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Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES


et transplantation hépatique 1)
1) Chez L'adulte. Après la parution de: Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications
rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


Complète le précédent topo sur la transplantation hépatique paru dans foiepratique.fr et Slideshare
1
Claude EUGÈNE 2
Plan
Sujet diapo de début
Adénomatose hépatique


Cholangiocarcinome


Coup de chaleur


Déficit en alpha-1 anti-trypsine chez l'adulte


Hémangioendothéliome épithélioïde hépatique


Hépatopathies gravidiques


Maladies fibro-kystiques congénitales et polykystoses


Maladie de Caroli


Maladie de Rendu-Osler (Télangiectasies hémorragiques héréditaires)


Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine


Neuropathie amyloïde familiale


Papillomatose biliaire


Surcharges hépatiques en fer


Syndrome de Budd-Chiari


4


13


19


21


24


31


36


43


50


57


72


78


86


94


101
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MALADIES HÉPATIQUES RARES ET TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Principales abréviations


CHC = Carcinome hépato-cellulaire.


HTP = Hypertension portale.


TIPS = Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt.




TH = Transplantation Hépatique




VO = Varices Oesophagiennes.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Adénomatose hépatique




4
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Rappels sur l'adénome hépatique




Prédominance féminine


Oestrogéno-dépendance. (Augmentation après la "pilule": 1960)


Femme / Homme = 10/1


Âge: 30-40 ans


IRM (Imagerie par résonance magnétique)


Contribue à la classification des adénomes.


Complications 1) 2)


Lésions à risque: > 5 cm (Cette dimension incite à une résection prophylactique)


Hémorragie 15% Voire 20 à 40% Traitement résection ou embolisation 1) 2)


Cancérisation 5% Rôle important de la taille et de la mutation bêta caténine exon 3


4 types principaux d'adénomes


(Cf tableau plus bas)


....................................................................................................................................................................................


1) L'adénome est une lésion hyper-vasculaire avec un apport artériel exclusif, d'où le risque de saignement pouvant menacer la vie et un
traitement possible par embolisation artérielle.


2) Van Rosmalen BV, Klompenhouwer AJ, de Graeff JJ et al. Safety and efficacy of transarterial embolization of hepatocellular adenoma.
Brit J Surg 2019;106:1362-1371.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE


6
Adénomes hépatiques : Les principaux types
Mutation Immunohistochimie Terrain Hémorragie Cancérisation
Type 1


(30%)
Inactivé HNF1 alpha


(Stéatosique) LFABP 1) -
Femme


Adénomatose 6)
Rare


Rare


Type 2


(30% à 50%)
Inflammatoire


Non muté bêta-caténine


Mixte Muté bêta-caténine
SAA 2) +, CRP 3) +
Obésité / Alcool


Glycogénose


Androgènes ++ ++
Type 3


(10%)
Bêta-caténine


Exon 7 ou 8


Exon 3
GS 4) +


Adénome unique


Homme
++


rare
7% / 4%


++
Type 4


(4% à 10%)
Sonic Hedgehog ASS1 5)
Obésité ++
1) L-FABP = liver-fatty acid binding protein. 2) SAA = serum amyloid A. 3) CRP = C reactiv protein. 4) GS= glutamine synthetase.


5) ASS1 = Argininosuccinate Synthase 1. 6) HNF1 alpha: mutation prédominante au cours des adénomatoses, mais non constante.
Adénomatose hépatique


Les adénomes multiples surviennent


soit sur foie normal, soit sur foie pathologique: glycogénose ou anomalie vasculaire...


Définition de l'adénomatose


> 10 adénomes 1)


De type variable 2), souvent :


. HNF1 alpha


. Inflammatoire (Glycogénose de type 1) 3)


3 types d'adénomatose


- Fruste : adénomes de petite taille


- Massive: gros adénomes déformant le foie


- Intermédiaire


...........................................................................................................................................


1) L'adénome est habituellement unique, parfois multiple (2 à 4...)


2) Les différents types moléculaire sont décrit dans le tableau plus haut.


3) Calderaro J, Labrune P, Morcrette G et al. Molecular characterization of hepatocellular adenomas developed in patients with glycogen
storage disease I. J Hepatol 2013.58(2):350-357.


