GFIB_Dislipemias

Guía Farmacoterapéutica
Interniveles de las Islas Baleares

Fecha de la última revisión: noviembre de 2007

Tratamiento de las dislipemias


Planes docentes centrales

Profesores y revisores del tema:

Antoni Ballester - Centro de Salud Arquitecte Bennassar
Onofre Caldés - Servicio de Cardiología del Hospital Son Dureta
Cecilia Calvo Pita - Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears
Francisco Campoamor – farmacólogo clínico, Hospital Son Dureta
Josep Estelrich - Gerencia de Atención Primaria de Mallorca
Francisca Fiol - Centro de Salud Son Serra
Jordi Guerrero - Servicio Medicina Interna del Hospital Monte Toro
Nora Izco – FAP de Mallorca, Servicio de Farmacia del Hospital Son Llàtzer
Victor Llodrá – Servicio de Farmacia del Hospital de Manacor
Joan Martínez - Servicio de Cardiología del Hospital Can Misses
Josefina Olivares – Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer
Lluis Masmiquel - Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer
Santiago Mairata – Centro de Salud Martí Serra
Carmen Parga - Servicio de Medicina Interna del Hospital de Manacor
Carmen Pata – FAP de Ibiza-Formentera
Vicente Pereg - Servicio de Endocrinologia del Hospital Son Dureta
Fernando Rigo - Centro de Salud Emili Darder
Tomas Ripoll - Servicio de Cardiología del Hospital Son Llàtzer
Tomás Rodríguez - Centro de Salud Son Ferriol
Carmen Santos - Médico de Atención Primaria de Ibiza
Rafael Torres - FAP de Ibiza-Formentera

Coordinación de las sesiones docentes:
Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears



Objetivo de la sesión:

Análisis, valoración y aplicación de las evidencias
derivadas de los ensayos clínicos, con el fin de
realizar una SELECCIÓN de fármacos
hipolipemiantes para la Guía Farmacoterapéutica
Interniveles de Baleares y de definir el LUGAR EN
LA TERAPÉUTICA para cada uno de ellos



Tratamiento con fármacos hipolipemiantes para
la prevención de la enfermedad cardiovascular

prevención primaria
intervenciones preventivas en población sana con
dislipemia

versus

prevención secundaria
intervenciones sobre personas con antecedentes
de enfermedad cardiovascular (coronaria,
cerebrovascular, arterial periférica)



Diagnóstico de las dislipemias
valores objetivo de lípidos plasmáticos

Prevención Primaria
HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 250 mg/dL ó LDL ≥ 130 mg/dL
HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 200 mg/dL
Prevención Secundaria
HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 200 mg/dL ó LDL ≥ 100 mg/dL
HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 150 mg/dL



La
hipercolesterolemia
es uno de los
principales factores
de riesgo de
morbilidad y R
O LA
mortalidad S G CU
IE AS
R V
cardiovascular
D IO
CAR
Tratar el riesgo, no
el colesterol!!!



Papel de los diferentes factores de riesgo
cardiovascular en la población española

63

Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007



Actitud clínica
ante la
dislipemia
Guía Clínica Nº 3, 2006
RIESGO
CARDIOVASCULAR
Gerencia de Atención
Primaria de Mallorca



Tablas REGICOR
Se asumen las tablas
REGICOR como método de
estimación del riesgo
coronario, que se calcula
en base a las siguientes
características del paciente:
sexo
diabetes
tabaco
edad
PAs y PAd
colesterol total
HDL colesterol



¿Cuándo tratar?
Hipercolesterolemia
en prevención
primaria



¿Cuándo tratar?
Hipercolesterolemia en prevención secundaria



¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemia?



Tratamiento no farmacológico
modificación del estilo de vida

Iniciar con medidas
higiénico dietéticas y
mantenerlas aunque se
instaure tratamiento
farmacológico
Incidir en la reducción de
los otros factores de
riesgo: HTA, tabaquismo,
sedentarismo,…



Tratamiento farmacológico

ESTATINAS Los fármacos se incorporan a la
Guía Interniveles de Baleares
tomando como criterios de
FIBRATOS selección la eficacia, seguridad,
adecuación y coste comparados, o
bien las que aporten mayores
RESINAS evidencias en dichos criterios

EZETIMIBA

OMEGA-3 ENSAYOS CLÍNICOS



Evolución de la investigación clínica con
fármacos hipolipemiantes

Fuente: Sacylite Nº 2, 2004.

Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS
dislipemias:


•Actúan mediante la inhibición de la
HMG-CoA reductasa, disminuyendo la
síntesis de colesterol y provocando
un descenso de los valores de CT y
LDL
•No se descartan mecanismos de
acción adicional, que puedan
contribuir a su eficacia en la
ESTATINAS prevención del desarrollo de la
enfermedad CV

→ Es posible que su efecto
beneficioso sobre la
morbimortalidad cardiovascular
no se correlacione únicamente
con la capacidad reductora del
colesterol plasmático



Capacidad para reducir el colesterol: “potencia”

Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL
plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes

Dosis diaria
5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
LOVASTATINA 21 29 37 45
SIMVASTATINA 23 27 32 37 42
PRAVASTATINA 15 20 24 29 33
FLUVASTATINA 10 15 21 27 33
ATORVASTATINA 31 37 43 49 55
Porcentajes de reducción del LDL plasmático

La mayor potencia como “reductores del colesterol” no implica
mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad
cardiovascular



Características de los ensayos clínicos con estatinas

•Frente a placebo y los comparativos no son a dosis equipotentes → se
seleccionarán aquellas moléculas con mayores evidencias de eficacia
•Diseño diferente para cada ensayo → dificulta la comparación indirecta
•En poblaciones con un riesgo basal de enfermedad cardiovascular muy
diferente al nuestro (países anglosajones y Norte de Europa)
•Escasos datos para determinados grupos poblacionales: mujeres y
ancianos
•Variables de valoración combinadas de morbimortalidad CV, que dificultan
el análisis del beneficio real

Únicamente se han seleccionado los ensayos de larga duración que miden
variables de valoración de morbimortalidad cardiovascular, y no
aquellos que miden variables intermedias relacionadas con la disminución de la
concentración plasmática de colesterol



Ensayos con estatinas en prevención primaria
PRAVA LOVAS PRAVA PRAVA ATORVA ATORVA

Se muestran los datos de RAR (%) y con borde rojo lo que resultaron ser estadísticamente significativos. En la caja
roja se muestran los NNT en caso de resultados estadísticamente significativos.
Fuente (modificada): Sacylite Nº 2, 2004.



Riesgo CV poblacional basal en diferentes países
Se discute la
aplicabilidad de los
ensayos de
estatinas en
prevención primaria
a la población de
nuestro país, con
tasas de mortalidad
CV inferiores a las
de los países de los
ensayos clínicos
Estos pacientes
están sanos, en los
que hay que
meditar
cuidadosamente el
Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007 balance beneficio-
riesgo



Ensayos con estatinas en prevención secundaria

4S Reducción de la morbimortalidad
SIMVASTATINA 20-40 mg/día coronaria y la mortalidad total
HPS frente a placebo
Reducción de la morbimortalidad
LIPID
coronaria y la mortalidad total
PRAVASTATINA 40 mg/día CARE frente a placebo
PROSPER

LIPS No demuestra reducción de la
FLUVASTATINA 80 mg/día
FLARE mortalidad total frente a placebo

AVERT No demuestra reducción de la
ATORVASTATINA 10-80 mg/día MIRACL mortalidad total frente a placebo
GREACE



¿terapia intensiva con atorvastatina 80 mg/día?

Se ha postulado que la reducción del LDL por debajo de los 100
mg/dL consigue un beneficio adicional en la reducción de los
eventos cardiovasculares, sin embargo son necesarios más
estudios que confirmen que los beneficios superan los riesgos

ensayo comparador resultados
PROVE-IT-TIMI vs pravastatina 40 mg/día Reducción de morbilidad cardiovascular,
pero no mortalidad total
ALLIANCE vs práctica médica habitual Reducción de morbilidad cardiovascular,
TNT vs atorvastatina 10 mg/día Reducción de morbilidad cardiovascular,
IDEAL vs simvastatina 20 mg/día No hay diferencias en morbimortalidad
coronaria



Eficacia de las estatinas
en prevención secundaria versus prevención primaria

La eficacia de las
estatinas es riesgo
dependiente: el beneficio
Prevención secundaria
es mayor en los pacientes
con riesgos elevados o con
enfermedad cardiovascular
establecida
Por ello los resultados en los
ensayos de prevención
primaria son menos
consistentes que en
prevención secundaria
Fuente: Estatinas. Selección de Medicamentos 02/05, mayo de 2005. Área
de Evaluación de Medicamentos del Principado de Asturias



Eficacia de las estatinas en poblaciones especiales

•El tratamiento con estatinas en mujeres sólo ha demostrado disminución de
la morbilidad en presencia de enfermedad cardiovascular establecida
•Los ancianos deben ser candidatos a tratamiento con estatinas en
prevención secundaria, sin embargo los beneficios en prevención primaria no
están establecidos para pacientes mayores de 70 años
•La diabetes no es un equivalente de riesgo coronario, y por ello no se debe
tratar a los pacientes diabéticos con estatinas independientemente de su
riesgo cardiovascular o coronario global
•No existen evidencias que justifiquen la recomendación de prescribir
estatinas en prevención primaria a todos los hipertensos con independencia
de su riesgo cardiovascular o coronario global



Seguridad de las estatinas: efectos adversos

•Bien toleradas a dosis recomendadas (toxicidad dosis-dependiente)
•Los efectos adversos más frecuentes son moderados y transitorios: molestias
gastrointestinales, cefalea, insomnio y erupción cutánea. La aparición de insomnio
crónico o diarrea intensa justifican la suspensión del tratamiento

Alteraciones hepáticas: aumento de transaminasas hepáticas, sobre todo con dosis de
80 mg de atorvastatina. Es dosis dependiente y aparece al inicio del tratamiento, no se
repite al reiniciar después de suspender o al cambiar a otra estatina. Suspender
tratamiento en caso de elevaciones 3 veces superiores al valor normal

Toxicidad muscular: efecto de clase dosis-dependiente. Elevaciones de la CPK entre 3
y 10 veces, en el último caso hay que suspender el tratamiento. En casos excepcionales
puede aparecer rabdomiolisis que puede complicarse con fallo renal



Seguridad comparada de las estatinas

Con los datos actuales no se
puede afirmar que
ninguna estatina presente
un perfil de efectos
adversos más favorable
que las otras, salvo en el
caso de cerivastatina,
retirada del mercado en
2001 por toxicidad muscular



Adecuación comparada de las estatinas
INTERACCIONES
Interacción con fibratos (gemfibrozilo) de gran relevancia clínica ya que puede ocasionar
rabdomiolisis
Las que se metabolizan a través del CYP450: interacción con inhibidores enzimáticos
(ciclosporina, inhibidores de la proteasa,…) y con anticoagulantes orales
Pravastatina no se metaboliza a través del CYP450 → no origina interacciones a nivel de
metabolismo hepático

CONTRAINDICACIONES
Contraindicadas en embarazo (categoría X de la FDA) y lactancia, también en pacientes
con hepatopatía

POSOLOGÍA
Administración una vez al día, preferiblemente por la noche (salvo atorvastatina), pero a
cualquier hora si se facilita el cumplimiento
Incrementar dosis cada 4 semanas para minimizar efectos adversos



Coste comparado de las estatinas
28 días de tratamiento
ATORVASTATINA 80 m g/día 53,97

FLUVASTATINA 80m g/día 34,78

PRAVASTATINA 40m g/día 36,34

SIM VASTATINA 80 m g/día 25,76

LOVASTATINA 40 m g/día 14,58
LOVASTATINA 20 m g/día 7,29

0 10 20 30 40 50 60

Lovastatina, simvastatina y pravastatina según precio de referencia en vigor a partir del 1 de marzo de 2007. Atorvastatina y
fluvastatina según información del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut de diciembre de 2006.



