Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Stéatose et stéatohépatite (foie gras non alcoolique, NAFLD, NASH)

1,395 views

Published on

Stéatose et stéatohépatite (fois gras non alcoolique, NAFLD, NASH). Physiopathologie, épidémiologie, histoire naturelle, signes, diagnostic et traitement.

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

Stéatose et stéatohépatite (foie gras non alcoolique, NAFLD, NASH)

  1. 1. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Ce qu’il faut savoir Claude EUGENE 1
  2. 2. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Introduction / Définitions Claude EUGENE 2
  3. 3. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Quelques synonymes… Stéatose hépatique Stéatopathie (dys)métabolique Stéatohépatite non alcoolique Ou plus souvent… Claude EUGENE 3 Non Alcoholic Fatty Liver/Disease NAFL/D Non Alcoholic SteatoHepatitis NASH
  4. 4. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Introduction / Définitions Stéatose hépatique (dys)métabolique (NAFL/D)
 Vacuoles lipidiques (généralement macro-vacuolaires)
 au sein des hépatocytes : > 5% début habituel : centro-lobulaire Stéato-hépatite
 (NASH) Présente chez 20% des patients ayant une NFLD
 a) stéatose
 b) + inflammation (macrophages, lymphocytes, polynucléaires neutrophiles)
 c) + souffrance cellulaire (ballonisation) 
 +/- Fibrose (facteur pronostique majeur)
 d’abord péri-sinusoïdale et centro-lobulaire (zone 3) Autre anomalies possibles : corps de Mallory-Denk, corps apoptotiques…
 moins marqués que dans la maladie alcoolique du foie Il existe différents scores (cf référence 1) dont celui de Bedossa et al. Claude EUGENE 4
  5. 5. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Epidémiologie Claude EUGENE 5
  6. 6. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Epidémiologie (1/2) Augmentation avec : - Age
 - Obésité - Syndrome métabolique
 (cf diapo suivante) Claude EUGENE 6
  7. 7. SYNDROME METABOLIQUE
 (Définition internationale / 2009) . Claude EUGENE 7 3 éléments, parmi les suivants Obésité centrale Tour de taille Europe H > 94 cm / F > 80 cm USA H > 102 cm / F > 88 cm Asie H > 90 cm / F > 80 cm Triglycérides élevés 1) > 1,7 mmol/L (1,5 g/L) HDL cholestérol abaissé 1) H < 1,03 mmol/L (0,4 g/L) F < 1,29 mmol/L (0,5 g/L) Pression artérielle élevée 1) Systolique > 130 mmHg ou diastolique > 85 mmHg Glycémie élevée 2) > 5,6 mmol/L (1 g/L) 1) Ou traitement spécifique 2) Ou diabète de type 2 connu
  8. 8. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Epidémiologie (2/2) (prévalence, population générale) NAFLD 25% NASH 1,5% à 6,5% Claude EUGENE 8
  9. 9. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Physiopathologie Claude EUGENE 9
  10. 10. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Physiopathologie (1/2) Interaction de facteurs Environnementaux / Génétiques, épigénétiques 1) - Surpoids 2), syndrome métabolique, insulino-résistance
 - Excès caloriques, déséquilibres nutritionnels 3) - Sédentarité, défaut d’activité physique - Augmentation du tissu adipeux 4) sous-cutané et viscéral …………………………………………………………………………..…………………… 1) 40% du déterminisme. Polymorphismes les mieux caractérisés : PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7. mir122 : expression hépatique diminuée; taux circulant augmenté. Méthylation de certains gènes, comme PPARgamma (gène clé du métabolisme lipidique). 2) En particulier l’obésité de la partie supérieure du corps (augmentation du tour de taille et hypertrophie dorso- cervicale, dite bosse de bison). Mais le surpoids est inconstant. 3) Excès d’acides gras saturés, de fructose industriel… 4) Associée à une inflammation de bas grade (avec augmentation discrète de la C-reactive protein); insulino- résistance du tissu adipeux; anomalies des adipokines. Claude EUGENE 10
  11. 11. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Physiopathologie (2/2) Interaction de facteurs Environnementaux, génétiques, épigénétiques - Rôle du microbiote intestinal 1)
 (facteur d’obésité et de NAFLD) - Stéatose hépatique
 (à la fois conséquence et cause d’une insulino-résistance) ……………………………………………………………………………………… 1) Augmentation de la perméabilité intestinale et de la circulation portale de débris bactériens appelés pathogen-associated molecular patterns (PAMP) et de lipopolysaccharides (LPS). Claude EUGENE 11
  12. 12. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la stéatose Claude EUGENE 12
  13. 13. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la stéatose (Vacuoles lipidiques généralement macrovésiculaires > 5% des hépatocytes) Transaminases et GGT Peuvent être normales Echographie Foie hyper-échogène, brillant (si > 20% d’hépatocytes touchés) IRM Examen de référence ? Quantifie la stéatose, peut évaluer la fibrose (mesure la dureté hépatique par
 élasto-IRM). Examen plus sensible que l’échographie, mais moins disponible et plus cher. Peut être utile en 2ème ligne pour réduire le recours à la biopsie du foie. Autres techniques physiques CAP (Controlled Attenuation Parameter / dB/m) mesure l’atténuation dans le foie de l’onde élastique
 générée par le FibroScan*. La valeur du CAP est corrélée aux grades histologiques de stéatose.
 Le taux de diagnostic à tort de fibrose avancée chez des malades F0-F2) est corrélé au CAP, mais chez 
 les patients F3/F4 la performance du FibroScan* ne varie pas avec le CAP. Scores Utiles en particulier pour les études épidémiologiques : Fatty Livre Index (FLI) : taille, poids, 
 tour de taille, GGT, triglycérides. Stéatotest*. NAFLD Liver Flat Score. Histologie La référence, mais invasif et onéreux; non applicable à la multitude des patients suspects de NAFLD
 La biopsie du foie s’adresse surtout en cas de discordance entre les scores sanguins et l’élastométrie 
 (FibroScan*) et/ou en principe lorsque l’on craint une NASH ou une fibrose sévère. 13Claude EUGENE
  14. 14. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Diagnostic Claude EUGENE 14
  15. 15. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Diagnostic (1/4)
 D’abord dépister la stéatose … Chez qui ?
 Chez toute personne suspecte d’insulino-résistance 1)
 (surpoids, diabète de type 2, syndrome métabolique) Comment ? Echographie 2) / Bilan hépatique (ALAT, GGT) 3) Scores de stéatose 4)
 …………………………………………………………… 1) Dépistage particulièrement nécessaire chez les personnes les plus à risque d’évolution fibrosante (> 50 ans, diabète de type 2, syndrome métabolique).
 Un indice HOMA > 2 ou 3 peut aider au diagnostic d’insulino-résistance (Homeostasis Model Assessment : glycémie x insulinémie / 22,5). 
