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Dabigatrán + idarucizumab

Atrial fibrillation, NOACs, Dabigatran, Idarucizumab

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Dabigatrán + idarucizumab

  1. 1. Mar 2015 DABIGATRAN e IDARUCIZUMAB
  2. 2. Prevalencia de la Fibrilación auricular: pregunta 1 Un hombre de 82 años viene a consulta para su revisión anual. Que chance tiene de tener una fibrilación auricular? 1. 1% 2. 5% 3. 10% 4. 25%
  3. 3. 0.1 0.4 1.0 1.7 3.4 5.0 7.2 9.1 0.2 0.9 1.7 3.0 5.0 7.3 10.3 11.1 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 <55 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 > 85 Women Men Prevalencia de FA diagnosticada Go AS, JAMA. 2001 May 9;285(18):2370-5. Pub Med PMID: 11343485 # Women 530 310 566 896 1498 1572 1291 1132 # Men 1529 634 934 1426 1907 1886 1374 759 Estratificada por edad y sexo x-axis = % y-axis = # of men/women 10%
  4. 4. Un hombre de 46 años viene a su consulta anual. Que chance tiene de desarrollar una FA a lo largo de su vida? 1. 1% 2. 5% 3. 10% 4. 25% Prevalencia de la Fibrilación auricular: pregunta 2
  5. 5. Incidencia de FA: “a futuro” Index Age, yrs Men Women 40 26.0% (24.0 – 27.0) 23.0% (21.0 – 24.0) 50 25.9% (23.9 – 27.0) 23.2% (21.3 – 24.3) 60 25.8% (23.7 – 26.9) 23.4% (21.4 – 24.4) 70 24.3% (22.1 – 25.5) 23.0% (20.9 – 24.1) 80 22.7% (20.1 – 24.1) 21.6% (19.3 – 22.7) Riesgo futuro de desarrollo de FA según edad y sexo Lloyd-Jones DM, et al. Circulation. 2004 Aug 31;110(9):1042-6. Pub Med PMID: 15313941. 1 de cada 4 Hombre o mujer >40 a Desarrollará una FA Riesgo de FA si actualmente no la posee
  6. 6. Fibrilación auricular: formas clínicas 1. Primer episodio: primer episodio registrado de FA (independiente de duración y/o síntomas relacionados; único/último episodio. 2. Paroxística: FA (> 1 episodio) autolimitada (Hasta 7 días de su inicio). Incluye FA < 48 horas que se cardiovierte eléctrica o farmacológicamente. 3. Persistente: FA ≥ 7 días o requiere su terminación por cardioversión (eléctrica o farmacológica, pasadas las 48 horas iniciales. 4. Permanente: FA aceptada por el médico y el paciente o cuando la cardioversión no fue exitosa o no se intentará. Formadepresentación oduracióndeFA
  7. 7. Fibrilación auricular: formas clínicas II OtrasformasdeFA 1. FA solitaria: se desarrolla en pacientes < 60 años (sin enfermedad cardiopulmonar demostrable, sin FdeR CV, sin historia familiar de FA y sin antecedentes de práctica deportiva de alto rendimiento). 2. FA no valvular: se presenta en pacientes sin valvulopatía moderada a grave ni antecedentes de cardiopatía reumática prótesis valvular o plastia valvular. 3. Persistente de larga duración: Es aquella que perdura por más de 1 año y en la que se prevé intervenir sobre el paciente para tratar de restaurar el ritmo sinusal.
  8. 8. Fibrilacion auricular: manejo general Manejo de la arritmia Control de FC Control de Ritmo Detección de FA Antiagregar Anticoagular Determinación de riesgo tromboembólico CCS Atrial Fibrillation Guidelines: Management Of AF In 2014: Putting The New Guidelines Into Practice
  9. 9. Pacientes con FA tienen un riesgo de ictus isquémico 5 veces mayor que la población general
  10. 10. ICTUS isquémico y fibrilación auricular……. Rahman, F. et al. (2014) Global epidemiology of atrial fibrillation Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.118 Prevalencia de FA en pacientes con un ICTUS isquemico agudo 15%
  11. 11. Fibrilación auricular: evaluación riesgo embólico
  12. 12. Fibrilación auricular: evaluación riesgo hemorrágico
  13. 13. Fibrilación auricular: prevencion ictus isquémico ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation
  14. 14. Nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular: mayor peso de la evidencia
  15. 15. ANTICOAGULANTES: casca da de coagulación Common Pathway Xa Blocker Xa RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN Prothrombin (II) Thrombin (IIa) DABIGATRAN Fibrinogen (I) Fibrin (Ia) Clot WARFARINA ACENOCUMAROL II, VII, IX, X
  16. 16. Tratamientos anticoagulantes • Antivitaminas K (AVK): • Estrecho margen terapéutico • Pk/Pd Variable e impredecible • Interacciones con fármacos y comida • Necesidad de monitorización y ajuste de dosis • Lento inicio y finalización de su acción • Anticoagulantes orales de acción directa (ACODs): • Perfil de eficacia igual o mejor que la warfarina • Perfil de seguridad igual o mejor que la warfarina • Inicio y final rápido de la acción • Pk/Pd predecible • Dosis fija • Amplia ventana terapéutica • Mínimas interacciones con fármacos y alimentos • No necesita monitorización continua
  17. 17. Tratamientos anticoagulantes: estudios pivotales
  18. 18. Anticoagulación clásica: vida real en España CALIFA n:1056 74a- cardiólogos FANTASIIA n:1318 73a- cardiólogos 81% PAULA n:1524 77a- AP ANFAGAL n:511 78a- AP
  19. 19. Tratamientos anticoagulantes: estudios pivotales Objetivo primario: • No inferioridad respecto a warfarina (AVC- embolias) Objetivo secundario: • Seguridad (sangrado mayor)
  20. 20. CHADS 2.1 3.4 2.1 2.8
  21. 21. Eficacia Seguridad Dabigatrán 110/12h No inferior a warfarina Disminución significativa de HM y HIC No diferencias en HGI Dabigatrán 150/12h Superior a warfarina Disminución significativa HIC No diferencias en HM Aumento de HGI Ribaroxaban 20/24h No inferior a warfarina Disminución significativa HIC No diferencias en HM Aumento HGI Apixaban 5/12h No inferior a warfarina Disminución significativa de HM y HIC No diferencias en HGI Edoxaban 30/24h Inferior a warfarina Disminución significativa HM Edoxaban 60/24h No inferior a warfarina Disminución significativa HIC No diferencias en HM Aumento HGI ACOD: eficacia y seguridad de los pivotales
  22. 22. Elección del anticoagulante RocioHinojaretal.EurHeartJCardiovascPharmacother2015;1:134-145
  23. 23. Warfarin increases hemorrhagic stroke mortality Rosand J et al. Arch Intern Med. 2004;164:880-4. ICH = intracerebral hemorrhage *Relative to no warfarin; P < 0.01 for trend across INR categories 20 0 No warfarin % Patients 40 60 28.6 Warfarin 57.6 Lobar ICH 20 0 No warfarin 40 60 22.5 Warfarin 44.2 Deep hemispheric ICH INR Odds ratio* (3-mos mortality) <2.0 2.0–3.0 >3.0 1.9 2.7 5.5
  24. 24. AVC hemorrágico y warfarina Población afectada: ancianos >80 a 2/3 ocurren con un INR 2-3 46% mortalidad 17% secuela mayor Hylek EM, et al Ann Intern Med 1994; 120:897
  25. 25. Hospitalizaciones en España: hemorragia+ACO+FANV Otras 10,8 % (ORL, respiratoria, ginecológica. no especificada) H. Cerebral 30,6% H. Digestiva 43,6% ..52% (bajas) H. Génito-urinaria 14,5 % Base de datos IASIST (año 2014) 2.081.138 altas /151 Hospitales SNS 5700 hemorragias reportadas Edad media: 79,8 a Hombres: 70% Hosp. Media: 7,7 d Mortalidad global hemorragias: 10,8% Mortalidad H. cerebral: 15,6%
  26. 26. MEDICARE. Estudio independiente: práctica clínica real. 27 Registro retrospectivo en el que se identificó a aquellos pacientes de más de 65 años beneficiarios del sistema Medicare en Estados Unidos En los que se inició dabigatran o warfarina para el tratamiento de FANV entre octubre de 2010 y diciembre de 2012. Para la comparación de ambos tratamientos se empleó emparejamiento por índice de propensión (propensity score matching) Finalmente el estudio constó de dos grupos de 67207 pacientes (uno tratado con warfarina el otro con dabigatran), similares en cuanto a características basales y con un seguimiento total de 37597 pacientes/año.
  27. 27. Edad ≥ 75a: 59% Hombres: 49% CHAD ≥3: 31% DM: 33% MEDICARE N:67207 RELY N:12091 25% 64% 32% 23% ARISTOTLE N:9120 31% 65% 30% 25% ROCKET-AF N:7131 25% 60% 87% 40% ENGAGE-AF N:14069 40% 62% 23% 36% Dabigatrán Rivaroxabán EdoxabánApixabánDabigatrán FDA Medicare análisis incluyó más pacientes añosos y más mujeres que los estudios pivotales
  28. 28. MEDICARE. Estudio independiente: práctica clínica real. 29
  29. 29. 1. Graham DJ et al. Circulation 2015 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm Los resultados del FDA Medicare confirman el perfil clínico favorable de dabigatran versus warfarina “ Dabigatrán 150 mg BID se asocia con un menor riesgo de ictus isquémico, HIC, y mortalidad. Similar riesgo de IM y HM, y mayor riesgo de HGI vs warfarina en el subgrupo pacientes ancianos con FANV. Estudio independiente llevado a cabo por la FDA 1 Los resultados del Medicare reproducen lo observado en el EC pivotal RE-LY®. Como resultado, la FDA no hizo cambio en las recomendaciones de uso ni FT del fármaco.
  30. 30. Dabigatrán etexilato: Características Semivida terminal: 12-17 horas….Administración oral. No es necesaria la monitorización rutinaria. Sin interacciones alimentarias. Eliminación principalmente renal. Escasas interacciones farmacológicas: no se metaboliza por CYP450 TEV: tromboembolia venosa Ficha Técnica Pradaxa®. La dosis recomendada de Dabigatrán es de 150 mg dos veces al día. (total 300mg/dia) Para situaciones/poblaciones especiales, existe dosis 110 mg dos veces al dia (total 220mg/dia)
  31. 31. Posología: dosis poblaciones especiales Poblaciones especiales, ajuste de dosis: Pacientes de ≥80 años Verapamilo concomitante. Para los siguientes grupos, se debe seleccionar la dosis diaria de Dabigatrán Etexilato de 300 mg o de 220 mg en base a una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de hemorragia: • Pacientes entre 75-80 años • Pacientes con insuficiencia renal moderada • Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico • Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia Ficha Técnica Pradaxa®.
  32. 32. Posología: inicio tratamiento Seguimiento de la función renal. Se puede tomar con o sin alimento. Nunca abrir el comprimido, siempre tragar entero. Dosis olvidada: – Se puede tomar una dosis olvidada hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada. Nunca tomar doble dosis Ficha Técnica Pradaxa®.
  33. 33. Cambio de tratamiento Dabigatrán → VK: Tratamiento con Dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K (AVK) Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la siguiente forma: • ACr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato • ACr ≥ 30-< 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender dabigatrán etexilato AVK → Dabigatrán : Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán etexilato tan pronto como el Ratio Internacional Normalizado (INR) sea < 2,0. Ficha Técnica Pradaxa®.
  34. 34. Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes con dabigatrán son de tipo gastrointestinal. La dispepsia se puede tratar sin interrumpir dabigatrán. 89% ANTIACIDO INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES 89% 83% ANTAGONISTA H2 TOMAN DABIGATRAN CON COMIDA 89% LOS SINTOMAS SE RESUELVEN POR SI SOLOS 28% 35 Nieuwlaat et al. ESC 2013
  35. 35. Contraindicaciones Hipersensibilidad al fármaco o excipientes. Insuficiencia renal grave (ACr <30 ml/min). Tratamiento con ACO, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina y dronedarona. Enfermedad hepática grave. Prótesis valvulares que requieran ACO. Hemorragia activa significativa o situaciones de riesgo hemorrágico elevado. Ficha Técnica Pradaxa®.
  36. 36. Cirugía e intervenciones Si es necesaria una intervención aguda, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con dabigatrán (con idaruzizumab, en procedimientos de urgencia no hace falta esperar). Si es posible, se debe retrasar la cirugía hasta mínimo 12h tras la última dosis del fármaco. Ficha Técnica Pradaxa®.
  37. 37. Procedimientos que no precisan suspensión de Dabigatrán DomènechP, Fontcuberta J,García-Frade LJ,López-FernándezMF,Marco P, Vicente V.Uso del dabigatrán ensituaciones especiales. Madrid: Acción Médica;2009.