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Claude EUGÈNE
Adénomatose hépatique


Circonstances d'apparition 1)


- Foie sain ou stéatosique (obésité...)


- Exposition aux androgènes (Danazol / Danatrol*)


- Anomalies génétiques:


. Glycogénose de type 1 2)


. Diabète MODY3 3) / Fréquence: 6,5%, aspect d'adénome stéatosique en IRM 4)


. Anomalies rares du métabolisme. Tyrosinémie, galactosémie, thrombasthénie de Glanzmann


- Anomalies vasculaires


. Agénésie du tronc porte


. Shunts porto-systémiques, congénitaux ou acquis


...........................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Calderaro J, Labrune P, Morcrette G et al. Molecular characterization of hepatocellular adenomas developed in patients with glycogen
storage disease I. J Hepatol 2013.58(2):350-357.


3) MODY = Maturity Onset Diabetes of the Young.


4) Haddouche A, Bellane-Chantelot C, Rod A et al. Liver adenomatosis in patients with hepatocyte nuclear factor-1 alpha maturity onset diabetes
of the young (HFN1A-MODY): clinical, radiological and pathological characteristics in a French series. J Diabetes 2020;12(1):48-57.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Claude EUGÈNE
Adénomatose hépatique


Synthèse


Une adénomatose est définie par 1)


- Son contexte


(Obésité, diabète, maladie métabolique, maladie vasculaire)




- Sa forme macroscopique


(Forme fruste, massive, ou intermédiaire)


- Son sous-type moléculaire


(HNFA1 ou autre)


.................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2021;28:75-122.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Claude EUGÈNE
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Adénomatose hépatique


Risques : identiques à l'adénome solitaire 1) 2)


1) Hémorragie intra-tumorale ou intra-péritonéale


- Fréquence: 25% à 68%


- Fonction de :


a) Taille des tumeurs: seuil classique > 5 cm


b) Type d'adénome: sont plus à risque:


- Adénome inflammatoire (SAA+)


- Adénome Sonic Hedgehog


2) Cancérisation


- Fréquence: environ 4%


- Grande taille, muté bêta-caténine, exon 3


....................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Barbier L, Nault J-C, Dujardin F et al. Natural history of liver adenomatosis: a long-term observational study. J Hepatol
2019;71:1184-1192.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Adénomatose hépatique


Prise en charge 1)




1) Prévention


Difficile d'appliquer les règles destinées à l'adénome solitaire


(Réséquer: adénomes > 5 cm / compliqués / chez l'homme)




2) Complications


- Hémorragie: Résection ou Embolisation artérielle 2)


- Cancer: Destruction / Résection / Hépatectomie / Transplantation ?


(Cf plus loin)


.......................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Van Rosmalen BV, Klompenhouwer AJ, de Graeff JJ et al. Safety and efficacy of transarterial embolization
of hepatocellular adenoma. Brit J Surg 2019;106:1362-1371.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Adénomatose hépatique


Transplantation hépatique (TH) 1) 2)




Adénomatose = "Indication rarissime" de TH. "La plupart sont bénignes et asymptomatiques"


49 cas retrouvés en Europe en 30 ans (0,03 % des TH). 2)


1) Sur quels critères ? 2)


a) Critère majeur




Cancérisation (+++) d'un ou plusieurs adénomes au sein d'une adénomatose massive




b) Critères mineurs (il en faut 3)


. Multiples complications hémorragiques graves (> 2 chirurgies)


. Adénomes mutés bêta-caténine/inflammatoires


. Foie anormal => chirurgie "périlleuse" (vasculaire ou stéatose majeure)


. Âge jeune < 30 ans


2) Quels résultats ?


. Bons dans l'ensemble 2)


.......................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Chiche L, David A, Adam R et al. Liver transplantation for adenomatosis European experience. Liver Tranplant 2016;22:516-526. (Accès libre sur
internet).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Cholangiocarcinome


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Cholangiocarcinome (CCA) 1)


- CCA intra-hépatique


20%


- CCA extra-hépatique


- Hilaire: 60-70%


- Voie biliaire principale distale: 20%


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1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Cholangiocarcinome hilaire


Introduction 1) 2)


- Situation:


au dessus du canal cystique, jusqu'aux branches secondaires des canaux hépatiques droit et gauche.




- 2ème cancer primitif du foie.


- