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Nafld 2017

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Le point sur la stéatose hépatique (foie gras non alcoolique, NAFLD) et la stéatohépatite (NASH) : fréquence, risques, diagnostic, traitements actuels et à venir

Published in: Health & Medicine
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Nafld 2017

  1. 1. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Où en est-on en 2017 ? 1Claude EUGENE
  2. 2. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Epidémiologie • La plus fréquente des maladies du foie en Occident
 - Prévalence globale 25%, jusqu’à 30% de la population (USA, Asie)
 - Progression parallèle à celle de l’obésité
 - Deux tiers des patients souffrent d’obésité ou de diabète de type 2 
 (rôle +++ de l’INSULINO-RÉSISTANCE 2 )
 • Deux entités distinctes
 - Stéatose simple, réputée bénigne et pouvant régresser facilement
 - NASH 1 (ballonisation des hépatocytes, inflammation, fibrogène)
 expose à : cirrhose 4) et carcinome hépato-cellulaire (CHC) 3 • > 10% des NAFLD 1 ont une NASH 1 
 1) Acronymes anglo-saxons : NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis. 2) Insulino-résistance qu’il est utile de mesurer par le test HOMA (chez un sujet non diabétique); glycémie x insulinémie / 22,5. 3) Le foie gras non alcoolique expose au cancer, en particulier au CHC, même en l’absence de cirrhose, mais la première cause de mortalité est cardio-vasculaire 4) La NASH est la cause de la plupart des cirrhoses cryptogénétiques 2Claude EUGENE
  3. 3. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Quand y penser ? Devant 2) • Obésité, diabète de type 2 (NAFLD chez 50% des diabètes de type 2) • Erreurs diététiques, sédentarité • Syndrome métabolique 3 • Anomalies du bilan hépatique 
 (ALAT, GGT élevées…) • Foie brillant hyper-échogène en échographie
 (très évocateur d’une stéatose hépatique)
 1) Acronymes anglo-saxons : NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Il faut aussi éliminer les autres causes de maladie du foie (alcool, virus…), d’autant que l’association est possible 3) > 3 critères suivants : glycémie élevée, hyper-triglycéridémie, HDL cholestérol bas, augmentation du tour de taille, hypertension artérielle 3Claude EUGENE
  4. 4. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Comment l’évaluer ? Deux entités principales à évaluer STEATOSE FIBROSE Fibrose = facteur déterminant du pronostic cirrhose, carcinome hépato-cellulaire (CHC) 2) mortalité cardio-vasculaire 3) 
 1) Acronymes anglo-saxons : NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Cependant le foie gras non alcoolique expose au cancer, en particulier au CHC, même en l’absence de cirrhose 3) La cause majeure de mortalité au cours la NAFLD est cardio-vasculaire 4Claude EUGENE
  5. 5. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Comment évaluer la stéatose ? • Echographie abdominale (+++)
 - non invasif, peu cher, disponible facilement
 - foie brillant, hyperéchogène 2)
 • Paramètre d’atténuation contrôlée (Controlled Attenuation Parameter / CAP) (++)
 - couplée à l’élastographie (FIBROSCAN*) qui emploie l’ultrasonographie
 - difficile si IMC élevé
 • Spectroscopie par résonance magnétique (+)
 - meilleure méthode quantitative, non invasive
 - cher, peu disponible (utile dans les études)
 • Scanner (+)
 - expose aux RX, coût > échographie
 - non opérateur dépendant, injection non nécessaire
 - sensibilité > 80%, spécificité 100%
 • Imagerie par résonance magnétique (IRM)
 - non invasif, pas de RX, performant
 - onéreux, long
 • Biopsie du foie
 - utilisée surtout dans certains cas où l’on suspecte une NASH, voire une fibrose avancée 
 1) Acronymes anglo-saxons : NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Normalement l’échogénicité du foie est semblable à celle du cortex du rein droit et de la rate. Difficultés à détecter les stéatoses faibles (< 20%), chez l’obèse et parfois à différencier stéatose et fibrose. Sensibilité 60% et spécificité 80%. 5Claude EUGENE
  6. 6. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Comment évaluer la fibrose ? a) • Biomarqueurs (++)
 - NAFLD Fibrosis Score 3) (âge, IMC (Kg/m2), diabète, ASAT, ALAT, plaquettes, albumine)