  38. 38. Idarucizumab: Agente de reversión específico de dabigatran
  39. 39. Schiele, et al. Blood (2013): Glund, et al. Thrombosis & Haemostasis (2015) Dabigatran Idarucizumab Fragmento Fab humanizado: alta afinidad de unión específica para dabigatrán (350 veces más que dabigatán a trombina) Excreción principalmente renal Semivida corta Sin interacciones farmacológicas Sin actividad procoagulante /anticoagulante Administración: bolo o infusión rápida IV Reduce el sangrado por dabigatrán en modelos animales Reversión inmediata, completa y mantenida del efecto anticoagulante de dabigatrán en voluntarios (hasta 80a, con función renal conserbado o IR leve a moderada Idarucizumab: agente específico de reversión de dabigatrán
  40. 40. Estudio “en marcha” : 300 ptes-400 centros-38 paises (>18a c/dabigatrán) Grupo A: hemorragia grave amenazante de vida o incontrolable Grupo B: cirugia urgente en < 8 hs 5 gr de idarucizumab: 2 bolos de 50 ml (2,5 gr) separados x < 15 min Farmacocinética y farmacodinámica : 1er bolo: post- 10 y 30 min / 2do bolo: 1,2, 4 ,24hs End point primario: máximo porcentaje de reversión de efecto anticoagulante de dabigatran dentro de las 4 hs post administración de idarucizumab (según determinacion del tiempo de trombina diluída “dilute thrombin time” y el tiempo de coagulacion ecarin “ecarin clotting time”. (cuantifica la inhibicion directa de trombina). End point secundario: restablecimiento de la hemostasis. Estudio de fase III, de un solo brazo, abierto y multicéntrico
  41. 41. N:90 (51 grupo A - 39 grupo B) >90% dabigatran en contexto FA Edad media: 76,5a- ClCr medio: 58 ml/min– tiempo medio última dosis dabigatrán: 15,4 hs. Grupo A:18 (HIC)- 20 (GI)- 9 (H post trauma) – 11 (otras causas) Grupo A: hemorragia incontrolada + tto. con dabigatrán Grupo B: cirugía o procedimientos de urgencia + tto. con dabigatrán N=300 0–15 min 90 d. seguimiento 0–24 h Llegada al hospital 5 g idarucizumab (dos infusiones separadas de 2,5 g) Pre2º vial 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 dPre1er. vial 1 h Muestras de sangre Análisis interino: 06/2014-02/2015
  42. 42. La media del porcentaje máximo de reversión (siguientes 4 hs) fue del 100% en ambos grupos (IC95%, 100–100), medidos por TTd (tiempo de dilución de trombina) y TCE (tiempo de coagulación de ecarin). Evidente trás 1er. vial de idarucizumab TTd se normalizó en el 98% y 93% de los ptes (grupo A y B, respectivamente) TCE normalizado en el 89% y 88% de los ptes (grupo A y B, respectivamente) A 12 y 24 hs: TTd debajo del limite superior de la normalidad en el 90% y 81% de los ptes (grupo A y B, respectivamente) A 12 y 24 Hs: TCE debajo de limite de la normalidad en el 72% y 54% de los ptes (grupo A y B, respectivamente) y el tiempo de trombina Resultados similares con el tiempo de activacion parcial de tromboplastina (TTPa) y el tiempo de trombina (TT) medidos en laboratorio central) RESULTADOS: variable principal
  43. 43. RE-VERSE AD: variable principal
  44. 44. RE-VERSE AD: variable principal
  45. 45. Grupo A (n = 51) Grupo B (n = 39) Dabigatránlibre(ng/mL) 1500 700 300 200 100 0 1000 600 500 400 1h 2h 4h 12h 24hBasal Entre viales 10-30 min Tiempo posidarucizumab Dabigatranlibre(ng/mL) 0 1h 2h 4h 12h 24hBasal Entre viales 10-30 min Tiempo posidarucizumab 1500 700 300 200 100 1000 600 500 400 Los niveles de dabigatrán ya estaban por debajo de 20 ng/ml en 89/90 pacientes tras la infusión del 1er. vial Idarucizumab 2 x 2,5 g Idarucizumab 2 x 2,5 g Niveles de dabigatrán pre y posidarucizumab
  46. 46. No se observó ningún caso de hipersensibilidad Ocurrieron 5 episodios tromboembólicos – 1 episodio temprano (TVP + EP) durante las 72 h tras la administración de idarucizumab – 4 pacientes presentaron episodios tras las 72 h posteriores a la administración de idarucizumab (TVP, TVP + EP + trombo AI, IAM, ictus isquémico) – En ningún caso se pudo relacionar el cuadro oclusivo con la administración de idarucizumab, sino más bien con la situación de base. Se observaron 18 muertes (9 en cada Grupo) – Relacionadas con el motivo de consulta/comorbilidades Seguridad
  47. 47. RE-VERSE AD™: conclusiones Los resultados del estudio REVERSE-AD muestran que una dosis de 5g de Idarucizumab consigue una reversión immediata, completa y sostenida de la anticoagulación con dabigatrán. Estos resultados fueron independientes del sexo, edad o función renal de los pacientes. 1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Minutes from 21–24 September 2015 meeting; 2. U.S. FDA press release 16 October 2015 No se han detectado reacciones adversas ni efecto procoagulante En una cohorte de pacientes ancianos, con multimorbilidad y en tto. con dabigatrán, que presentaban urgencias potencialmente mortales: Tras la administración de idarucizumab, es posible iniciar otro tratamiento antitrombótico (por ejemplo, con HBPM) en cualquier momento, siempre que el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya alcanzado una hemostasia adecuada. El tratamiento con Pradaxa® (dabigatrán etexilato) puede reiniciarse 24 h después de la administración de idarucizumab, siempre que el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya alcanzado una hemostasia adecuada.
  48. 48. La dosis recomendada de idarucizumab es de 5 g (2×2,5 g) por vía intravenosa *Solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a ligeramente amarilla. idarucizumab es para un solo uso y no contiene conservantes. Conservar el embalaje original para protegerlo de la luz. Antes de su uso, el vial puede mantenerse a temperatura ambiente (25 ºC) durante hasta 48 horas, si se conserva en el embalaje original para protegerlo de la luz, o durante 6 horas, si está expuesto a la luz. Una vez abierto, idarucizumab es para uso inmediato. Composición • Cada vial contiene 2,5 g de idarucizumab*en 50 ml. • Los viales contienen solución preparada para perfusión. • No es necesario reconstituir → fácil de usar. • Una dosis completa 5 g (2×2,5 g) la constituyen dos viales de 50 ml. • Idarucizumab se conserva en nevera (entre 2º - 8ºC ). Dosis recomendada de idarucizumab 5 g (2 x 2,5 g/50 ml) Praxbind® (2 x 2,5 g/50 ml) se administra por vía intravenosa en dos perfusiones consecutivas de entre 5 y 10 minutos cada una. Perfusión intravenosa † Formas de administración de idarucizumab† O en una inyección rápida (bolo). Inyección rápida (bolo) 49
  49. 49. El tratamiento con Pradaxa® (dabigatrán etexilato) puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab La ausencia de tratamiento antitrombótico expone a los pacientes al riesgo trombótico derivado de su enfermedad o afección subyacentes. Tras la administración de idarucizumab, es posible iniciar otro tratamiento antitrombótico (por ejemplo, con heparina de bajo peso molecular) en cualquier momento, siempre y cuando el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya alcanzado una hemostasia adecuada. Paciente con dabigatrán Con hemorragia potencialmente mortal o no controlada o que requiere una intervención quirúrgica de urgencia o procedimiento urgente Discontinuar dabigatrán 24 horas0 horas El tratamiento con Pradaxa® (dabigatrán etexilato) puede reiniciarse 24 horas después de la administración de idarucizumab, siempre y cuando el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya alcanzado una hemostasia adecuada. Administrar idarucizumab Reiniciar dabigatrán 50
  50. 50. Ahora las Guías de Práctica Clínica EHRA, incluyen idarucizumab en su protocolo Adaptado de Guías de Práctica Clínica EHRA en el uso de ACOD (Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51) *La definición de hemorragia grave no corresponde con la utilizada en los ensayos clínicos; el grado de hemorragia y opciones de tratamiento en situaciones de emergencia clínica han de ser juzgados por el médico; **Cuando la hemorragia es evaluada como no controlada. Hb, hemoglobina; CCP, concentrado de complejo de protrombina; CCPa, concentrado de complejo de protrombina activado; CH, concentrado de hematíes; rFVIIa, factor VII recombinante; PFC, plasma fresco congelado. • Retrasar o discontinuar la próxima dosis. • Reconsiderar la medicación concomitante. • Pacientes tratados con dabigatrán: idarucizumab (5 g) • Todos los ACOD: considerar - CCP 25 UI/kg; repetir 1×/2× si está indicado. - CCPa 50 UI/kg; máximo 200 UI/kg/día. - rFVIIa 90 µg/kg. • Medidas de soporte - Compresión mecánica. - Hemostasia endoscópica si hay sangrado gastrointestinal. - Hemostasia quirúrgica. - Reemplazo de fluidos (coloides si es necesario). - CH, sustitución si es necesario. - PFC (como expansor del plasma). - Sustitución de plaquetas (si el recuento de plaquetas ≤60×109/L). • Opciones adicionales para dabigatrán: - idarucizumab (5 g)** • Mantener diuresis adecuada (considerar hemodiálisis). Hemorragia leve ej. heridas superficiales, hemorragias nasales, hematuria. Hemorragia potencialmente mortal ej. HIC, hemorragia que conduce a shock. + + Hemorragia* mientras se está usando un ACOD 51 Hemorragia moderada/grave ej. hemorragia GI grave, hemorragia que causa un descenso de Hb o compromiso hemodinámico.

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