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Asci25sep2012 3

  1. 1. CREAN UNA ESCALA UNICA DE VALORACION DE RIESGO PARA MULTIPLES AFECCIONES CARDIOMETABOLICAS Amsterdam, Países Bajos En el presente análisis, se describe la creación y validación de una ReSIIC editado en: escala que no incluye parámetros de laboratorio para identificar aquellas personas con potencial alto riesgo de evolución a diabetes Atención Primaria tipo 2, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o su Epidemiología asociación. Cardiología Diabetes Care 35(4):741-748 Abr, 2012 Endocrinología y Metabolismo Autores: Geriatría Alssema M, Newson RS, Dekker JM Medicina Familiar Medicina Interna Institución/es participante/s en la investigación: Nefrología y Medio VU University Medical Center Interno Diabetología Título original: Nutrición One Risk Assessment tool for Cardiovascular Disease, Type 2 Salud Pública diabetes, and Chronic Kidney Disease Título en castellano: Una Herramienta para la Evaluación de Riesgo de Enfermedad Cardiovascular, Diabetes Tipo 2 e Insuficiencia Renal Crónica Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.53 páginas impresas en papel A4IntroducciónLas enfermedades cardiometabólicas crónicas, como la diabetes tipo 2, la insuficiencia renalcrónica (IRC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) son causas relevantes de comorbilidad ymortalidad prematura. Asimismo, estas afecciones provocan repercusiones sobre la calidad devida y generan costos elevados para el sistema de salud, pero se admite que la terapia precoz enpersonas de alto riesgo reduce el impacto de estas enfermedades y resulta rentable.La ECV, la IRC y la diabetes tipo 2 comparten numerosos factores de riesgo, por lo cual sepostulan oportunidades comunes para la prevención. En este sentido, los puntajes paradeterminar el riesgo son herramientas útiles para identificar a los pacientes con mayorprobabilidad de sufrir estas afecciones. Sin embargo, la aplicación de diferentes escalas paradefinir el riesgo de estas enfermedades por separado podría resultar ineficiente y confusa.Asimismo, se reconoce que la utilización de escalas simples que no requieran parámetrosbioquímicos podría ser especialmente útil para la prevención primaria y para las iniciativas desalud pública. No obstante, no se dispone en la actualidad de un sistema de puntuación en el que
  2. 2. se combinen los criterios de valoración de las tres afecciones. En este modelo se describe unaherramienta simplificada de estratificación del riesgo de morbimortalidad para la ECV, la IRC,la diabetes tipo 2 o la superposición de estas enfermedades.Pacientes y métodosEl grupo de estudio se conformó a partir de las cohortes que participaron de tres estudiospoblacionales holandeses: el Rotterdam Study (n = 7 983), el Hoorn Study (n = 1 074) y unsubgrupo de participantes del ensayo Prevention of Renal and Vascular End-Stage Diabetes(PREVEND; n = 3 432). Del grupo combinado de 12 489 personas, se seleccionaron losindividuos de raza blanca, de entre 25 y 85 años, sin ECV (cardiopatía isquémica, arteriopatíaperiférica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular), diabetes tipo 2 o IRC (tasa defiltrado glomerular < 15 ml/min/1.73 m2). La cohorte final de análisis de la cual se dispuso dedatos de seguimiento quedó integrada por 6 780 enfermos.Se definió como criterio de valoración el diagnóstico, durante el seguimiento, de muerte súbita,diabetes tipo 2, IRC (filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m2) o ECV mortal o no mortal(infarto de miocardio, angioplastia coronaria percutánea, cirugía de revascularizaciónmiocárdica, angina de pecho, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, insuficienciacardíaca, cirugía arterial periférica). Se incorporaron al modelo de análisis las variables para lasque se postuló valor predictivo para las tres enfermedades: edad, tabaquismo, uso deantihipertensivos o hipolipemiantes, índice de masa corporal, circunferencia de cintura,antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes, infarto oaccidente cerebrovascular a una edad temprana. Estos parámetros se procesaron en formaespecífica para el sexo en un modelo de regresión logística, con exclusión final de las variablescon un nivel de p > 0.05. La capacidad de este modelo se evaluó en función de sudiscriminación para el criterio de valoración individual y combinado con análisis de curvas deeficacia diagnóstica (ROC).ResultadosSegún señalan los autores, que la proporción de participantes que evolucionó con afeccionescardiometabólicas crónicas fue de 36.4% en los varones y de 34.3% en las mujeres. Entre lospacientes que presentaron alguna de las enfermedades, el 82% evolucionó con una sola afección,el 38% presentó ECV mortal o no mortal, en el 22% se diagnosticó diabetes tipo 2 y el 22%evolucionó con IRC. En el restante 18% se superpusieron al menos dos de las enfermedades. Alconsiderar la totalidad de los pacientes con diabetes tipo 2 y con IRC, se determinó que el 37.5%y el 54% de los episodios correspondían a casos de novo al inicio del estudio, respectivamente.La media del seguimiento se extendió por 6.9 ± 1.1 años.Se destaca que casi todas las variables analizadas se asociaron significativamente con el criteriode valoración, con la excepción del antecedente de tabaquismo sin consumo actual, elantecedente de diabetes gestacional y el uso de hipolipemiantes. Estos parámetros se excluyerondel modelo. Mediante pruebas específicas se demostró una adecuada calibración tanto paramujeres como para varones, si bien la capacidad de discriminación para el criterio combinado devaloración definida por la curva ROC era levemente superior para las mujeres. Asimismo, secomprobó una adecuada validación interna del modelo mediante técnicas ajustadas de bootstrap.Mediante la aplicación del modelo, se asignaron puntajes para la edad, el índice de masacorporal (inferior a 25 kg/m2, entre 25 y 29.9 kg/m2 y al menos 30 kg/m2), la circunferencia de
  3. 3. cintura (inferior a 94 cm, entre 94 y 101.9 cm, al menos 102 cm), el uso de antihipertensivos, eltabaquismo actual y los antecedentes familiares de infarto de miocardio, accidentecerebrovascular o diabetes. Para un puntaje umbral de al menos 35 puntos, se definió un riesgopara los eventos del criterio combinado de valoración del 50% en varones y del 47% en mujeresen un seguimiento a 7 años, en comparación con tasas respectivas de 11% y 9% para puntajesmenores. La sensibilidad y especificidad del umbral de 35 puntos se estimó en 85% y 55% paralos varones y en 90% y 49% para las mujeres, en ese orden. Cuando se seleccionó un umbralmás elevado (40 puntos), el riesgo de eventos del criterio de valoración para varones y mujeresse calculó respectivamente en 54% y 52%, en comparación con 15% y 11% para un puntaje pordebajo de ese valor. La sensibilidad y la especificidad para ese umbral fueron de 75% y 66%para varones y de 83% y 62% para mujeres, en ese orden.Cuando se aplicó un ajuste para los eventos graves de ECV, se verificó una mayordiscriminación de las curvas ROC en las mujeres, sin variaciones en los valores informados paralos varones. En cambio, no se reconocieron cambios en la discriminación al restringir ladefinición de IRC en función de la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria. Por otraparte, la exclusión de los pacientes con diagnóstico de novo de diabetes tipo 2, IRC o ambasredujo la capacidad de discriminación del modelo para el criterio combinado de valoración envarones y mujeres. Sin embargo, esta exclusión no generó repercusiones en la capacidad dediscriminación para la ECV e incluso pareció optimizar la eficiencia del modelo en laestimación de riesgo de mortalidad atribuida a ECV en las mujeres.Discusión y conclusionesEn el presente análisis se describe la creación y validación de una escala que no incluyeparámetros de laboratorio para identificar a aquellas personas con potencial alto riesgo deevolución a diabetes tipo 2, IRC, ECV o la asociación de cualquiera de ellas.Este sistema de puntuación, según afirman los investigadores, es la primera herramienta quepermite estimar el riesgo de múltiples afecciones cardiometabólicas. Si bien la definición para elcriterio combinado de valoración puede considerarse heterogénea, se destaca que el modelologró una estimación adecuada del riesgo para cada criterio individual. Por otra parte, lossistemas de puntuación disponibles para definir el riesgo de ECV incluyen parámetrosmensurables, como la medición de la presión arterial. Si bien la determinación de la presiónarterial es sencilla y no invasiva, se la define como poco apropiada cuando los pacientesinforman su valor en forma subjetiva. Asimismo, se dispone de una escala previa de estimaciónde riesgo de diabetes tipo 2 (finnish score), cuyo rendimiento fue algo superior al del presentemodelo en un ensayo anterior, como probable consecuencia de la exclusión de los participantescon IRC, diabetes tipo 2 y ECV inicial en este análisis.Se señala que la edad fue el parámetro predictivo más significativo de enfermedadescardiometabólicas crónicas. Sin embargo, los modelos predictivos basados sólo en la edad seasocian con un menor rendimiento en comparación con la escala definida en este estudio. Sehace énfasis en la necesidad de medidas preventivas que abarquen también a los individuos másjóvenes con factores de riesgo presentes y tratables.Se reconocen las limitaciones metodológicas del análisis, como la ausencia de validaciónexterna y de calibración para otros grupos poblacionales. Se cita que, en investigaciones futuras,se requiere definir la concordancia entre esta escala combinada y los sistemas de puntuación yaexistentes.De este modo, los autores aseguran que, por primera vez, se dispone de un sistema de
  4. 4. estratificación de riesgo que no incluye parámetros de laboratorio, el cual permite laidentificación de individuos con alto riesgo de ECV, diabetes tipo 2, ECV o la asociación deestos procesos. En este contexto, concluyen señalando que esta escala podría simplificar laprevención de las enfermedades cardiometabólicas crónicas en la atención primaria de la salud. ADVIERTEN SOBRE LAS CONDUCTAS INADECUADAS COMPARTIDAS POR PADRES Y PEDIATRAS ANTE LA PRESENCIA DE FIEBRE EN LOS NIñOS Florencia, Italia Los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de información acerca de la fiebre; de este modo, las conductas inadecuadas compartidas por unos y otros parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis de antitérmicos. ReSIIC editado en: BMC Pediatrics 12(1):97-97 Jul, 2012 Pediatría Medicina Familiar Autores: Chiappini E, Parretti A, de Martino M Atención Primaria Educación Médica Institución/es participante/s en la investigación: Enfermería University of Florence Epidemiología Farmacología Título original: Parental and Medical Knowledge and Management of Fever in Italian Pre-school Children Título en castellano: Conocimiento y Enfoque Parental y Médico de la Fiebre en Niños Italianos en Edad Preescolar Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.72 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe denomina “fobia a la fiebre” (FF) a los temores infundados de los padres en relación con lapresencia de este síntoma, en asociación con diferentes conceptos erróneos vinculados con suenfoque y su papel en las enfermedades. Se dispone de escasos estudios en los cuales se evalúeel conocimiento y el abordaje de la fiebre en forma simultánea por parte de los padres y lospediatras. Se postula que los temores y las actitudes del médico pediatra ante la presencia defiebre desempeñan un papel relevante en relación con la FF de los padres.
  5. 5. Se señala que el sistema italiano de salud asegura la cobertura de todos los pacientes desde elnacimiento hasta los 14 años, con seguimiento por parte del mismo profesional durante eselapso. Por lo tanto, el pediatra de familia ejerce una función estratégica en términos de laconfianza de los padres. Sobre la base de estos datos, se llevó a cabo una evaluación de losconocimientos y del abordaje de la fiebre por parte de los padres y los pediatras de niños deedad preescolar.Pacientes y métodosSe aplicaron cuestionarios elaborados sobre la base de otras encuestas similares y de lasnormativas británicas e italianas más recientes vinculadas con el enfoque de los pacientespediátricos febriles. Se propuso la participación de los padres de los niños de 0 a 6 años queasistían a 12 guarderías de un municipio de Florencia (Italia). El cuestionario administrado a lospadres consistía en 18 preguntas vinculadas con la fiebre y su enfoque; del mismo modo, sesolicitó información demográfica. Por otra parte, el cuestionario dirigido a los profesionales desalud fue similar al utilizado para los padres, si bien constaba de 16 preguntas, de las cualesocho eran idénticas a las propuestas para el grupo familiar. Los datos obtenidos se procesaronmediante pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05 endos dimensiones.ResultadosEn total, 388 familias aceptaron la realización del cuestionario. La mayor parte de losparticipantes eran de sexo femenino (86.9%) y de origen italiano (86.1%). El 69.8% de lospadres tenía entre 31 y 40 años y la mayor parte de las familias tenía dos hijos (69.8%). Laproporción de participantes con un nivel educativo elevado era de 56.2%.De acuerdo con los investigadores, todos los participantes consideraron que la fiebre podíaasociarse con al menos un efecto deletéreo; en este contexto, la mayor parte de los participantesseñaló que la fiebre podía vincularse con dos reacciones perjudiciales en el 29.6% de los casos.Entre esos presuntos efectos se destacaron las convulsiones (82.2%), la deshidratación (44.8%),la confusión (22.4%), las lesiones cerebrales (7.7%) y la mortalidad (3.8%). Por otra parte,aunque se manifestó que la información acerca de la fiebre procedía de múltiples fuentes, lospadres señalaron a los pediatras como su principal referencia; asimismo, alrededor de la mitadde los participantes empleaban la información señalada en las instrucciones de preparación delos fármacos. Se acota que ninguno de los participantes manifestó emplear datos procedentes demedios como la televisión o Internet para el enfoque de la fiebre en los niños.En otro orden, el 77.8% de los padres utilizaba medios físicos para el control de la fiebre. Enrelación con el uso de fármacos, el 96.6% y el 29.1% empleaban paracetamol o ibuprofeno, enorden respectivo. El uso combinado o alternante de ambos fármacos fue informado por el 21%de las familias. Se advirtió que el 0.5% de los participantes utilizaba aspirina como antipirético,mientras que el 0.7% recurría a la dipirona o los esteroides. Los autores señalan que el 6.7% delos participantes recurría al uso de cucharas de té o de mesa para cuantificar la dosis de losfármacos, sin utilización de las medidas estandarizadas para las formulaciones de solución oral.El 51.0% de los padres administraba supositorios rectales en forma habitual; en el 18.3% de loscasos, se fundamentó el uso de esta estrategia por su mayor facilidad de administración encomparación con los productos indicados por vía oral. Otros fundamentos de la utilización de lavía rectal por parte de los padres incluyeron la presunción de una mayor eficacia o rapidez deacción (19.8%), la recomendación por parte de los pediatras (11.3%) y la imposibilidad para la
  6. 6. administración por vía oral, como consecuencia, entre otros casos, de vómitos (30.9%).Por otra parte, un total de 480 pediatras completaron el cuestionario asignado. De acuerdo conlos datos obtenidos, el 64% de los profesionales consideraba que la temperatura corporal debíaestimarse por vía rectal en los niños menores de un año, mientras que el 80.8% de los médicosencuestados proponía la determinación axilar en los pacientes de mayor edad. El dispositivo másutilizado para la medición de la fiebre fue el termómetro digital (63.5%), si bien ladeterminación de la temperatura timpánica con un termómetro infrarrojo resultó la alternativarecomendada por el 48.3% de los pediatras para el ámbito hospitalario. Los autores agregan quelos pediatras definían como fiebre una temperatura por encima de 37ºC en el 14.3% de los casos,mientras que consideraban los umbrales de 37.5ºC y 38ºC en el 32.7% y 41.2%, en ese orden.La indicación de antipiréticos por parte de los profesionales en presencia de una temperaturasuperior a 38.5ºC, 38ºC o 39ºC se estimó en 69%, 17.7% y 11.6%, respectivamente. En cambio,el 65% de los encuestados informó que recomendaban el uso de medios físicos sólo si latemperatura no lograba reducirse mediante la indicación de fármacos. El producto de primeraelección fue el paracetamol (96.4%), mientras que el ibuprofeno fue considerado el fármaco desegunda línea por el 91.6% de los profesionales. Aunque ninguno de los pediatras declaró comoproductos de primera elección la aspirina o los corticoides, los autores advierten que el 1.4% delos encuestados proponían su uso como eventuales antipiréticos de segunda elección.La administración de paracetamol por vía oral fue la alternativa preferida por el 73.1% de lospediatras, en contraposición a la vía rectal, la cual sólo fue considerada como opción enpresencia de vómitos por el 56.2% de los médicos. De todos modos, un 24.3% de los sujetosencuestados reconoció que su preferencia por la vía rectal en virtud de su mayor practicidad.Además, el 56.8% de los pediatras manifestó que brindaba información para el abordaje de lafiebre ante las primeras vacunas. En contraposición a lo propuesto en las normativas actuales, el60.6% de los médicos recomendaba la administración profiláctica de paracetamol o ibuprofenopara la prevención de las convulsiones febriles.Se destaca que tanto los padres como los pediatras optaban por umbrales similares detemperatura para la administración de antipiréticos. No se reconocieron diferencias entre lasfamilias y los médicos en relación con el tipo de termómetro utilizado, el sitio de elección pararegistrar la temperatura y el antipirético de elección. Se advirtió que algunas conductas erróneasse describieron en forma similar en los profesionales y los padres, entre las que sobresalían eluso de medios físicos para el descenso de la fiebre, la indicación alternante de paracetamol eibuprofeno y el uso de aspirina o corticoides como antitérmicos de segunda línea. En cambio, el73.1% de los pediatras prefería el uso de antipiréticos por vía oral, en comparación con el 48.7%de los padres (p < 0.0001). La proporción de padres que optaban por la vía rectal de indicaciónde antifebriles como consecuencia de su mayor practicidad de administración resultósignificativamente mayor que la informada entre los profesionales (51% contra 24.3%; p <0.001).DiscusiónEn el presente estudio, en el cual se analizaron los conceptos y las conductas acerca de la fiebreen 388 padres y 488 pediatras, se advirtió una acentuada falta de conocimientos en relación conlos riesgos del uso inadecuado de antipiréticos. Un tercio de los padres presumía que lautilización de dosis excesivas de antitérmicos no se asociaba con riesgos; por otra parte, la mitadde los pediatras empleaban dosis excesivas de paracetamol cuando se indicaba este producto porvía rectal. Pese a lo recomendado en las normativas vigentes, se destaca la similitud entre
  7. 7. profesionales y padres en términos del uso de medios físicos para reducir la fiebre, la indicaciónde aspirina o esteroides como posibles alternativas, el uso combinado o alternado deparacetamol e ibuprofeno, el uso frecuente de paracetamol por vía rectal y la indicación deantipiréticos para la prevención de las convulsiones febriles.Según afirman los expertos, estas coincidencias resultan congruentes con el hallazgo de que lamayoría de los padres recurre a los pediatras como fuente principal de información acerca de lafiebre. En cambio, difiere de los ensayos estadounidenses, canadienses o israelíes, en los cualesse ha expresado que una mayor proporción de padres obtiene información de parte de amigos ode los medios.En coincidencia con modelos previos, los autores advierten que ciertas conductas inadecuadas(uso alternado de antipiréticos, administración rectal de fármacos, indicación profiláctica deantitérmicos para las convulsiones febriles) son recomendadas por una proporción relevante deprofesionales. Si bien los antitérmicos se consideran fármacos seguros y eficaces, su usoinapropiado puede relacionarse con la aparición de efectos tóxicos. En consecuencia, losinvestigadores aseguran que estos resultados adquieren importancia en términos de laimplementación de intervenciones educativas dirigidas a los pediatras, con el fin de modificarlas conductas y mejorar los conocimientos de los padres acerca de la fiebre.ConclusionesEn el contexto de la elevada prevalencia de FF, la mayor parte de los padres considera a la fiebrecomo un síntoma deletéreo. Por otra parte, los padres reconocen a los pediatras como suprincipal fuente de información acerca de este tema; de este modo, las conductas inadecuadascompartidas por ambos grupos parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis deantitérmicos. La implementación de programas educativos podría representar una opción paramodificar el conocimiento y mejorar el enfoque de la fiebre. RIESGO FAMILIAR DE INFARTO DE MIOCARDIO Y DE ReSIIC editado en: ACCIDENTE CEREBROVASCULAR Y FACTORES DE RIESGO PARA DICHOS FENOTIPOS Cardiología Medicina Interna Birmingham, EE.UU. Atención Primaria El riesgo familiar de accidente cerebrovascular y de infarto de Bioquímica miocardio se asocia fuertemente con la mayoría de los factores de Diabetología riesgo vinculados con cada una de estas enfermedades. La Diagnóstico por individualización de las contribuciones específicas e inespecíficas Laboratorio de los fenotipos clásicos e intermedios permitiría comprender Endocrinología y mejor los mecanismos que participan en la transmisión hereditaria Metabolismo de estos trastornos. Epidemiología Genética Humana Stroke 43(4):974-979 Abr, 2012 Geriatría Medicina Familiar Autores: Nefrología y Medio
  8. 8. Arnett DK, Howard G, Kennedy RE Institución/es participante/s en la investigación: University of Alabama at Birmingham Título original: Interno Association Between Family Risk of Stroke and Myocardial Neurología Infarction with Prevalent Risk Factors and Coexisting Diseases Salud Pública Toxicología Título en castellano: Asociación entre el Riesgo Familiar de Accidente Cerebrovascular y de Infarto de Miocardio, los Factores Prevalentes de Riesgo y las Enfermedades Coexistentes Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.07 páginas impresas en papel A4IntroducciónEn la transmisión del riesgo familiar de accidente cerebrovascular (ACV) y de infarto agudo demiocardio (IAM) intervienen numerosos factores. Si bien los estudios sugirieron la agregacióndel ACV a nivel familiar, la magnitud del riesgo varía considerablemente y podría ocurrirexclusivamente en ciertos subgrupos. Asimismo, los trabajos genéticos mostraron resultadoscontradictorios y los hallazgos genómicos no se confirmaron en todas las investigaciones. Noobstante, destacan los expertos, sólo en unos pocos estudios se consideraron los factorescardiovasculares de confusión y los fenotipos intermedios. De hecho, el ACV isquémicocomparte muchos factores predisponentes con el IAM, tales como la hipertensión arterial, ladiabetes y la hipercolesterolemia; todos ellos tienden a agruparse en familias y todos tienencomponentes genéticos considerables. Al menos dos trabajos demostraron que en la transmisiónhereditaria del riesgo de ACV participan mecanismos genéticos que influyen sobre los factoresespecíficos de riesgo y en los fenotipos intermedios.Una revisión sistemática de estudios familiares y en gemelos reveló que el antecedente familiarde ACV isquémico representa un factor moderado de riesgo de ACV; de igual forma, en unarevisión sistemática de trabajos que evaluaron el antecedente familiar de IAM, hipertensiónarterial o diabetes como factores de riesgo de ACV, el antecedente familiar de IAM o dehipertensión fue más frecuente entre los sujetos con ACV, respecto de los controles. En cambio,el antecedente familiar de diabetes no se relacionó con el riesgo de ACV. Los resultados de larevisión, sin embargo, son difíciles de interpretar por la heterogeneidad importante entre losestudios y por aspectos metodológicos; además, en la mayoría de ellos no se tuvo en cuenta lacantidad de personas afectadas en la familia.En dos estudios poblacionales y en dos trabajos prospectivos de cohortes hospitalarias, elantecedente familiar de ACV o de IAM también se relacionó con los fenotipos intermedios; aunasí, debido a que los últimos sólo incluyeron pacientes con ataque isquémico transitorio, losresultados podrían no ser aplicables al resto de los enfermos. El objetivo de la presenteinvestigación fue analizar la participación de los fenotipos intermedios en la transmisiónfamiliar del ACV y del IAM mediante el análisis de las asociaciones entre el riesgo familiar y la
  9. 9. presencia de factores específicos de riesgo en una única cohorte de gran tamaño. De esta formase evitaron los efectos asociados con la heterogeneidad y con el sesgo de publicación, presentesen las investigaciones anteriores de esta naturaleza.Pacientes y métodosEl estudio se llevó a cabo en el contexto del Reasons for Geographic and Racial Differences inStroke (REGARDS), una investigación nacional de cohorte que abarcó 30 329 individuosafroamericanos y caucásicos de 45 años o más; se excluyeron los hispanos y los latinos. El 21%se seleccionó a partir del llamado “stroke belt” (que abarca las regiones costeras de Carolina delNorte, Carolina del Sur y Georgia), el 35% de las restantes regiones de los mismos estados y deAlabama, Mississippi, Tennessee, Arkansas y Louisiana y el 44% restante, de los estadoscontiguos. En la estratificación de los participantes se tuvo en cuenta la edad y del sexo.Mediante una entrevista telefónica se obtuvo información demográfica y médica, en tanto quelos parámetros clínicos esenciales se obtuvieron con evaluaciones realizadas en el propiodomicilio de los pacientes.La salud cardiovascular se valoró mediante dos secciones, la de los factores convencionales deriesgo y la de las enfermedades cardiovasculares. Los primeros incluyeron la hipertensiónarterial (presión arterial sistólica y diastólica > 140 y 90 mm Hg, respectivamente), la diabetes(glucemia en ayunas > 126 mg/dl, glucemia en muestras obtenidas sin ayuno > 200 mg/dl), ladislipidemia (niveles séricos de colesterol total > 200 mg/dl; colesterol asociado conlipoproteínas de baja densidad [LDLc] > 160 mg/dl; colesterol asociado con lipoproteínas dealta densidad [HDLc] < 55 mg/dl en las mujeres y < 45 mg/dl en los hombres), el tabaquismo, lapresencia de fibrilación auricular y de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) en elelectrocardiograma, el sobrepeso u obesidad y los niveles plasmáticos altos de la proteína C-reactiva. Los autores señalan que dichos factores además de representar elementosconvencionales de riesgo cardiovascular han definido fenotipos particulares, en los estudios detransmisión hereditaria. En los casos se evaluó la enfermedad cardíaca (referencia de IAM, decirugía de derivación coronaria con injerto, angioplastia o procedimientos con stents o hallazgoscompatibles con IAM en el electrocardiograma), la enfermedad renal crónica (índice de filtradoglomerular estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease < 60 ml/min/1.73 m2)y el ACV.Los participantes aportaron datos sobre los antecedentes familiares de ACV e IAM mediantecuestionarios especiales; para el presente trabajo no se efectuaron distinciones entre el ACVhemorrágico e isquémico. Se obtuvieron datos familiares de 57 269 miembros de 13 995participantes del REGARDS.Para cada participante se calculó el índice de riesgo familiar para el IAM y para el ACV, enforma separada, mediante el Stratified Log-rank Family Score (SLFS) que brinda datos sobre lagravedad del riesgo al considerar la edad al momento del evento, las diferencias por sexo y lasrelaciones entre los miembros de la familia. Los autores destacan que el SLFS incorporaaspectos genéticos y ambientales, de forma tal que no valora directamente la herencia. Secalcularon individualmente los puntajes de riesgo para diez parientes de primer grado (padres,madres y hasta cuatro hermanos y cuatro hermanas) y se generaron curvas de supervivencia(libre de ACV y libre de IAM) en función de la edad, para cada integrante de la familia. ElSLFS para la totalidad de la familia es la media de los puntajes individuales de riesgo para todoslos integrantes; los puntajes posibles son de -1.0 (riesgo bajo, familias sin eventos en eltranscurso de un amplio período) a 1 (riesgo elevado, familias con múltiples eventos a edades
  10. 10. jóvenes).La variable primaria de análisis fue el riesgo familiar, valorado con el SLFS en cuartiles;mediante modelos de regresión logística se analizó la relación entre el SLFS y la prevalencia defactores de riesgo y de enfermedades en los casos, con ajuste según la edad, el sexo y la raza; elprimer cuartil representó la categoría de referencia para el cálculo de los odds ratio (OR).ResultadosLa edad promedio de los participantes fue de 66 años; alrededor de la tercera parte era de razanegra. La dislipidemia (76.7%), la obesidad (74.2%) y la hipertensión arterial (55.8%) fueronlos factores de riesgo vascular más comunes.Se registró una relación significativa entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y el IAMpero la correlación entre ambos factores sólo fue moderada (coeficiente de Pearson = 0.18; p <0.0001): si bien fue común que las familias con antecedentes de ACV en los parientes de primergrado también presentaran antecedente de IAM, la asociación entre dichos eventos no fue fuerte.Se observó una tendencia monotónica neta para la hipertensión arterial, la HVI y la diabetes y elaumento de los SLFS para el ACV. Las diferencias fueron particularmente importantes para lahipertensión arterial (probabilidad 16%, 23% y 43% mayor en los cuartiles 2, 3 y 4,respectivamente, respecto del primer cuartil del SLFS de ACV) y para la HVI (riesgo 22%, 32%y 42% más alto en los cuartiles 2, 3 y 4, respectivamente). En cambio, el incremento fue menosimportante para la diabetes (7%, 18% y 26% en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primero). Laprobabilidad de fibrilación auricular también se elevó en los cuartiles mayores del SLFS (23%de aumento del riesgo entre el cuarto cuartil y el primero; p = 0.033). Aunque se registrarondiferencias significativas en los riesgos de tabaquismo (p = 0.016) como función del SLFS deACV no se observó un patrón neto entre los cuartiles del riesgo de ACV y la probabilidad de serfumador actual. No se encontraron asociaciones significativas entre la dislipidemia (p = 0.14), elsobrepeso o la obesidad (p = 0.074) y los niveles altos de la PCR (p = 0.19) y el SLFS de ACV.Las vinculaciones entre el SLFS de IAM y la prevalencia de todos los factores de riesgocardiovascular aumentaron significativamente (p < 0.0062) para todos ellos, con excepción de laHVI (p = 0.12) y la PCR alta (p = 0.11). La probabilidad para cada factor de riesgo en particularaumentó en los cuartiles más altos del SLFS; el fenómeno fue especialmente marcado para lahipertensión (25%, 38% y 57% de aumento en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primer cuartil),la dislipidemia (incremento de 12%, 11% y 38%, respectivamente) y la fibrilación auricular(aumento de 24%, 29% y 36% en el mismo orden). La diabetes, el tabaquismo actual, elsobrepeso o la obesidad y la HVI se asociaron con aumentos del riesgo de 26%, 25%, 22% y24%, respectivamente. En los modelos que evaluaron cada uno de los SLFS de ACV y de IAMy la prevalencia de enfermedad cardíaca y ACV se observaron fuertes asociaciones (p < 0.0004en todos los casos); por el contrario, ninguno de los puntajes familiares de riesgo se vinculósignificativamente con la enfermedad renal crónica.DiscusiónTanto el ACV como el IAM son entidades complejas en las que participan numerosos factoresambientales y genéticos, de manera tal que la transmisión hereditaria sin duda refleja lospatrones de herencia de los factores de riesgo y los fenotipos intermedios. En el presente trabajo,los autores demostraron que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia sustancialmente conuna mayor prevalencia de numerosos factores de riesgo. Por ejemplo, el antecedente familiar de
  11. 11. ACV incrementa considerablemente el riesgo de que el individuo sea hipertenso o diabético y deque tenga HVI. También se asocia, aunque menos fuertemente, con la presencia de fibrilaciónauricular y de tabaquismo. Las correlaciones entre los factores de riesgo y la historia familiar deIAM fueron aun más fuertes. Además de confirmar interacciones ya conocidas, tales como laexistente entre la hipertensión arterial y el riesgo de ACV, el presente estudio pone demanifiesto nuevas correlaciones entre otros factores de riesgo (por ejemplo diabetes) y elantecedente familiar de ACV. En comparación con estudios anteriores, añaden los autores, elSLFS aplicado en la presente investigación brinda una ventaja adicional en términos de lavaloración del riesgo familiar ya que elimina muchos factores de sesgo, inevitables cuando seutilizan las metodologías convencionales, que pueden motivar subestimaciones osobrestimaciones del riesgo global. Si bien no se dispuso de información sobre el tipo de ACV,se sabe que la hipertensión arterial se asocia por igual con los dos subtipos de ACV. Otralimitación del estudio tuvo que ver con la imposibilidad de separar la participación de procesosambientales o genéticos. Sin embargo, señalan los expertos, el antecedente familiar brindainformación sobre la transmisión de trastornos que se heredan con un patrón complejo nomendeliano y por lo tanto representa una valoración integral del riesgo asociado con los dostipos de factores.Los hallazgos en conjunto confirman que en la transmisión del riesgo de ACV y de IAMparticipan la herencia de factores de riesgo y los fenotipos intermedios. No obstante, lasasociaciones moderadas entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y para el IAM indicanque los mismos fenotipos intermedios podrían vincularse con un trastorno o el otro, endiferentes familias (influencia específica de la enfermedad sobre los factores inespecíficos deriesgo). Dichas influencias específicas tienden a agregarse en familias y pueden ser ambientaleso genéticas.ConclusionesLos hallazgos del estudio indican que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia fuertementecon la prevalencia de diversos factores de riesgo; el fenómeno, concluyen los autores, tiene unaimportancia decisiva para comprender los mecanismos que participan en la agregación familiardel ACV y del IAM. InSIIC editado en: Medicina Farmacéutica Farmacología Infectología OftalmologíaInstitución principal: University of Karachi
  12. 12. Correspondencia: SG Musharraf, University of Karachi, 75270, Karachi PakistánPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.El acetato de prednisolona es un corticosteroide que se utiliza en el contexto del tratamiento delcáncer, así como se lo emplea como terapia inmunosupresora en el marco de afeccionesalérgicas y de reacción por hipersensibilidad. Por otra parte, el cloranfenicol es un antibiótico deamplio espectro que puede utilizarse en el abordaje de infecciones provocadas por clamidias ygérmenes grampositivos y gramnegativos a nivel conjuntival superficial. La asociación deantibióticos y corticosteroides se utiliza con frecuencia en el enfoque de las infeccionesoculares; esta combinación se encuentra disponible en diversas presentaciones, entre las que secitan ungüentos, gotas oftálmicas y suspensiones. Sin embargo, la asociación de prednisolona ycloranfenicol no ha sido oficializada en algunas farmacopeas. En este contexto, se reconoce queno se han publicado ensayos acerca de la determinación simultánea de la presencia de estosfármacos y de sus productos de degradación mediante técnicas de densitometría concromatografía de capas delgadas (TLC). Este recurso se ha definido como una herramienta quepermite el análisis simultáneo de numerosas muestras al utilizar pequeñas alícuotas de la fasemóvil de la formulación evaluada. Por consiguiente, se verifica una optimización tanto deltiempo empleado en la determinación como de los costos involucrados.En el presente estudio, se describen los resultados de un método de densitometría con TLC quepermite la cuantificación de prednisolona, cloranfenicol y sus productos de degradación enpreparados de uso oftálmico en forma rápida y reproducible. Con este objetivo, se lograroncondiciones uniformes de degradación mediante el mantenimiento a 80ºC de las solucionescombinadas de ambos fármacos con sintetizadores paralelos. Se emplearon modelos dehidrólisis en entorno ácido, alcalino o neutro, así como métodos de oxidación y de degradaciónbajo calor húmedo o seco. Según lo informado por los investigadores, la separación de loscomponentes se completó en dispositivos recubiertos con gel de silicio mediante la adición deuna solución de cloroformo en metanol. Con la técnica de densitometría con TLC fue posibledefinir el análisis cuantitativo de las soluciones oftálmicas, con reconocimiento simultáneo delas longitudes de onda máximas, en términos densitométricos, para el acetato de prednisolona(243 nm) y el cloranfenicol (278 nm). Por otra parte, se demostró que la aplicación de estemodelo de densitometría con TLC permitía la identificación de una asociación lineal de loscoeficientes de correlación para ambos fármacos en un intervalo de concentraciones entre 200 y6 000 ng por área.En consecuencia, los expertos aseguran que esta demostración de la susceptibilidad de laprednisolona y el cloranfenicol a la degradación en diferentes entornos resulta adecuada paradeterminar los cambios en sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas de estasformulaciones en función del tiempo. Con esta finalidad, se define a las técnicas dedensitometría con TLC como un recurso simple y reproducible, que puede indicarse para elanálisis simultáneo de los 2 componentes activos, incluso en presencia de los productos dedegradación de estos fármacos.
  13. 13. DETERMINAN LA EFICACIA DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT<SUB3 PARA LA PROFILAXIS DE LAS NAUSEAS Delhi, India ReSIIC editado en: En las pacientes sometidas a cirugía de mama con anestesia general, los antagonistas de los receptores 5-HT3 son Anestesiología superiores en eficacia a otros fármacos y el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos en el período Farmacología posquirúrgico. También disminuyen la necesidad de medicación de rescate. Anestesiología Journal of Postgraduate Medicine 58(1):23-31 Ene, 2012 Cardiología Cirugía Autores: Farmacología Gota VS, Kannan S, Singhai AK Medicina Farmacéutica Medicina Interna Institución/es participante/s en la investigación: Neurología Institute of Liver and Biliary Sciences Obstetricia y Ginecología Título original: Oftalmología 5HT3 Antagonists for Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Breast Surgery: A Meta-Analysis Oncología Otorrinolaringología Título en castellano: Antagonistas 5-HT3 para la Profilaxis de las Náuseas y los Vómitos en la Cirugía Mamaria: Metanálisis Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.04 páginas impresas en papel A4IntroducciónLas náuseas y los vómitos son muy frecuentes luego de la cirugía por cáncer de mama; otrasintervenciones asociadas con estos síntomas incluyen la cirugía intraabdominal, losprocedimientos ginecológicos, la corrección del estrabismo y la cirugía otorrinolaringológica.En las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de náuseas y vómitos en el períodoposquirúrgico (NVPQ) es de hasta un 80%; la edad, la obesidad, la técnica anestésica, el doloren el posoperatorio, la fase del ciclo menstrual y los factores psicológicos son algunos de losaspectos que influyen en la aparición de NVPQ.El droperidol y la metoclopramida son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de lasNVPQ; sin embargo, estos agentes se asocian con sedación y efectos extrapiramidales quecomplican su utilización. Asimismo, el droperidol se ha vinculado con la aparición de arritmias,en asociación con la prolongación del QT. Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos5HT3 (antagonistas 5HT3) se utilizan en la práctica desde principios de la década del noventa; noobstante, el costo elevado ha limitado su aplicabilidad. En una revisión sistemática, elondansetrón y el droperidol fueron igual de eficaces, pero superiores, a la metoclopramida. En el
  14. 14. metanálisis, el ondansetrón se toleró muy bien. Las normativas de 2003 recomiendan lautilización de los antagonistas 5HT3 como fármacos de primera línea para evitar las NVPQ enpacientes sometidos a intervenciones con anestesia general. Sin embargo, por el momento, no sehan especificado las diferencias clínicas entre los distintos fármacos de esta clase, el modo deadministración y las combinaciones óptimas de estos agentes con otras sustancias antieméticas.En ausencia de recomendaciones puntuales, no se dispone de un agente estándar para laprevención de las NVPQ en las mujeres sometidas a cirugía mamaria. El objetivo del presentemetanálisis fue comparar la eficacia de dichos fármacos respecto del placebo y de las restantesclases de agentes habitualmente usadas para evitar las NVPQ en mujeres sometidas a cirugíamamaria.Materiales y métodosPara el estudio se aplicó el sistema Preferred Reporting in Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA); los artículos se identificaron a partir de PubMed y el Cochrane CentralRegister of Controlled Trials hasta junio de 2010. Se incluyeron trabajos aleatorizados ycontrolados, realizados en pacientes sometidas a cirugía mamaria bajo anestesia general, quecompararon los antagonistas 5HT3 respecto de placebo u otros grupos activos en la prevenciónde las NVPQ. En cualquier caso, la terapia antiemética se debió administrar en formaprofiláctica y no para el tratamiento de las NVPQ. Se identificaron 19 artículos aptos para larevisión.La variable primaria de evaluación fue la incidencia de NVPQ; la frecuencia de náuseas ovómitos por separado y la utilización de medicación de rescate por NVPQ graves fueron algunosde los parámetros secundarios de análisis. Se efectuaron evaluaciones en subgrupos particularesde enfermas según la edad (50 años o menos y más de 50 años), la duración de la cirugía (menosde 2 horas, 2 a 3 horas y más de 3 horas) y el momento en el cual se indicó la profilaxisantiemética (durante la inducción o al final de la anestesia). En la mayoría de los trabajos, laevolución se determinó en las 24 horas posteriores a la cirugía.Se tuvieron en cuenta las intervenciones (dosis y momento de administración), las característicasdemográficas (edad y peso) y las variables de evolución consideradas. En tres investigaciones secompararon más de un esquema de antagonistas 5HT3 respecto de placebo; en estos casos seincluyó aquel que mostró mayor eficacia, por ejemplo, tropisetrón en dosis de 5 mg; granisetrónen dosis de 40 µg/kg y granisetrón, 2 mg. La calidad metodológica de los estudios se conociócon el método propuesto por Jadad y colaboradores; se calcularon los odds ratio para losdistintos esquemas y la heterogeneidad estadística (I2). Todas las estimaciones se valoraron conmodelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.ResultadosLos 19 estudios (puntaje Jadad > 3) incluidos en el metanálisis abarcaron a 2 053 enfermas; 8estudios fueron de dos ramas; 9 tuvieron 3 ramas y en 2 se compararon 4 esquemasprofilácticos. En general, se dispuso de 15 estudios con 19 comparaciones en 1 393 pacientestratadas con antagonistas 5HT3 o placebo y 7 trabajos con 9 comparaciones en 661 enfermas querecibieron antagonistas 5HT3 u otros fármacos.Once de 16 investigaciones utilizaron la profilaxis antiemética durante la inducción de la