SELECCIÓN DE ESTATINAS

•Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad
cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y
HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y total
en prevención secundaria
•Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas
actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las
otras
•Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en
la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan
ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas
•Simvastatina es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de
especialidades farmacéuticas genéricas

Por todo lo expuesto, simvastatina y pravastatina se consideran como las
estatinas de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares,
dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la
morbimortalidad cardiovascular y porque ninguna otra estatina presenta ventajas
en lo que a seguridad, adecuación y coste se refiere



•Actúan estimulando la actividad de la
lipoproteín-lipasa: disminuyen el LDL y
sobre todo los triglicéridos plasmáticos
→ utilidad en las
hipertrigliceridemias e
FIBRATOS hiperlipidemia mixta con
predominio de hipertrigliceridemia
•Útiles en combinación con
estatinas en dislipemias familiares o
graves



Eficacia de los fibratos
Ningún fibrato ha demostrado reducir la mortalidad total, ni en
prevención primaria ni en prevención secundaria de la enfermedad
cardiovascular

•GEMFIBROZILO ha demostrado reducir la morbimortalidad
coronaria frente a placebo a los 5 años en ensayos de prevención
primaria (HHS) y de prevención secundaria (VA-HIT) frente a placebo
•FENOFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad
coronaria frente A placebo a los 5 años, en un ensayo de prevención
primaria (FIELD)
•BEZAFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad
coronaria frente a placebo a los 6 años, en un ensayo de prevención
secundaria (BIP)



Seguridad de los fibratos

•Son fármacos en general bien tolerados, los efectos adversos
más habituales (5% de los pacientes) son de tipo digestivo: dolor
abdominal, dispepsia, náuseas
•Pueden provocar elevación de la enzimas hepáticas
•Pueden provocar litiasis (contraindicados en pacientes con
historia de colelitiasis)
•Por interacción con estatinas pueden provocar toxicidad muscular
→ elevado riesgo de rabdomiolisis por gemfibrozilo
•Contraindicados en el embarazo, no se recomiendan en la
lactancia



SELECCIÓN DE FIBRATOS

•Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias
de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria,
tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria
(VA-HIT)
•La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay
descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en
combinación con estatinas
•Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo

gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección
para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares



•Actúan impidiendo la reabsorción
intestinal de ácidos biliares,
aumentando la eliminación de
colesterol
•Producen un descenso del LDL
plasmático
RESINAS •Indicadas en la
hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia mixta, como
alternativa a las estatinas o en
combinación con ellas
•De elección en niños y embarazadas



SELECCIÓN DE RESINAS

•Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la
morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años en un ensayo de
prevención primaria (LRC-CPPT)
•Los efectos adversos son de tipo gastrointestinal, bastante
frecuentes, por lo que pueden comprometer el cumplimiento
terapéutico
•Interacción con numerosos fármacos y nutrientes a nivel de
absorción

colestiramina es la resina de elección para la Guía
Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares



Actúa impidiendo la absorción intestinal
de colesterol por un mecanismo aún
desconocido
Sus indicaciones clínicas son:
•Hipercolesterolemia primaria: en
monoterapia si no se pueden emplear
EZETIMIBA estatinas o en combinación con una
estatina si ésta no es suficiente
•Hipercolesterolemia familiar
homocigótica, en combinación con
una estatina
•Sitosterolemia homocigótica, en
monoterapia



Eficacia de ezetimiba
•Los ensayos clínicos con ezetimiba (sola o asociada a estatinas)
son frente a placebo y de corta duración (6 meses como máximo)
•Ezetimiba incrementa la capacidad reductora del LDL de
simvastatina cuando se asocia a ella
•Miden variables intermedias relacionadas con los valores
plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de
morbimortalidad cardiovascular
•No se compra en ningún estudio ezetimiba con una estatina, ni
ezetimiba con una resina (similar mecanismo de acción)
•La evidencia de eficacia de ezetimiba en hipercolesterolemia
familiar homocigótica y en sitosterolemia homocigótica es escasa