 Mais NAFLD possible chez un sujet mince (environ 18% des cas) ! 2) Détecte la stéatose (foie brillant, hyper-échogène) lorsqu’elle atteint > 20% des hépatocytes. Examen difficile en cas d’obésité > 40 kg/m2. Si ce n’est déjà fait la découverte d’une stéatose doit faire rechercher les éléments d’un syndrome métabolique. 3) En sachant que le bilan hépatique peut être normal. 4) Utiles en particulier pour les études épidémiologiques: Fatty Livre Index (FLI),
 Stéatotest*, NAFLD liver fat score. Claude EUGENE 15
  16. 16. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Diagnostic (2/4) Elimer une autre cause 1) - Alcool (++) (Homme > 30 g/j / Femme > 20 g/j)
 - Virus B et C 2)
 - Maladies auto-immunes
 - Maladies génétiques 3)
 - Autres 4) …………………………………………………………… 1) Mais l’association est possible, en particulier alcool et syndrome métabolique. 2) Le virus C de génotype 3 entraîne souvent une stéatose. 3) Coefficient de saturation de la transferrine, céruloplasminémie, dosage de l’alpha-1-antitrypsine 4) Maladie coeliaque, médicaments (cf diapo suivante), Claude EUGENE 16
  17. 17. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Diagnostic (3/4) Penser aux NAFLD de mécanisme rare - Médicaments 1)
 - Nutritionnelles 2)
 - Hypothyroïdie, insuffisance anté-hypophysaire
 - Maladie de Wilson
 - Hypo ou a-bêtalipoprotéinémie 3)
 - Déficit en lipase acide lysosomale 3) 4)
 …………………………………………………………….…………………. 1) Corticoïdes, méthotrexate, amiodarone, tetracycline, acide valproïque, tamoxifène, 5-FU, cisplatine, irinotecan, asparaginase, inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase du VIH. 2) Nutrition parentérale, dénutrition sévère, pullulation microbienne intestinale 3) Maladies à évoquer devant une stéatose certaine (en IRM par exemple) et l’absence de syndrome métabolique 
 3) Rare, sujet jeune avec dyslipidémie, diagnostic : test de sang capillaire sur buvard. Claude EUGENE 17
  18. 18. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Diagnostic (4/4) Ponction biopsie du foie (PBF) La référence, mais… - Invasif, ne peut être proposé à tous les malades
 - Fait cependant le mieux la part entre stéatose pure et NASH - L’attitude suivante peut être proposée 1) :
 a) Risque de fibrose faible (marqueurs sériques => FO-F1, FibroScan * < 6 kPa)
 => pas de PBF, surveillance tous les 1 à 2 ans b) Risque de fibrose avancée (marqueurs sériques > F2, FibroScan* > 8 kPa) 
 => PBF (confirme la fibrose avancée et précise le degré d’activité de la NASH) ………………………………………………………………. 1) Ratziu V. Hépato-Gastro 2017;24:739-741. Claude EUGENE 18
  19. 19. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Histoire naturelle Pronostic Claude EUGENE 19
  20. 20. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Histoire naturelle / Pronostic (1/4) Stéatose isolée 80% des cas
 Bon pronostic NASH 20% des cas risque : fibrose => cirrhose FIBROSE Fibrose = principal risque de mortalité globale et hépatique « Early NASH » Fibrose absente ou minime : F1-F2
 « Fibrotic Nash » Fibrose significative F2 , Fibrose en pont ou sévère F3,
 CIRRHOSE
 Avec parfois disparition des signes de NAFLD («cirrhose cryptogénétique») Cependant, mortalité :
 Cause N° 1 cardiovasculaire, N° 2 : cancer : hépatique ou non, N° 3 : hépatique Claude EUGENE 20
  21. 21. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Histoire naturelle / Pronostic (2/4) Réversibilité des lésions (stéatose, NASH, fibrose) Comment ? perte de poids : > 7-10 % du poids initial
 Claude EUGENE 21
  22. 22. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Histoire naturelle (3/4) Carcinome hépato-cellulaire (CHC) Incidence annuelle 1) - NAFLD : 0,44 / 1000 personnes/années - NASH : 5,29 / 1000 personnes/années ………………………………………………………… 1) Le CHC survient dans 70% des cas chez des patients atteints de cirrhose, mais aussi dans 30% des cas,
 à des stades plus précoces (NASH, voire stéatose pure) Claude EUGENE 22
  23. 23. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Histoire naturelle (4/4) Mortalité - Augmentée (surtout si NASH)
 - Causes :
 1) Cardio-vasculaires
 2) Cancers extra-hépatiques 3) Hépatiques 1) Dont le carcinome hépatocellulaire (CHC) …………………………………………………………..………… 1) NASH = 2ème cause de transplantation hépatique aux USA Claude EUGENE 23
  24. 24. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la fibrose facteur pronostique majeur (hépatique et général) Claude EUGENE 24
  25. 25. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la fibrose (1/5) SCORE BIOLOGIQUE 1) + ÉLASTOMÉTRIE (FibroScan*) 2) (Recommandation européenne de 2016) ……………………………..………………………………………..…………………… • Scores biologiques gratuits :
 . NAFLD fibrosis score (nafldscore.com)
 . FIB4 (medicalcul.free.fr/fib4) • Scores biologiques commerciaux 3) :
 .FibroMeterNAFLD*, FibroMeterV2G* 4), Fibrotest*, ELF* …………………………………………………………………..……………. 1) 8 tests sanguins évalués (Boursier J Hepatol 2016). Les meilleurs sont abordés ici.
 Les scores biologiques sont aussi des marqueurs du pronostic global des patients. 2) Sonde M, ou XL spécialement développée pour l’obésité 3) Non remboursés en France dans cette indication. 4) Le FibroMeterV2G* est remboursé pour l’hépatite C. Il a donné aussi de bons résultats dans stéato-hépatite (Boursier et al. J Hepatol 2016) Claude EUGENE 25
  26. 26. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la fibrose (2/5) NAFLD fibrosis score (nafldscore.com)
 Gratuit Variables : 
 âge, IMC 1, ASAT/ALAT, glycémie 2, plaquettes, albuminémie Ecarte une fibrose avancée (F3-F4) avec 80-90% d’exactitude (VPN 3) Affirme correctement une fibrose avancée avec 70-80% d’exactitude (VPP 4) Diagnostic indéterminé : 30% des cas ……………………………………………………………….. 1) Indice de masse corporelle (kg/m2) 2) Glycémie > 1,10 g/L ou traitement antidiurétique 3) Valeur prédictive négative 4) Valeur prédictive positive Claude EUGENE 26
  27. 27. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la fibrose (3/5) FIB4 (medicalcul.free.fr/fib4) Gratuit Variables : âge, ASAT, ALAT 1, plaquettes Seuil < 1,30 exclut une fibrose avancée (F3-F4) avec 90% d’exactitude (VPN 2) Seuil 2,67 affirme une fibrose avancée (F3-F4) avec 80% d’exactitude (VPP 3) 30% des malades entre les 2 seuils La spécificité chute après 65 ans ………………………………………………………………….. 1) Transaminases (aminotransferases), ex SGOT et SGPT 2) Valeur prédictive négative 3) Valeur prédictive positive Claude EUGENE 27
  28. 28. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la fibrose (4/5) Score ELF 1 (combine des marqueurs directs de fibrose) Commercial, non remboursé Variables :
 acide hyaluronique
 TIMP1 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1) 
 P3NP (aminoterminal peptide of procallagen 3) Performant pour le diagnostic de fibrose avancée (F3-F4), AUROC à 0,90 Onéreux ……………………………………..………………………………….. 1) Enhanced Liver Fibrosis panel Claude EUGENE 28
  29. 29. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Evaluer la fibrose (5/5) 1) FIBROMETERNAFLD * Commercial Variables : âge, poids, ASAT, ALAT 1), plaquettes, ferritine, glycémie
 + (Quantimètre) : acide hyaluronique, TP 2) 2) FIBROMETERV2G * 3) âge, sexe, alpha 2 macroglobuline 4) , acide hyaluronique 4), plaquettes
 TP, urée ………………………………………………………………………….…………………. Ces 2 tests ont donné de bons résultats dans l’évaluation de la fibrose au cours de la NAFLD, de même que le FibroScan, il s’agit donc d’une association intéressante pour évaluer le stade de fibrose et le pronostic global (y compris extra-hépatique) des malades (Boursier et al. J Hepatol 2016) ………………………………………………………………………………..…………… 1) Transaminases (aminotransferases), ex SGOT et SGPT 2) Taux de prothrombine 3) FibroMeter virus, remboursé en France pour l’hépatite C 4) Marqueurs directs de fibrose (expliquent la performance du test aussi pour la NASH) Claude EUGENE 29
  30. 30. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Traitement Claude EUGENE 30
  31. 31. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Traitement (1/5) Régime alimentaire - Objectif : perte pondérale de 7% à 10% - Régime méditerranéen : améliore l’équilibre glycémique - Régime pauvre en sucres : améliore l’équilibre lipidique - Eviter le fructose industriel Activité physique - 150 à 200 minutes / semaine Claude EUGENE 31
  32. 32. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Traitement (2/5) Régime alimentaire + Activité physique Que peut-on espérer ? - Perte de > 5% poids initial : 30% des cas, dont =
 ° 8% des personnes : 7% à 10% du poids
 ° 10% des personnes : 10% du poids Pour quels résultats ? - > 5% => amélioration fréquente stéatose - > 7% => amélioration fréquente ballonisation et NASH - > 10% => régression de la fibrose (45% des cas) Pour quelle durée ? Reprise de poids très fréquente
 Trop d’échecs, intérêt d’une prise en charge pluri-disciplinaire ……………………………………………………………………………………….. 1) Etude cubaine (293 patients), Vilar-Gomez E. et al Gastroenterology 2015 Claude EUGENE 32
  33. 33. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Traitement (3/5) Et la chirurgie bariatrique ? 1)
 - Quels résultats ?
 a) NASH : disparition (85% des cas), sans aggravation fibrose
 b) Fibrose : amélioration (30 à 50% des cas) - Besoin d’études à long terme …………………………………………………………………………………………….. 1) En cas d’obésité sévère (IMC > 35 Kg/m2) ou morbide (IMC > 40 kg/m2) :
 - stéatose très fréquente, surtout chez l’adulte; 
 - 8 à 12% de NASH chez les adultes candidats à la chirurgie bariatrique Claude EUGENE 33
  34. 34. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Traitement (4/5) Et les médicaments ? Aucun en France ! 1) - pioglitazone 
 (retirée du marché en France)
 - vitamine E
 Sécurité à long terme = ? / Risque de cancer de la prostate chez l’homme > 50 ans 
 - acide ursodésoxycholique (UDCA)
 Efficacité débattue (biologie = +; histologie = ?)
 ……………………………………………………………………………………………….……………………………… 1) Pas d’AMM (Autorisation de mise sur le marché) Claude EUGENE 34
  35. 35. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Traitement (5/5) Des médicaments dans le futur ? Sans doute ! 
 Premières études encourageantes - Acide obéticholique (Ocaliva*)
 Améliore la NASH, y compris la fibrose
 - Elafibranor (agoniste du PPAR alpha et delta)
 Améliore la NASH, et dans ce cas également le fibrose
 Claude EUGENE 35
  36. 36. REFERENCES 1. Hépato-Gastro 2017;24:699-745 (dossier thématique) 3. Ratziu V. Diagnostic de la non alcoholic fatty liver disease: chez qui et comment ? Hépato-Gastro 2017;24:739-741. 5. Dulai PS, Singh S, Patel J, et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. 7. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;64:1388-1402. 9. Boursier J, Vergniol J, Guillet A, et al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScan in non alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;65:570-578. 11. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of non alcoholic liver disease Metaanalytic assessment of prevalence, incidence and outcome. Hepatology 2016;64:73-84. 13. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015;149:367-378. 15. European Association for the Study of Liver disease, Association Latinoamericana para el Studio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines : non invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. 17. Bedossa P, Poitou C, Veyrie N, et al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients Hepatology 2012;56:1751-1759. 19. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al, The diagnosis and management of non alcoholic liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142:1592-1609. Claude EUGENE 36

×