  15. 15. anestesia y, en 5, esta se indicó al final de la cirugía. Tres estudios no aportaron información alrespecto. Diecisiete de los 19 estudios fueron a doble ciego; en general, la variable de evoluciónse analizó a las 24 horas. Los agentes inhalatorios fueron el isoflurano (n = 15 estudios), elsevoflurano en 3 trabajos y el halotano en un ensayo. En 15 investigaciones, se utilizaronopioides durante la intubación y como terapia de mantenimiento.Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de placeboSeis estudios compararon la eficacia del ondansetrón; 8 estudiaron el granisetrón y, en los 4ensayos restantes, se evaluaron otros fármacos de la misma clase, respecto del placebo.En 4 de los primeros 6 estudios, el ondansetrón fue superior en eficacia al placebo. Los datosglobales revelaron una reducción de la incidencia de NVPQ en las pacientes tratadas conondansetrón (OR = 0.20; n = 411; 6 estudios). Para el granisetrón, los resultados fueronsimilares (OR = 0.21; n = 470; 8 estudios). Los otros antagonistas 5HT3 también fueron máseficaces que el placebo en la prevención de las NVPQ (OR = 0.13; n = 512; 4 investigaciones).La probabilidad de NVPQ se redujo en un 82% mediante el uso de antagonistas 5HT3 (OR =0.18; n = 1 393; 15 estudios), independientemente de la edad de las enfermas, de la duración dela cirugía y del momento en el cual se indicó la profilaxis. Se registró heterogeneidad importanteentre los estudios (I2 = 44%; p = 0.02). La heterogeneidad fue esencialmente atribuible a dostrabajos que compararon ondansetrón con placebo.La correlación entre el riesgo basal y el efecto del tratamiento se analizó con gráficos deL’Abbe. El análisis de regresión mostró que el riesgo basal de NVPQ influyó en la eficacia delos antagonistas 5HT3 (pendiente = -2.79); el resultado indica que la profilaxis es beneficiosa;incluso, en los casos asociados con un leve incremento basal del riesgo.La probabilidad de náuseas disminuyó considerablemente en un 49% con el tratamiento conantagonistas 5HT3 (OR = 0.51; n: 791; 10 estudios). Sin embargo, solo se comprobó un efectosignificativo con el granisetrón (OR = 0.44; n = 320; 6 estudios).Los antagonistas 5-HT3 también fueron más útiles que el placebo para evitar los vómitos (OR =0.31; n = 1 294; 14 estudios) y en la reducción de la medicación antiemética de rescate (OR =0.18; n = 1 332; 15 investigaciones). El granisetrón y el ondansetrón fueron más eficaces que elplacebo para prevenir los vómitos, una ventaja que no se comprobó con otros fármacos de lamisma clase. La frecuencia de efectos adversos fue similar en las mujeres tratadas conantagonistas 5HT3 y con placebo.Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de controles activosEn 661 mujeres se comparó la eficacia de los antagonistas 5HT3 respecto de otros fármacos. Conexcepción del dolasetrón por vía intravenosa, los restantes antagonistas 5HT3 fueron superioresen eficacia a los otros agentes en la prevención de las NVPQ (OR = 0.65; 7 estudios). No seregistró heterogeneidad importante entre los estudios. Los antagonistas 5HT3 fueron igual deútiles que los otros fármacos en términos de la disminución de la necesidad de medicaciónantiemética de rescate (OR = 0.59; n = 387; 5 trabajos).Comparación de granisetrón respecto de otras combinacionesTres estudios compararon el granisetrón en forma aislada respecto de granisetrón másdexametasona o granisetrón y droperidol; las combinaciones fueron superiores al tratamientoexclusivo con granisetrón; el OR global fue de 0.25 (n = 266; 3 estudios).El gráfico en embudo no reveló asimetría para ninguna comparación. Cuando se excluyeron los
  16. 16. 3 trabajos con valores alejados de los intervalos de confianza, el OR global para las NVPQ fuede 0.16 (n: 909; 14 trabajos); en este caso, la heterogeneidad no fue significativa (I2 = 0%; p =0.82).En un paso posterior, los autores repitieron los análisis eliminando un estudio a la vez; de estaforma, se observó que uno de los estudios ejerció una influencia decisiva en la evolución cuandose compararon antagonistas 5HT3 con controles activos.DiscusiónLos resultados del presente análisis indican que los antagonistas 5HT3, especialmenteondansetrón y granisetrón, son superiores al placebo en la prevención de las NVPQ. Otrosfármacos de la misma clase, ramosetrón, tropisetrón y dolasetrón, podrían ser, incluso, másútiles en este contexto. Asimismo la combinación de antagonistas 5HT3 con dexametasona odroperidol es eficaz.Las normativas de la Society for Ambulatory Anesthesia de 2007 recomiendan la utilización defármacos con mecanismos distintos de acción, para evitar las NVPQ en los adultos. Eldroperidol, por ejemplo, es un antagonista dopaminérgico y de allí la utilidad cuando se lo usaen forma combinada con ciertos antagonistas 5HT3, los cuales a diferencia del droperidol,ejercen más acción contra los vómitos que contra las náuseas. Por el momento, los mecanismosresponsables de la mayor eficacia de los antagonistas 5TH3 en combinación con dexametasonano se conocen.Los autores señalan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el gráfico enembudo no sugirió sesgo de publicación, este modelo podría no ser adecuado para los trabajos apequeña escala. Además, solo se analizaron las intervenciones farmacológicas. Aunque no setuvieron en cuenta las dosis de los diversos agentes, estas fueron semejantes en todos losestudios. De hecho, con excepción de una investigación, el ondansetrón se utilizó en dosis de 4mg; los autores señalan que un metanálisis previo en más de 12 000 enfermos sugirió que 4 mgson igual de eficaces que 8 mg. La dosis de granisetrón fue de 1 a 3 mg o de 40 µg/kg por víaintravenosa, en tanto que el dolasetrón se indicó en dosis de 12.5 o 50 mg; un estudio anteriorreveló que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia. El ramosetrón se utilizó en dosisde 0.1 mg y 0.3 mg; por el momento, no se dispone de recomendaciones específicas para esteagente.Los beneficios de los antagonistas 5HT3 fueron mayores en las pacientes con riesgo basal másalto de presentar NVPQ. Se sabe que la menor edad y la mayor duración de la intervenciónaumentan sustancialmente el riesgo de NVPQ. En cuanto al momento óptimo para laadministración de la profilaxis, las recomendaciones de la American Society of Health-systemPharmacists no coinciden con las pautas establecidas por otros grupos. En el presente trabajo, laedad de las enfermas, la duración de la cirugía y el momento en el cual se administró laprofilaxis no se asociaron con consecuencias importantes en términos de la eficacia de losantagonistas 5HT3. Los resultados obtenidos en esta ocasión son aplicables a todas las pacientessometidas a cirugía mamaria.ConclusiónLos datos en conjunto indican que los antagonistas 5HT3 deberían considerarse los fármacos deprimera línea para la prevención de las NVPQ en el contexto de la cirugía mamaria bajoanestesia general. A la luz de estas observaciones, la realización futura de estudios controladoscon placebo no parece estar justificada.
  17. 17. UNA NUEVA VACUNA PODRIA SER UTIL EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Estocolmo, Suecia La vacuna CAD106 se asocia con un buen perfil de seguridad y con respuesta aceptable de anticuerpos contra el péptido amiloide beta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. ReSIIC editado en: Lancet 11(7):597-604 Jul, 2012 Farmacología Autores: Neurología Andreasen N, Graf A, Winblad D Anatomía Patológica Institución/es participante/s en la investigación: Bioquímica Karolinska University Hospital Diagnóstico por Laboratorio Título original: Genética Humana Safety, Tolerability, and Antibody Response of Active ABeta Geriatría Immunotherapy With CAD106 in Patients With Alzheimers Medicina Farmacéutica Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in- Inmunología Human Study Medicina Interna Título en castellano: Seguridad, Tolerabilidad y Respuesta de Anticuerpos de la Inmunoterapia Activa Aß con CAD106 en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer: Primer Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego y Controlado con Placebo en Seres Humanos Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 3.09 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurológico degenerativo cuya prevalencia estáen aumento, se asocia con consecuencias muy desfavorables. Aunque la etiología esmultifactorial, diversos trabajos demostraron que la agregación del péptido amiloide ß (Aß)tiene una participación fisiopatológica decisiva, de allí que se ha prestado especial atención aaquellas intervenciones que bloquean la formación de agregados y el depósito de Aß. Losestudios con ratones transgénicos revelaron que la inmunización dirigida al péptido Aß retrasa laprogresión de la enfermedad. Respecto de la inmunoterapia pasiva, la inmunización activainduce la producción sostenida de anticuerpos en el curso del tiempo, un fenómeno que permiteprolongar los intervalos entre las administraciones.
  18. 18. Sin embargo, el primer trabajo clínico de fase II con pacientes con EA que recibieroninmunoterapia activa con AN1792 (Aß1-42) debió interrumpirse prematuramente porque el 6% delos participantes presentó meningoencefalitis, posiblemente como consecuencia de la respuestaespecífica de linfocitos T contra el Aß. Aun así, los estudios anatomopatológicos de lospacientes inmunizados con AN1792 mostraron reducción de las placas de amiloide en elcerebro; además, los enfermos que crearon anticuerpos específicos tuvieron menor deteriorofuncional. Asimismo, los niveles de proteínas tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueronmás bajos en los pacientes vacunados en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Enconjunto, los resultados avalan la utilidad de la inmunoterapia, siempre y cuando se puedaanular la respuesta mediada por linfocitos T.El CAD106 es un nuevo preparado para inmunoterapia que tiene por objetivo inducir laformación de anticuerpos contra un fragmento pequeño de Aß (Aß1-6), un epitope para loslinfocitos B sin capacidad de estimular los linfocitos T. El péptido se conjuga con untransportador que consiste en 180 copias de la proteína de cubierta del bacteriófago Qß. En dosmodelos murinos transgénicos de EA, la inmunización con CAD106 evitó en hasta un 80% laacumulación cerebral de placas de amiloide. En el presente estudio se analiza por primera vez laeficacia, seguridad y tolerabilidad y la respuesta inmunológica humoral desencadenada porCAD106 en sujetos con EA leve a moderada.Pacientes y métodosEl estudio de fase 1, a doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración se llevóa cabo en dos centros de Suecia. Abarcó pacientes de ambos sexos de 50 a 80 años con 16 a 26puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE) y EA probable. En cambio, fueronexcluidos los sujetos con otros trastornos neurodegenerativos asociados con demencia y losenfermos con depresión, esquizofrenia o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en el añoprevio al estudio. Los pacientes en tratamiento estable con inhibidores de la colinesterasa,memantina o ambos desde al menos tres meses antes, como también los individuos tratados conantidepresivos, desde cuatro semanas o más antes de la aleatorización pudieron participar en elestudio.En la primera cohorte, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a recibir tres inyeccionessubcutáneas de CAD106 (50 µg) o placebo; una vez corroborada la seguridad y tolerabilidad delpreparado, los sujetos de la segunda cohorte recibieron tres inyecciones de CAD106 (150 µg) oplacebo. Los pacientes fueron seguidos durante dos años, después de completadas las 52semanas originales de la investigación.Las inyecciones se administraron por vía subcutánea en las semanas 0, 6 y 18 en la primeracohorte y en las semanas 0, 2 y 6 en la segunda cohorte, ya que se constató una reducción en eltítulo de anticuerpos entre las semanas 6 y 18. Aunque se planificó una fase de extensión para lasegunda cohorte en la cual los enfermos recibirían una cuarta dosis de 150 µg de CAD106 oplacebo en la semana 54, sólo dos pacientes ingresaron en esta fase como consecuencia de laaparición de un caso de meningitis entre los 77 monos estudiados en las investigaciones delpatrocinador.Los objetivos principales de la investigación fueron determinar la seguridad y tolerabilidad de lainmunoterapia con CAD106 y valorar la respuesta de anticuerpos específicos contra Aß. Lascaracterísticas de los anticuerpos en suero y la concentración plasmática y en LCR de losmarcadores asociados con la enfermedad fueron variables secundarias de evaluación. Tambiénse analizó el efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA.
  19. 19. Los pacientes fueron sometidos a examen físico, resonancia magnética nuclear (RMN),electrocardiograma y electroencefalograma, con el propósito fundamental de detectar posiblesefectos adversos.Los niveles de anticuerpos en sangre y LCR se conocieron con enzimoinmunoensayo; larespuesta se definió en presencia de un incremento significativo del título de IgG específicacontra Aß, respecto de la concentración basal (niveles superiores a 16 unidades en al menos unadeterminación). Las respuestas contra Aß y Qß mediadas por linfocitos T se estudiaron encélulas mononucleares de sangre periférica, obtenidas antes y dos semanas después de la tercerainmunización con CAD106. La reactividad de los anticuerpos para las placas de amiloide seconfirmó en muestras de placas cerebrales de ratones transgénicos y en secciones del hipocampode un paciente con EA.Al momento del rastreo y en dos momentos adicionales se valoraron diversos biomarcadores enLCR y plasma (Aßx-40, Aßx-42, Aß1-42, proteína tau y proteína tau fosforilada, entre otros)mediante ELISA. El efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA se analizó con laNeuropsychological Test Battery, la MMSE, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’sDisease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) y con RMN volumétrica. Elárea bajo la curva de IgG Aß, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta laCmáx se determinaron con métodos no compartimentales.ResultadosLos pacientes fueron enrolados en 2007; el seguimiento de seguridad de dos años se completóen 2010. Ambas cohortes incluyeron 31 enfermos; en la primera de ellas, 24 pacientes fuerontratados con CAD106 y siete recibieron placebo, en tanto que en la segunda cohorte, 22 sujetosintegraron el grupo activo, y cinco, el grupo placebo.Las características demográficas fueron similares en los enfermos de ambos grupos; en las doscohortes, el porcentaje de enfermos tratados con CAD106 portadores del gen ApoE?4 fue mayorrespecto de los grupos placebo (92% en comparación con 57% en la primera cohorte y 77%respecto de 20% en la segunda cohorte).Globalmente, el 97% de los pacientes (56 de 58) presentó efectos adversos; en la primeracohorte, los más comunes fueron la rinofaringitis, la fatiga y la cefalea, mientras que en lasegunda cohorte, las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron el eritema y dolor en elsitio de la aplicación, los escalofríos, la fatiga, la fiebre y la cefalea. En la segunda cohorte, lafrecuencia de efectos adversos aumentó entre la primera y la segunda aplicación (23% a 64%)pero disminuyó después de la tercera inyección (46%).Durante el período de 52 semanas, 9 enfermos presentaron efectos adversos graves; en la fase deseguimiento de dos años, cuatro pacientes tratados con CAD106 en la primera cohorte y dosenfermos de la segunda cohorte (uno de cada grupo) tuvieron efectos adversos graves; sinembargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia.No se registraron diferencias importantes en los signos vitales y en los estudios de sangre yorina entre los sujetos tratados con CAD106 o placebo.En un paciente del grupo activo de cada cohorte se comprobaron cambios meníngeos en la RMNde la semana 52; los hallazgos se vincularon con la punción lumbar o con trauma cerebral menorpero ninguno se consideró compatible con meningitis. Un enfermo tratado con 50 µg deCAD106 presentó un hematoma subdural crónico, antes de la semana 26.Ningún hallazgo en la RMN se asoció con cambios en el LCR, sugestivos de inflamación; sóloen un paciente de la primera cohorte tratado con CAD106, el recuento de células mononucleares
  20. 20. en LCR en la semana 26 fue de 8/µl, sin efectos clínicos. El evento no fue atribuido altratamiento. No se registraron diferencias electroencefalográficas entre los grupos.En 18 de los 24 enfermos de la primera cohorte y en todos los pacientes de la segunda cohortetratados con CAD106 se comprobó IgM Aß; el 67% de los primeros y el 82% de los segundosrespondieron, en términos del título de anticuerpos IgG. A la octava semana, el título máximopromedio de IgG fue de 23.1 unidades en la primera cohorte y de 44 unidades en la segundacohorte (diferencia no significativa). La concentración volvió a valores por debajo del límiteinferior de cuantificación, 8 a 14 semanas después de la tercera aplicación de CAD106, en lamayoría de los enfermos. Tres sujetos asignados a placebo presentaron IgG Aß en momentospuntuales y en uno de ellos, el título fue equivalente al que definió la “respuesta”. Los niveles deIgG Qß fueron significativamente más altos en los individuos de la segunda cohorte, encomparación con los de la primera. Los anticuerpos Aß y Qß no fueron cuantificables enninguna de las muestras de LCR. Los ensayos in vitro revelaron la producción de interferón alfa,inducido por Aß1-42 y Aß1-6; el tratamiento con CAD106 no aumentó la proporción ni la magnitudde dicha respuesta. No se registraron cambios en la liberación de interleuquina 4.En los estudios anatomopatológicos, las muestras de suero de los enfermos se fijaronespecíficamente en las placas de amiloide de los ratones transgénicos y del paciente con EA.Los anticuerpos reconocieron oligómeros de Aß y reaccionaron en forma óptima con el epitopeAß1-6. No se encontraron diferencias en los marcadores de la EA en LCR, entre las cohortes o losgrupos de tratamiento; tampoco se observaron correlaciones entre dichos parámetros y la Cmáx deIgG Aß. En la segunda cohorte se registró una diferencia significativa entre el grupo activo yplacebo en términos de la concentración plasmática de Aß1-40 libre en la semana 14 (p = 0.028) yen la semana 26 (p = 0.0037).En la totalidad de los enfermos se comprobó una correlación inversa entre el Aß1-40 y la Cmáx deIgG Aß. En algunas muestras se registró un descenso de los niveles de Aß libre en plasma, enparalelo con el aumento de la concentración total de Aß.DiscusiónLos hallazgos de la presente investigación sugieren que la vacuna CAD106 se asocia con unperfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EA leve a moderada. Duranteel año de estudio y en los dos años siguientes, ningún paciente inmunizado presentó efectosadversos autoinmunitarios. Cabe recordar que la vacuna utilizada con anterioridad, AN1792,suscitó preocupación por la posible asociación con meningoencefalitis aséptica subaguda; apesar de ello, en los estudios preclínicos y en los seres humanos redujo la acumulación cerebralde amiloide. Desde la evaluación de dicha vacuna, la CAD106 es el primer nuevo intento deinmunoterapia; los resultados del estudio sugieren que la inmunización es segura; de hecho nose registró ningún caso de meningitis aséptica, meningoencefalitis o edema vasogénico. Másaun, los resultados sugieren que la vacuna no induce respuestas mediadas por linfocitos T.Las dos dosis utilizadas de CAD106 se asociaron con un buen perfil de seguridad y se toleraronbien; la aplicación de 150 µg indujo reacciones locales leves. La fiebre y los escalofríos sonefectos adversos sistémicos, esperables en el contexto de las terapias de esta naturaleza.En la mayoría de los pacientes, la inmunización con CAD106 se asoció con la producción deanticuerpos contra Aß y Qß; la concentración máxima de IgG contra Aß se registró hacia laoctava semana en las dos cohortes; los niveles se mantuvieron por encima del umbral definitoriode respuesta hasta por 20 semanas. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran ayuda paraconfirmar las observaciones y para conocer la aplicabilidad de los resultados en otras
  21. 21. poblaciones. Aunque el estudio no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución dela enfermedad, el perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, la ausencia de reaccionesautoinmunitarias y el índice elevado de respuesta son hallazgos sumamente prometedores en elcontexto de la inmunoterapia activa para los pacientes con EA leve a moderada, concluyen losexpertos. EVALUAN LA TOLERABILIDAD A LARGO PLAZO DEL DONEPECILO EN DOSIS DE 23 MG EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MODERADA A GRAVE Phoenix, EE.UU. La fase de extensión de un año con el tratamiento con 23 mg diarios de donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo. BMC Research Notes Jun, 2012 ReSIIC editado en: Autores: Moline M, Tariot P, Salloway S Salud Mental Institución/es participante/s en la investigación: Banner Alzheimers Institute Título original: Long-Term Safety and Tolerability of Donepezil 23 mg in Patients With Moderate to Severe Alzheimers Disease Título en castellano: Seguridad y Tolerabilidad a Largo Plazo del Donepecilo en Dosis de 23 mg en los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer Moderada a Grave Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.74 páginas impresas en papel A4IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el deterioro progresivo de las habilidadescognitivas y funcionales. Si bien los tratamientos disponibles brindan beneficios sintomáticos, seven limitados en cuanto a su magnitud y duración, con declinación posterior. Los tratamientos
  22. 22. actuales comprenden los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el clorhidrato de donepecilo,y el antagonista del receptor del glutamato memantina. A fin de lograr un tratamientosintomático más eficaz, que se mantenga en el tiempo para evitar la declinación posterior, seelaboró una formulación con una dosis más alta de donepecilo, de 23 mg/día.La formulación de 23 mg consta de un comprimido tipo matriz que brinda una absorciónsistémica más gradual y un mayor tiempo hasta la concentración máxima en comparación conlas formulaciones de liberación inmediata. La Food and Drug Administration (FDA) de losEstados Unidos aprobó el donepecilo a 23 mg/día basados en los resultados de un estudio adoble ciego, aleatorizado y controlado, de 24 semanas de duración con 1 467 pacientes con EAmoderada a grave. En esa investigación se demostró el beneficio cognitivo cuando la dosis dedonepecilo se aumentó a 23 mg/día, en comparación con 10 mg/día de donepecilo.En este artículo se presentan los resultados de la fase de extensión de tipo abierto, de un año deduración, de ese estudio que evaluó la seguridad y tolerabilidad de 23 mg/diarios de donepeciloen pacientes con EA durante el tratamiento a largo plazo.MétodosLa investigación correspondió a la fase de extensión de tipo abierto de 12 meses, del ensayoaleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos de 24 semanas de duración. Se realizó entre2007 y 2010 y comprendió 179 sitios en Asia, Europa, Norteamérica, Oceanía, Sudáfrica ySudamérica.La población del estudio a doble ciego incluyó hombres y mujeres de entre 45 y 90 años condiagnóstico probable de demencia tipo Alzheimer según los criterios del National Institute ofNeurological and Communicative Diseases and Stroke – Alzheimer’s Disease and RelatedDisorders y del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuartaedición. Un puntaje de 0–20 (deterioro moderado a grave) según la Mini-Mental StateEvaluation (MMSE); un puntaje de 90 o menos en la Severe Impairment Battery (SIB) al inicioy en la pesquisa, y un puntaje menor de 12 en la escala de depresión de Cornell para lademencia.Los participantes eran físicamente saludables. Los pacientes habían recibido previamente 10mg/día de donepecilo una vez por día durante 12 semanas o más. Se permitió la utilización dememantina (20 mg/día o menos) si la dosis se mantuvo estable por tres meses o más. Losparticipantes se dividieron al azar en una relación 2:1 para recibir el comprimido de dosis alta dedonepecilo (23 mg una vez por día) o permanecer con la dosis estándar de 10 mg/día. Lospacientes que completaron la fase a doble ciego fueron elegibles para participar en la fase deextensión de un año si cumplían los siguientes criterios: ausencia de efectos adversos graves yde antecedentes de efectos adversos graves relacionados con la medicación durante el estudio adoble ciego y no más de tres días transcurridos luego de completado ese estudio. Durante la fasede extensión, todos los participantes recibieron donepecilo a 23 mg/día, independientemente dela dosis recibida durante el estudio a doble ciego.Las evaluaciones se seguridad se realizaron al inicio de la fase de extensión (visita final de lafase a doble ciego) y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se registraron los efectos adversos emergentes conel tratamiento (aquellos que comenzaron después de la primera dosis de medicación en la fasede extensión o que se iniciaron en la fase a doble ciego y cuya gravedad aumentó durante la fasede extensión), los efectos adversos graves y la medicación concomitante. Los investigadoresfueron los encargados de evaluar la gravedad de los efectos adversos (leves, moderados, graves)y su posible o probable atribución a la droga en estudio. En cada consulta se registraron los
  23. 23. signos vitales, el peso, se realizaron exámenes físicos y neurológicos, electrocardiogramas de 12derivaciones y se tomaron muestras de sangre y orina para los estudios de laboratorio.La seguridad de analizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de 23 mg/díade donepecilo durante la fase de extensión y contaban con al menos una evaluación de seguridadluego de la basal. Se definieron dos subgrupos de participantes durante la fase de extensiónsegún si habían recibido 10 mg/día de donepecilo (subgrupo 10-23) o 23 mg/día de donepecilo(subgrupo 23-23) durante la fase a doble ciego.Los datos se presentaron mediante estadísticas descriptivas.ResultadosLa media de la edad de los participantes fue de 74.3 ± 8.6 años, el 63.7% era de sexo femenino yel 74.7% de origen caucásico. Poco más de un tercio de los participantes recibióconcomitantemente memantina al inicio de la fase de extensión.En total, se enrolaron 915 de los 1 084 pacientes que completaron el estudio a doble ciego(84.4%) y 902 se incluyeron en el análisis de seguridad. No se analizaron las razones para lafalta de incorporación en la fase de extensión. De la población de seguridad, 570 (63.2%)pacientes se encontraban en el subgrupo 23–23, y 332 (36.8%) en el subgrupo 10–23. La mediade la duración del tratamiento en la fase de extensión fue de 10.3 ± 3.5 meses; mientras que lamedia cuando se combinaron el estudio a doble ciego y la fase de extensión fue de 15.9 ± 3.4meses. La media de la tasa de adhesión terapéutica para la población de seguridad fue del96.1%. En total, hubo 268 interrupciones del tratamiento (29.7%), de las cuales 123 (13.6%) sedebieron a un efecto adverso. Globalmente, 674 pacientes (74.7%) experimentaron al menos unefecto adverso; en 320 de ellos (47.5%) al menos un efecto adverso se consideró comoposiblemente o probablemente relacionado con la droga en estudio. En la mayoría de losparticipantes con uno o más efectos adversos (552 de 674; 81.9%) estos fueron leves omoderados. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia del 3% o más) fueron eldescenso del peso, caídas, excitación, infección urinaria, agresión, diarrea, náuseas,hipertensión, síncope, depresión y aumento del peso. La incidencia de pacientes con efectosadversos asociados con los inhibidores de la acetilcolinesterasa fueron: disminución de peso(11.2%), pérdida de peso de 7% o más (11.1%), diarrea (4.3%), náuseas (3.5%), síncope (3.1%),vómitos (2.7%), anorexia (2.4%), bradicardia (1.2%) y sangrado gastrointestinal (GI) (0.8%,tales como hemorragia GI, hematemesis, hematoquecia, melena, sangrado rectal y hemorragiaGI del tracto superior).Los pacientes en el subgrupo 10–23 tuvieron tasas más elevadas de efectos adversoscolinérgicos (náuseas, vómitos, diarrea) durante las primeras cuatro semanas del estudio, queaquellos del subgrupo 23–23. Las interrupciones del tratamiento debido a un efecto adversocorrespondieron al 4.8% en el subgrupo 10–23 y al 2.3% en el subgrupo 23–23. Luego de unincremento inicial en los efectos adversos y de las interrupciones del tratamiento con elincremento de la dosis en el subgrupo 10–23, la incidencia de pacientes con nuevos efectosadversos y de interrupciones debidas a éstos disminuyó rápidamente y permaneció baja y similaren ambos subgrupos durante el resto de la investigación.En 136 pacientes (15.1%) se informaron efectos adversos graves. Entre ellos los más frecuentesfueron síncope, infección urinaria y caídas. De los efectos adversos graves producidos en másdel 1% de los casos, sólo el síncope se observó en un mayor porcentaje de participantes en elsubgrupo 10–23 (1.8%) que en el subgrupo 23–23 (1.1%). En total, 48 pacientes (5.3%)interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos graves. La incidencia de muerte fue
  24. 24. del 2.1% (n = 19); aunque sólo un fallecimiento, atribuido a hematemesis, se consideró comoprobablemente relacionado con el medicamento. Durante la investigación, no se registraroncambios en los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico, el examenneurológico o los hallazgos electrocardiográficos.Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados del estudio de extensión de tipo abierto de 1 año deduración demostraron que el donepecilo a 23 mg/día fue generalmente bien tolerado. No seobservó un incremento de la intolerancia con el tratamiento con 23 mg de donepecilo en la fasede extensión de 12 meses en los pacientes que ya lo habían tomado en la fase a doble ciego de 6meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron los asociados con la EA per se como pérdidade peso, caídas o excitación y aquellos relacionados típicamente con los inhibidores de lacolinesterasa como síntomas GI. Más del 80% de los efectos adversos fueron leves a moderadosy la tasa de efectos adversos graves fue similar a la del estudio a doble ciego. La pérdida de pesofue el efecto más frecuentemente encontrado durante la fase de extensión; pero en ausencia deun grupo control no fue posible atribuirlo a la droga en estudio. La anorexia y la pérdida de pesoson importantes en los pacientes con EA y se asocian con la mortalidad. En investigacionesprevias, el efecto del donepecilo sobre el peso fue similar al del placebo. El mayor porcentaje depérdida de peso encontrado en este ensayo probablemente se deba al mayor período deobservación, a la dosis más alta de donepecilo y a la gravedad de la enfermedad.La bradicardia y el sangrado GI son efectos adversos potencialmente graves que se asociaroncon los inhibidores de la colinesterasa; pero su tasa fue muy baja en la fase de extensión.La mortalidad global de esta fase de extensión de un año de duración fue de 2.1%, congruentecon la encontrada en el estudio a doble ciego de 6 meses (0.9%) y con la mortalidad esperada enlos ancianos con EA moderada a grave.En los pacientes que pasaron de una dosis más baja a una más alta se observa un incremento enlos efectos adversos colinérgicos con los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Luego de un picoinicial, la probabilidad de experimentar un efecto adverso GI fue baja y similar en ambossubgrupos.En conclusión, la fase de extensión de un año con el tratamiento con donepecilo a 23 mg/día enpacientes con EA moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo. CORRELACIONAN LOS BAJOS NIVELES DE VITAMINA ReSIIC editado en: D CON EL DETERIORO DE LA FUNCION COGNITIVA Neurología Hamilton, Canadá Endocrinología y Metabolismo En este metanálisis se postula una probable asociación entre los menores niveles de vitamina D y la presencia de deterioro Atención Primaria cognitivo, que requiere confirmación en futuros ensayos para Bioquímica definir su eventual repercusión clínica. Diagnóstico por Laboratorio
  25. 25. Neurology 79(13):1397-1405 Sep, 2012 Autores: Balion C, Griffith LE, Raina P Institución/es participante/s en la investigación: McMaster University Medicina Interna Título original: Salud Mental Vitamin D, Cognition, and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis Título en castellano: Vitamina D, Cognición y Demencia: una Revisión Sistemática y Metanálisis Extensión del Resumen-SIIC en castellano: 2.84 páginas impresas en papel A4IntroducciónSe presume que la insuficiencia de vitamina D podría constituir un factor de riesgo modificablepara la demencia. Se reconoce que el cerebro puede sintetizar la forma activa de esta molécula(1.25-di-hidroxi-vitamina D), a predominio del hipotálamo y de las neuronas de la sustancianigra. Se señala que numerosos genes son regulados por la acción de la vitamina D, tantomediante mecanismos paracrinos como autocrinos. Desde una perspectiva funcional, se admiteque la vitamina D se asocia con efectos neuroprotectores mediados por la modulación de laproducción de factor de crecimiento nervioso, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado de laglía, óxido nítrico sintasa y colina acetiltransferasa.En dos revisiones sistemáticas recientes se ha señalado una asociación entre los niveles de lavitamina D y el desempeño cognitivo, si bien se admitió que la información era insuficiente parallegar a una conclusión, en el marco de limitaciones metodológicas. En el presente ensayo, sepresenta un metanálisis de la bibliografía disponible acerca de la correlación entre laconcentración de vitamina D, la función cognitiva y la demencia.MétodosSe llevó a cabo una revisión sistemática con protocolo prospectivo para la identificación de losprincipales estudios relacionados con la vitamina D y la función cognitiva en las bases de datosMedline, EMBASE, AMED, PsychINFO y Cochrane Central. Se incluyeron ensayos en inglés,en los cuales se correlacionaba a la vitamina D con la cognición en pacientes adultos, conaplicación de pruebas neuropsicológicas validadas. Se consideraron los protocolos controlados yaleatorizados, los estudios de cohortes, los ensayos de casos y controles, y los estudiostransversales.Para la evaluación de la calidad metodológica, se analizaron los dominios relacionados con losparticipantes, el criterio de valoración, la exposición, el análisis estadístico y la modalidad dedistribución aleatoria en los ensayos que incluían ese parámetro. En cada estudio principal, se
  26. 26. evaluó el efecto estimado de la asociación entre la vitamina D y la función cognitiva.Se definió como heterogeneidad relevante a la presencia de un nivel de I2 > 50%. Se aplicaronpruebas de metanálisis de efectos aleatorios para la media ponderada de la diferencia. En unprimer modelo, se comparó la concentración de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) entre lospacientes con enfermedad de Alzheimer y los participantes del grupo control. En un segundometanálisis, se compararon los promedios del puntaje de la prueba Mini Mental StateExamination (MMSE) entre los individuos con niveles de vitamina D, ya sea inferiores, o bienno menores de 50 nmol/l; la elección de ese umbral se debió a su habitual aplicación para definirla deficiencia de vitamina D. En los casos en los que no fue posible explicar la heterogeneidadmediante el diseño de estudio, las técnicas de análisis bioquímico, la distribución por sexos y elajuste por factores de confusión, se optó por la realización de análisis de sensibilidad paradeterminar la repercusión de la exclusión de estudios específicos del modelo final.ResultadosSe incluyeron en el análisis definitivo un total de 37 estudios, correspondientes a 21 ensayostransversales, 10 estudios de casos y controles, 1 modelo de comparación, 2 cohortesprospectivas y 3 ensayos controlados y aleatorizados. La cantidad de participantes en cadaestudio oscilaba entre 27 y 17 099; en 30 de los informes solo se habían incluido sujetos de edadavanzada. Los criterios de exclusión diferían entre los distintos protocolos.En la totalidad de los estudios se había determinado la concentración de 25(OH)D, con laexcepción de un ensayo en el cual se habían cuantificado los niveles de 1.25(OH)D. En cuatrode los artículos, se verificaron determinaciones de ambas formas moleculares. El método másutilizado para la medición de los niveles de vitamina D había sido el radioinmunoanálisis. Sehabían aplicado diferentes umbrales para la definición de la deficiencia, insuficiencia osuficiencia de vitamina D, así como se había estratificado a las concentraciones en cuartilos oquintilos para investigar el vínculo entre esta hormona y la función cognitiva.En 14 ensayos, el criterio principal de valoración cognitivo había incluido el diagnóstico dedemencia, en general a partir de la definición del manual DSM o de los criterios del NationalInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease andRelated Disorders Association. Además, en los 24 estudios que habían incluido una prueba defunción cognitiva, se confirmó la aplicación del MMSE en la mitad de los casos.En la mayoría de los protocolos, la relación entre la vitamina D y la función cognitiva había sidoevaluada, ya sea por la comparación entre la media de la concentración de esta molécula entrepacientes con demencia y sujetos de control, o bien mediante la comparación en el promedio delpuntaje de las pruebas neuropsicológicas entre subgrupos definidos por el nivel de vitamina D.En 24 de los estudios, se habían efectuado ajustes estadísticos al menos en función de la edad yel sexo; en 12 ensayos se incluyeron ajustes por otras variables, como la estación del año, laexposición solar, el centro de participación, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el índice demasa corporal, el uso de vitaminas y los niveles de parathormona, entre otros.En el análisis de los estudios transversales y de casos y controles (6 ensayos; n = 888), sedemostró que la media de la concentración de 25(OH)D era menor en los pacientes conenfermedad de Alzheimer en comparación con el grupo control, si bien se comprobó lapresencia de heterogeneidad significativa (I2 = 0.96) mediada por el método aplicado para ladeterminación de la vitamina D. Mediante la exclusión de los ensayos que aplicaron técnicas deunión competitiva a proteínas (CPBA) para estimar el nivel de vitamina D, la diferencia global
  27. 27. en la concentración de este parámetro entre sujetos con enfermedad de Alzheimer y el grupocontrol fue de -6.2 nmol/l (intervalo de confianza del 95% [IC]: -10.6 a -1.8; p = 0.53; I2 <0.01). Se comprobaron resultados similares cuando se comparó a los sujetos con cualquier formade demencia y los participantes del grupo control en este modelo restringido de análisis(diferencia global: -6.3 nmol/l; IC 95%: -10.6 a -2.0; I2 < 0.01; p = 0.70). Asimismo, en 8 deestos ensayos (n = 2 749), se obtuvo información acerca de los puntajes medios de MMSE enfunción de la concentración de 25(OH)D por debajo o por encima de un umbral de 50 nmol/l. Alconsiderar estos protocolos en su conjunto, se verificó un mayor puntaje de MMSE en losindividuos con niveles más elevados de 25(OH)D, si bien se demostró heterogeneidadsignificativa (I2 = 0.65). En ninguna de las pruebas iniciales se verificó la causa deheterogeneidad; en coincidencia, la inclusión de los estudios en los cuales se empleaban otrosparámetros cognitivos no se asoció con variaciones en los resultados. Igualmente, en 7 de esos 8estudios se compararon los datos de los valores más reducidos (inferiores a 25 nmol/l) contra losmás elevados (no menores a 50 nmol/l). La media de la diferencia en el puntaje MMSE fue de1.4 puntos (IC 95%: 0.6 a 2.1), con heterogeneidad significativa (I2 = 0.50).En el análisis de los 2 estudios de cohortes, se comprobó que, pese a las características similaresde ambos ensayos, los resultados fueron disímiles. También, en 2 de los 3 estudios aleatorizadosy controlados se había indicado como intervención la administración de un suplemento condiversos nutrientes, además del uso de vitamina D. En el restante ensayo, solo se había indicadola terapia con esta sustancia (9 000 UI de vitamina D2 por 8 a 40 semanas, en comparación conplacebo); no se reconocieron diferencias significativas en los parámetros cognitivos evaluados,aunque el número de participantes fue muy reducido.DiscusiónLos autores señalan que, en función de los resultados de esta revisión sistemática conmetanálisis, los individuos con enfermedad de Alzheimer presentaron un menor nivel circulantede 25(OH)D en comparación con el grupo control. Asimismo, los puntajes de MMSE resultaroninferiores en los pacientes con menores concentraciones de 25(OH)D. Se advierte que losprotocolos incluidos se caracterizaron por diferencias en los grupos de estudio, la cantidad departicipantes, el diseño, las pruebas cognitivas, los factores de confusión, los métodosestadísticos y la forma de medición de la vitamina D, entre otros. Estos resultados difieren de losinformados en dos revisiones sistemáticas previas, pero se postula que, en el presente ensayo, seconsideró la inclusión de una mayor cantidad de estudios.Los investigadores aseguran que en este metanálisis, en el cual se asoció la función cognitiva(definida por el puntaje de MMSE) con los niveles de 25(OH)D, se obtuvo información quepermite postular una correlación entre estas variables. Se admite que la mayoría de los estudiosno aplicaron modelos de regresión para definir las características de esa asociación. En los cincoprotocolos en los que se instrumentaron estas técnicas, se demostró una relación lineal en tresensayos, pero esta correlación no se comprobó en los dos modelos restantes. Se plantea lahipótesis de una asociación no lineal, como la informada entre la vitamina D y su efecto sobrelas concentraciones de parathormona en modelos previos.Asimismo, destacan que la metodología utilizada para cuantificar los niveles de 25(OH)Dconstituyó una causa relevante de heterogeneidad, dado que la técnica de CPBA explicó lapresencia de esta limitación estadística al comparar a los pacientes con enfermedad deAlzheimer con los participantes del grupo control. Si bien se hace hincapié en la necesidad de
  28. 28. estandarización de los métodos de medición de los niveles de 25(OH)D, se admite la necesidadde considerar la técnica de análisis al comparar los resultados de los estudios. Además, seadvierte que la concentración de vitamina D puede variar en función de la estación del año, dadoque gran parte de la síntesis endógena sucede durante la exposición de la piel a la radiaciónultravioleta. Las fuentes exógenas de vitamina D proceden de la dieta, los alimentos fortificadoso los suplementos. Otros factores que pueden modificar la concentración de vitamina D incluyenla pigmentación cutánea, la edad y el sexo femenino. En la mayoría de los estudios evaluados enesta revisión, no se detallaron estas covariables. Igualmente, los individuos con deteriorocognitivo tienden a un peor estado nutricional y a una menor exposición solar. Estaslimitaciones agregan incertidumbre a los resultados y no permiten descartar un proceso decausalidad inversa como explicación alternativa.ConclusionesLos investigadores mencionan que en esta revisión sistemática se ha obtenido la suficienteinformación científica para fundamentar nuevas investigaciones para definir la eventual relacióncausal entre los niveles de vitamina D y el deterioro cognitivo. ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATAS Beijing, China La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF- ReSIIC editado en: Flk-1, SU5416. European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012 Autores: Sun R, Li T, Li N Institución/es participante/s en la investigación: General Hospital of PLA Título original: VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine Título en castellano: El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina

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