Seguridad de ezetimiba

Sólo se dispone de datos de seguridad a corto plazo (6 meses en
los ensayos clínicos)
•Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, dolor
abdominal y diarrea. Si se asocia a una estatina se incrementan:
cansancio, estreñimiento, flatulencia, nauseas, mialgias
•Notificaciones post-autorización de cuadros de hipersensibilidad
con erupción cutánea y angioedema
•Más raramente: elevaciones de la CPK, hepatitis, pancreatitis
aguda y trombocitopenia



Son lípidos que se encuentran en
distintos tipos de pescado y que se
pueden ingerir en una dieta
ÁCIDOS equilibrada

GRASOS Modifican el perfil lipídico:
disminuyen TG plasmáticos
OMEGA-3 Sus indicaciones clínicas son:
•Hipertrigliceridemia endógena,
en monoterapia o asociados a
estatinas
•Tras un infarto de miocardio,
en combinación con los
tratamientos de referencia



Ensayos de los ác. grasos omega-3
•Los ensayos clínicos ácidos grasos omega-3 en
hipertrigliceridemia son de corta duración y miden variables
intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos,
pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular:
resultan similares a gemfibrozilo en la reducción de los TG
plasmáticos en un ensayo de sólo 12 semanas de duración, y en
otro resultan inferiores a gemfibrozilo
•En prevención secundaria tras un IAM reducen la
morbimortalidad cardiovascular frente a placebo a los 3,5 años
en un ensayo clínico (GISSI-P) con numerosas deficiencias
metodológicas
•Los datos de seguridad son escasos y a corto plazo. A las dosis
empleadas en el post-IAM, existe riesgo de sangrado



EZETIMIBA Y ÁCIDOS OMEGA-3

Ezetimiba y ácidos grasos omega-3
no aportan datos sólidos de eficacia
sobre morbimortalidad cardiovascular,
característica que sí cumplen los otros
grupos de fármacos hipolipemiantes:
ESTATINAS, FIBRATOS y RESINAS
Además, no se conoce su perfil de
efectos adversos a largo plazo



FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO
DE LAS DISLIPEMIAS

FÁRMACO Posología recomendada Casos en que se recomienda

•Hipercolesterolemia
SIMVASTATINA 20-40 mg c/24h •Dislipemia mixta (si necesidad de
estatina)
•Hipercolesterolemia, en caso de riesgo
de interacciones
PRAVASTATINA 40 mg c/24h
•Dislipemia mixta (si necesidad de
estatina)
600mg c/12h •Hipertrigliceridemia en monoterapia
GEMFIBROZILO
900 mg c/24h

100 mg c/8h •Dislipemia mixta (si necesidad de fibrato
FENOFIBRATO
200-250 mg c/24h (retard) en asociación con estatina)
•Hipercolesterolemia en niños y
COLESTIRAMINA 12-24 g /día
embarazo



SEGUNDA OPCIÓN TERAPÉUTICA

POSOLOGÍA Casos en que se recomienda
FÁRMACO Dosis inicial/dosis Posología
máxima recomendada
•Hipercolesterolemias severas o no
consecución del objetivo
10 mg diarios/ 80 terapéutico con las estatinas de
ATORVASTATINA 10-40 mg c/24h
mg diarios elección
•Dislipemia mixta (si necesidad de
estatina)

TERCERA OPCIÓN TERAPÉUTICA

POSOLOGÍA Casos en que se recomienda
FÁRMACO Dosis inicial/dosis Posología
máxima recomendada
•Casos refractarios a dosis
máximas de estatinas
•Pacientes que presentan mala
EZETIMIBA 10 mg diarios 10 mg c/24h
tolerancia a estatinas y resinas, o
pacientes que las tengan
contraindicadas



Fuente: JR Laporte, conferencia del 7 de enero de 2007 en Palma de Mallorca

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