentran excesivamente limitados para emplear eficientemente la medicina ortodoxa, tanto por una resistencia a la intromisión de una racionalidad distinta, como por el alto costo de la misma </li></ul>
  22. 22. <ul><li>A pesar de esta realidad las políticas de salud no están articuladas a las características etno-culturales de los grupos sociales a las cuales van dirigidas, toda vez que no contempla un espacio de definición activa, </li></ul>
  23. 23. <ul><li>basado en el estudio y el respeto de sus propios métodos y tradiciones terapéuticas culturales, en donde una tradición médico-curativa reproducen con marcada vigencia actores y comportamientos sociales. </li></ul>
  24. 24. <ul><li>Esta práctica médica por el contrario ha sido excluida, censurada o simplemente ignorada, quedado fuera del contexto de la formación del personal de salud. </li></ul><ul><li>Siendo además legalmente perseguida y reprimida . </li></ul>
  25. 25. <ul><li>Si se considera además que, existen aproximadamente unas 500.000 especies vegetales en el mundo (Schules, Raffuf, 1990), </li></ul><ul><li>de las cuales un 60 al 70% se encuentran en América Latina, principalmente en el bosque tropical húmedo. </li></ul>
  26. 26. <ul><li>De las cuales un 10 al 12 % tienen actividad biológica, se podría decir que alrededor de 35.000 especies de nuestros países tiene interés médico y un potencial terapéutico muy importante, debido a que pueden ser fuentes de nuevos fármacos. </li></ul>
  27. 27. <ul><li>Ecuador tiene una geografía muy particular, lo que determina la existencia de una gran variabilidad de pisos climáticos en las cuatro regiones geográficas, posee por tanto un gran numero y variación de nichos ecológicos. </li></ul>
  28. 28. <ul><li>Posee aproximadamente el 10% de todas las especies de plantas del mundo. (David A. Neill), lo que determina que se encuentre dentro del pequeño número de países del mundo considerados de megadiversidad </li></ul>
  29. 29. <ul><li>Estadísticas recientes señalan que el país tiene aproximadamente 114.730 Km. cuadrados de superficie cubierta de bosques naturales, lo que significa el 42,5% de su extensión territorial, </li></ul>
  30. 30. <ul><li>Si tomamos en cuenta que anualmente desaparece alrededor de 3.400 Km. cuadrados de bosque (2,8%), quedaría casi completamente deforestado para el año 2.025 (Suárez y Ulloa 1993). </li></ul>
  31. 31. <ul><li>Por tanto es indispensable proteger los recursos biogenéticos debido a que están en peligro de desaparecer. </li></ul>
  32. 32. <ul><li>Lo más grabe es que, junto a esto, se perdería el gran acervo de conocimientos en la utilización de las plantas para el tratamiento de enfermedades. </li></ul>
  33. 33. <ul><li>Lo que determinaría que se pierdan un sinnúmero de plantas en especial autóctonas que pueden ser fuentes de nuevos agentes terapéuticos. </li></ul>
  34. 34. <ul><li>Este tipo de medicina, muy aceptada por una gran mayoría poblacional, es desconocida y no aceptada por los profesionales de la salud, al carecer de bases científicas que justifiquen el uso terapéutico de estas especies vegetales. </li></ul>
  35. 35. <ul><li>Cabe reflexionar que si esta práctica tradicional se extingue, gran parte del conocimiento aún no descubierto por la ciencia moderna, también se extinguirá. </li></ul>
  36. 36. <ul><li>En el país a pesar que existe una importante tradición etnofarmacológica y un uso frecuente de las plantas por grandes núcleos poblacionales, sin embargo, se desconoce el potencial terapéutico de estos recursos. </li></ul>
  37. 37. <ul><li>Toda vez que existen numerosas referencias bibliográficas sobre las especies vegetales de uso terapéutico, pero son en su mayoría recopilación de informaciones populares no válidas desde un punto de vista médico-científico </li></ul>
  38. 38. <ul><li>O clasificaciones taxonómicas con agregados de utilización folklórica, no existe un estudio médico-químico que justifique o descarte la validez de las prácticas médicas tradicionales, que se han mantenido por su éxito empírico </li></ul>
  39. 39. <ul><li>Los recursos vegetales no han sido estudiados en forma integral, lo que permitiría utilizar este conocimiento milenario para la investigación y desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos de origen vegetal </li></ul>
  40. 40. <ul><li>La identificación del valor curativo de las plantas viene de la información proporcionada por el saber médico tradicional, que ha sido la fuente para la investigación fitoquímica, la identificación de principios activos, y el desarrollo de nuevas drogas. </li></ul>
  41. 41. <ul><li>En este contexto la investigación que se está llevando a cabo, en nuestro grupo de investigación, antes de constituirse en un espacio referente para reconstrucciones </li></ul>
  42. 42. <ul><li>socio-antropológicas de la cultura médica tradicional, enfoca la necesidad de validar científicamente este marco conceptual de la práctica médica tradicional </li></ul>
  43. 43. <ul><li>Para establecer de esta manera alternativas terapéuticas válidas, seguras y eficaces, que contribuyan a dar soluciones a la gran problemática ocasionada por la falta de recursos para la atención primaria de salud. </li></ul>
  44. 44. <ul><li>En la investigación se ha llevado a cabo un diagnóstico y evaluación etnofarmacológica de la flora del país en especial de la amazonía. </li></ul><ul><li>Esto implica por un lado, la recolección y estudio de cada uno de los elementos que componen la farmacopea tradicional. </li></ul>
  45. 45. <ul><li>Por otro lado el análisis de los usos y formas de prescripción, es decir, como éstos son utilizados y organizados dentro de las prácticas médicas tradicionales. </li></ul>
  46. 46. <ul><li>De esta manera seleccionar especies cuyo uso en la medicina tradicional es conocido, y algunas que no son vulgarmente conocidas si no que son manejadas y utilizadas por los shamanes y médicos tradicionales de las comunidades. </li></ul>
  47. 47. INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA <ul><li>Ha sido diseñada tomando en cuenta principalmente las patologías predominantes en el país. </li></ul>
  48. 48. Actividades Farmacológicas Desarrolladas <ul><li>Antibacteriana </li></ul><ul><li>Antimicótica </li></ul><ul><li>Antiviral </li></ul><ul><li>Gastroprotectora y </li></ul><ul><li>Antidiarreica </li></ul><ul><li>Antiinflamatoria </li></ul><ul><li>Toxicidad </li></ul>
  49. 49. En las plantas con actividades farmacológicas comprobadas <ul><li>Se investiga los probables mecanismos de acción, que justifiquen su potencial actividad terapéutica. </li></ul><ul><li>Evaluación de la toxicidad. </li></ul>
  50. 50. Investigación Fitoquímica <ul><li>Análisis fitoquímico </li></ul><ul><li>Aislamiento, purificación y </li></ul><ul><li>elucidación estructural de </li></ul><ul><li>los principales metabolitos </li></ul><ul><li>secundarios. </li></ul>
  51. 51. INVESTIGACIÓN DE LA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
  52. 52. RESULTADOS <ul><li>La investigación en 40 plantas medicinales pertenecientes a 36 familias y 32 géneros dio como resultado que el 80% de los extractos etanólicos totales presentan una inhibición del índice de ulceración en diferentes grados de eficacia </li></ul>
  53. 53. MATICO