 - Fibrotest 4) 
 (Alpha 2 globuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine, GGT) => FIBROTEST 
 + ALAT) => ACTITEST 
 - Fibrosis 4 Calculator
 - ELF (Enhanced Liver Fibrosis)
 Bonne identification des stades élevés de fibrose (F4)
 Bonne valeur prédictive négative • Elastographie par ultrasons (Fibroscan*) (+++)
 Bonne détection des cirrhoses
 Difficulté technique possible, même avec la sonde XL, chez l’obèse 5) • Elastographie par résonance magnétique
 La plus précise, pas toujours disponible 
 1) Acronymes anglo-saxons : NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Et comment l’évaluer de façon répétée chez les patients à risque, comme les personnes ayant un diabète de type 2. 3) Gratuit nafldscore.com 4) Payant 6Claude EUGENE
  7. 7. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? b) En pratique, l’association biomarqueurs + Fibroscan* est intéressante 7Claude EUGENE
  8. 8. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Quelle prise en charge ? Deux types d’interventions Non pharmacologique (mode de vie : régime / activité physique = +++) Pharmacologique (pas d’AMM ou molécules en développement) 2) 1) Acronymes anglo-saxons : 
 - NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease 
 - NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Actuellement (été 2017) il n’y a pas de médicament ayant l’AMM pour la NAFLD ou la NASH 8Claude EUGENE
  9. 9. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge non pharmacologique a) Modification du style de vie a) Perte de poids / Régime - Perte de poids de 7 à 10% 
 => amélioration histologique 2)
 (difficile à obtenir, moins de 20% des patients, intérêt d’une prise en charge
 multiprofessionnelle) - Chirurgie bariatrique 
 => disparition de la NASH > 80% des cas
 => réduction de la fibrose > 30% des cas - Diabète de type 2 et régime riche en protéines animales ou végétales
 => diminue stéatose et NASH 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Une perte de poids de 7% améliore la NASH, une perte > 10% entraîne une amélioration de la fibrose 9Claude EUGENE
  10. 10. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge non pharmacologique b) Modification du style de vie a) Activité physique - Modérée
 (marche rapide, 150 mn/semaine x 12 mois) ou
 - Vigoureuse
 (jogging, 150 mn/semaine x 6 mois) => diminution de la stéatose 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 10Claude EUGENE
  11. 11. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge non pharmacologique c) Synthèse a) Régime b) Activité physique c) Traitement du terrain 
 - HTA 2)
 - Diabète de type 2
 - Dyslipidémie (y compris statines, si indiquées) => Diminution du risque cardio-vasculaire 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) Hypertension artérielle 11Claude EUGENE
  12. 12. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge pharmacologique 2) 3) 4 cibles 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) En dehors de celle du terrain (diabète, HTA, dyslipidémie), toujours nécessaire 3) Actuellement, pas de médicament ayant une AMM (autorisation de mise sur le marché) 4) Peroxisome proliferator-activator receptor (récepteurs nucléaires),
 régulateurs métaboliques 5) AMM pour cholangite biliaire primitve, effets secondaires : prurit, baisse du HDL cholestérol 6) Tableau non exhaustif, centré sur la pratique actuelle ou d’un proche avenir 12Claude EUGENE Métabolique Accumulation graisses Sress métabolique
 PPAR 4) agonistes Pioglitazone (retirée en France) Elafibranor (en développement) Farnesoid X receptor (FXR) et acides biliaires Acide obeticholique (OCALIVA*) 5) Réduire le stress oxydatif l’inflammation Vitamine E Pentoxifylline Interaction intestin-foie 6) Anti-fibrosants 6)
  13. 13. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge pharmacologique 2) 3) Efficacité prouvée 4) • Thiazolidinesdiones
 (agoniste PPAR gamma, pioglitazone, retirée du commerce en France)
 • Vitamine E
 (anti-oxydant)
 • Analogues des GLP-1
 (glucagon like peptides, incrétines; liraglutide = VICTOZA*, voie sous-cutanée) • Acide obeticholique (OCALIVA*, AMM dans le cholangite biliaire primitive, ex cirrhose biliaire primitive) • Elafibranor 5)
 Agoniste PPAR alpha/delta 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) En dehors de celle du terrain (diabète, HTA, dyslipidémie), toujours nécessaire 3) Actuellement, pas de médicament ayant une AMM (autorisation de mise sur le marché) pour NAFLD/NASH 4) Liste non exhaustive, concerne surtout des médicaments déjà utilisés dans la NASH (sans AMM) 5) En développement 13Claude EUGENE
  14. 14. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge pharmacologique 2) 3) Efficacité prouvée • Thiazolidinesdiones 
 (pioglitazone retirée en France) - Agoniste du PPAR-gamma 4) a) pioglitazone 30 mg/j x 96 semaines amélioration histologique 34% versus 19% chez contrôles b) pioglitazone 45 mg/j x < 3 ans
 amélioration histologique dont la fibrose
 - Effets secondaires : prise de poids, crainte de cancer de vessie,
 ostéoporose; ce médicament n’est plus disponible en France 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) En dehors de celle du terrain (diabète, HTA, dyslipidémie) 3) Actuellement, pas de médicament ayant une AMM (autorisation de mise sur le marché) 14Claude EUGENE
  15. 15. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge pharmacologique 2) 3) Efficacité prouvée • Vitamine E
 - Anti-oxydant
 - 800 UI x 96 semaines => résolution NASH : 36%
 - tolérance à long terme ? (cancer de la prostate …?) 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) En dehors de celle du terrain (diabète, HTA, dyslipidémie) 3) Actuellement, pas de médicament ayant une AMM (autorisation de mise sur le marché) 15Claude EUGENE
  16. 16. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge pharmacologique 2) 3) Efficacité prouvée • Analogues des GLP-1 4) 
 - Les agonistes des glucagon-like peptides 1 (incrétines) ont l’AMM 3)
 dans le diabète de type 2 en complément des anti-diabétiques oraux
 - Amélioration de la NASH dans 32% des cas 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) En dehors de celle du terrain (diabète, HTA, dyslipidémie) 3) Actuellement, pas de médicament ayant une AMM dans la NASH (autorisation de mise sur le marché) 4) Ils augmentent la sécrétion d’insuline par les cellules beta du pancréas de façon glucose dépendante. Voie sous-cutanée, 2 pour l’Exenatide (BYETTA *) et 1 pour le Liraglutide (VICTOZA*) 16Claude EUGENE
  17. 17. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge pharmacologique 2) 3) Efficacité prouvée • Elafibranor (GFT505) 
 (en développement) Agoniste du PPAR 4) alpha/delta
 - Action sur lipides, glycémie et CRP 5)
 - Améliore la NASH, sans aggraver la fibrose
 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 2) En dehors de celle du terrain (diabète, HTA, dyslipidémie) 3) Actuellement, pas de médicament ayant une AMM (autorisation de mise sur le marché) 4) PPAR = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 5) C-reactive protein 17Claude EUGENE
  18. 18. FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE 1) Prise en charge : synthèse La base Régime et Activité physique L’avenir Sans doute un traitement combiné de plusieurs molécules Puis un traitement d’entretien
 1) Acronymes anglo-saxons : 
 NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis 18Claude EUGENE
  19. 19. REFERENCES 1) Tilg H. How to approach a patient with nonalcoholic Fatty liver disease. Gastroenterology 2017;153:345-349. 2) Townsend SA, Newsome PN. review article : new treatments in non-alcoholic fatty liver disease Aliment Pharmacol Ther 2017 doi: 1111/apt.14210 3) Rotman Y, Sanyal AJ. Current and upcoming pharmacotherapy for non-alcoholic fatty liver disease Gut 2017;66:180-190. 4) Younossi ZM. Long-term outcome of nonalcoholic fatty liver disease: from non alcoholic steatohepatitis to non alcoholic steatofibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:1144-1147. 5) Lapadat AM, Jianu IR, Ungureanu BS et al. Non-invasive imaging technique in assessing non-alcoholic fatty liver disease : a current status of available methods. J Med Life 2017;10:19-26. 6) Barb D, Portillo-Sanchez P, Cusi K. Pharmacological management of nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism 2016;65:1183-1195. 19Claude EUGENE

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