  54. 54. <ul><li>Nombre común </li></ul><ul><li>Matico, Chuzalongo, Matigo, Migla, Yerba del soldado. </li></ul><ul><li>Nombre científico : </li></ul><ul><li>Aristeguietia glutinosa (LAM) R.M. King & H. Robinson </li></ul>
  55. 55. <ul><li>Sinónimos : </li></ul><ul><li>Eupatorium glutinosum LAM </li></ul><ul><li>Familia : </li></ul><ul><li>ASTERACEAE </li></ul>
  56. 56. PROPIEDADES ETNOFARMACOLÓGICAS <ul><li>Las hojas son utilizada para la cicatrización de heridas, blenorragia, gonorrea, para el tratamiento de las diarreas infantiles, como gárgaras y enjuagues bucales tiene efecto antiséptico para afecciones de garganta . </li></ul>
  57. 57. <ul><li>Se usa para el reumatismo, afecciones renales y para lavar heridas externas, tiene propiedades emenagogas, desinfectantes, hemostáticas, astringentes, evita la formación de abscesos internos de origen traumático. </li></ul><ul><li>(Gupta 1995, Naranjo-Crespo 1995, Tinajero 1965, Acosta Solis 1992 ) </li></ul>
  58. 58. Screening in vitro de la actividad antibacteriana <ul><ul><li>El extracto hidro-alcohólico total a una concentración de 100 ppm dió como resultado una porcentaje de inhibición bacteriana del 75% sobre las siguientes bacterias: </li></ul></ul>
  59. 59. BACTERIAS <ul><ul><li>Bacillus subtilis , Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, </li></ul></ul><ul><ul><li>Pseudomona aeruginosa, Klebsiella neumoniae, Salmonella typhi. </li></ul></ul>
  60. 60. Por lo que podemos concluir que: <ul><li>Tiene una actividad antibacteriana con una potencia antibiótica del 75% con respecto al Sulfato de Estreptomicina y Ampicilina antibióticos utilizados como patrón de referencia. </li></ul>
  61. 61. ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA <ul><ul><li>El extracto hidro-alcohólico total a una concentración de 100 ppm dio como resultado una porcentaje de inhibición antifúngica excelente del 100% de efectividad frente a: </li></ul></ul>
  62. 62. Hongos dermatofitos <ul><li>Tricophyton rubrum </li></ul><ul><li>y </li></ul><ul><li>Microsporum cannis </li></ul>
  63. 63. Por lo que podemos concluir que: <ul><li>Tiene una actividad antimicótica similar a la Griseofulfina, droga utilizada como patrón de referencia. </li></ul>
  64. 64. ACTIVIDAD ANTI-INFLAMATORIA <ul><ul><li>El modelo biológico utilizado fue el Método de Wintter y colaboradores </li></ul></ul><ul><ul><li>Que consiste en inducir el edema de pata en rata con carragenina y evaluar la respuesta antiinflamatoria del extracto. </li></ul></ul>
  65. 65. DIO COMO RESULTADO QUE : <ul><ul><li>La actividad antinflamatoria porcentual del extracto hidro-alcohólico total es de 62.50 % con respecto a la Fenilbutazona con 62.96 % </li></ul></ul>
  66. 66. Por lo que podemos concluir que: <ul><li>Tiene una actividad anti-inflamatoria similar a la Fenilbutazona, droga utilizada como patrón de referencia . </li></ul>
  67. 67. ACTIVIDAD GASTRO-PROTECTORA <ul><li>El modelo biológico utilizado fue el de Robert y colaboradores : </li></ul><ul><li>“ Ulcera gástrica aguda inducida por etanol” </li></ul>
  68. 68. <ul><li>“ </li></ul><ul><li>Se desarrolla en forma artificial la lesión gástrica en ratones mediante la administración de un agente necrosante para crear en forma exógena lesiones gástricas evaluables. </li></ul>
  69. 69. <ul><li>Se administra en forma oral diferentes concentraciones de extracto hidro-alcohólico total (50 y 100 mg/Kg) a ratones y ratas, se evalua el efecto gastroprotector. </li></ul>
  70. 70. DIO COMO RESULTADO QUE : <ul><li>La actividad porcentual es de 86,95 % de inhibición del Índice de Ulceración (IU C ) con respecto a la Ranitidina con una actividad porcentual 82,60 %. </li></ul>
  71. 71. Por lo que podemos concluir que <ul><li>Tiene una actividad gastro-protectora superior a la Ranitidina, droga utilizada como patrón de referencia . </li></ul>
  72. 72. GRUPOS DE METABOLITOS SECUNDARIOS <ul><li>Alcaloides, esteroles, saponinas, Taninos, flavonoides, resinas, antraquinonas, sesquiterpenolactonas, aceites esenciales. </li></ul>
  73. 73. Principios activos identificados: <ul><li>Friedelinol, la friedelina, la  -amirenona y de acetato dammaradienilo (sesquiterpenos) diterpénicos, parafinas de 18 a 29 carbonos, ésteres metílicos de ácidos grasos (C16, C17,C22 y C24), </li></ul>
  74. 74. Principios activos identificados: <ul><li> -gurjuneno, el trans-  -farneseno, el  -bisaboleno y el  -sesquifelandreno (sesquiterpenos), eupatorina, guayanólidos, eupatólidos, eupatilina y kaempferol (flavonoides) </li></ul>
  75. 75. INVESTIGACIÓN TOXICOLÓGICA <ul><li>Se utilizo el método de Hill. </li></ul><ul><li>Se determinó que en el extracto etanólico la Dosis Letal 50 (DL 50 ) es de 12500 miligramos de extracto por gramo de peso de animal, </li></ul>
  76. 76. <ul><li>Por tanto de acuerdo al criterio de Williams y a la escala logarítmica de clasificación de toxicidad de Hill es: </li></ul><ul><li>Prácticamente no Tóxica . </li></ul>
  77. 77. MOSQUERA
  78. 78. <ul><li>Nombre común </li></ul><ul><li>Chala, cucharilla, mosquero, mosquera, p urga </li></ul><ul><li>Nombre científico : </li></ul><ul><li>Croton menthodorus Benth </li></ul>
  79. 79. <ul><li>Sinónimos : </li></ul><ul><li>Croton elegans Kunth </li></ul><ul><li>Croton bailloniaus Muell. Arg. </li></ul><ul><li>Croton matourensis Aublet </li></ul><ul><li>Croton wagnerri Muell. Arg </li></ul><ul><li>Familia : </li></ul><ul><li>Euphorbiaceae </li></ul>
  80. 80. PROPIEDADES ETNOFARMACOLÓGICAS <ul><li>Se usa el aceite de las semillas que es irritante, rubefaciente y catártico. Se toma de media a una gota, actúa con rapidez y frecuentemente induce a la evacuación del intestino después de una hora de ingerido </li></ul>
  81. 81. <ul><li>La resina o gomoresina de esta especie se aplica unas gotas directamente en las muelas con presencia de caries o doloridas, o para las encías sangrantes, de igual manera para eliminar las verrugas. </li></ul>
  82. 82. <ul><li>Se utilizan de 3 a 5 gotas de resina se tragan para curar la amigdalitis y la angina. La infusión de la planta con Plantago major se usa como gargarismo para curar la amigdalitis. Se le usa también como desinfectante de llagas. </li></ul>
  83. 83. <ul><li>La infusión de la planta se usa como baño para inflamaciones vaginales. </li></ul><ul><li>La infusión de las hojas se usa para el tratamiento de úlceras gástricas y cancerosas. </li></ul><ul><li>Las ramas son usadas para limpiar el llamado “mal aire” </li></ul>
  84. 84. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA <ul><li>El extracto etanólico total de las hojas a una concentración de 2000 ppm presenta una actividad del 100% sobre Staphylococcus epidermidis , Bacillus subtilis , Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae (8000 ppm) , Salmonella typhy (4000 ppm), 75 % sobre Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa (4000 ppm) . </li></ul>
  85. 85. ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA <ul><li>Presenta actividad del 75% sobre Micosporum cannis (6000 ppm) , </li></ul><ul><li>Y del 100% sobre Tricophytum rubrum </li></ul><ul><li>(8000 ppm) . </li></ul>
  86. 86. ACTIVIDAD ANTIVIRAL <ul><li>El Modelo Antiviral utilizado en la investigación fue: </li></ul><ul><li>Screening in vitro de Agentes Antivirales en Plantas Superiores . </li></ul>
  87. 87. ACTIVIDAD ANTIVIRAL <ul><li>Consiste en la infestación de células del epitelio renal de mono, (línea celular VERO, ATCC: CCL81) cultivadas en monocapa confluente, sobre medio mínimo esencial suplementado con suero bovino fetal al 10% </li></ul>
  88. 88. <ul><li>Con virus (HSV-1) Herpes simplex tipo 1 (familia Herpesviridae) a vaja multiplicidad de infección, y posterior determinación del efecto citopático. </li></ul>
  89. 89. ACTIVIDAD ANTIVIRAL <ul><li>Presenta una actividad antiherpética sobre Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) del 8.5% a una MCNC de 1.0  g/ml. </li></ul>
  90. 90. ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA <ul><li>El extracto etanólico presenta una actividad en la supresión del edema en pata de rata, en la fase aguda de 1.05 con respecto a una dosis de 80 mg/kg de fenilbutazona con 1. </li></ul>
  91. 91. ACTIVIDAD GASTROPROTECTORA <ul><li>El extracto etanólico de las hojas a 200 mg/kg provoca un descenso importante del índice de ulceración del 93,47 %. </li></ul>
  92. 92. MECANISMO DE ACCIÓN <ul><li>produce aumento de la producción de grupos SH-no proteicos. </li></ul>
  93. 93. INVESTIGACIÓN FITOQUÍMICA <ul><li>Se identificaron </li></ul><ul><li>alcaloides, </li></ul><ul><li>flavonoides, </li></ul><ul><li>taninos y </li></ul><ul><li>esteroles </li></ul>
  94. 94. GUABIDUCA
  95. 95. <ul><li>Nombre común </li></ul><ul><li>Guabiduca, cordoncillo, </li></ul><ul><li>Nombre científico : </li></ul><ul><li>Piper carpunya Ruiz & Pavón </li></ul>
  96. 96. <ul><li>Sinónimos : </li></ul><ul><li>Familia : </li></ul><ul><li>PIPERACEAE </li></ul>
  97. 97. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA <ul><li>El extracto etanólico tiene una actividad a partir de 100 ppm del 75 al 100 % sobre las 7 bacterias investigadas. </li></ul>
  98. 98. ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA <ul><li>El extracto etanólico total a partir de 100 ppm tienen una actividad del 100 % sobre Micosporum cannis y Tricophytum rubrum . </li></ul>
  99. 99. ACTIVIDAD GASTROPROTECTORA <ul><li>Se utilizó el extracto etanólico total de la planta. </li></ul><ul><li>Las dosis que se empleadas en el modelo biológico fueron: </li></ul><ul><ul><ul><li>250 mg/Kg </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>125 mg/Kg </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>62.5 mg/Kg </li></ul></ul></ul>
  100. 100. Índice de Ulceración <ul><li>El extracto total a la dosis de 125 mg/Kg presenta un efecto gastroprotector con área de ( 15,6 mm 2 ) – sobre el diclofenaco con un área de ( 35,54 mm 2 ) que corresponde a una actividad gastroprotectora de 89,12 % </li></ul>
  101. 101. Mecanismo de acción: <ul><li>Pruebas enzimáticas: </li></ul><ul><li>ÍNDICE ULCERACIÓN </li></ul><ul><li>MIELOPEROXIDASA </li></ul><ul><li>GLUTATION PEROXIDASA </li></ul><ul><li>SUPEROXIDO </li></ul><ul><li>PEROXIDACION LIPÍDICA </li></ul><ul><li>PROSTAGLANDINAS </li></ul>
  102. 102. MIELOPEROXIDASA (MPO): <ul><li>La disminución de esta enzima esta relacionada con mecanismos gastroprotectores </li></ul><ul><li>A la dosis de 125 mg/Kg ( 16,330 ) del extracto total sobre el diclofenaco ( 21,292 ) </li></ul>
  103. 103. GLUTATION PEROXIDASA (GPO): <ul><ul><li>Los resultados demuestran que la determinación de esta enzima sustenta el mecanismo gastroprotector con una dosis de 125 y de 62.5 mg/Kg </li></ul></ul>
  104. 104. SUPEROXIDO : <ul><li>Enzima relacionada con los mecanismos gastroprotectores. </li></ul><ul><li>El valor determinado del diclofenaco ( 41,97 ) y los valores de concentraciones de los extractos a dosis 62.5 mg/Kg ( 20,89 ) y de 125 ( 22,69 ) </li></ul>
  105. 105. GRACIAS

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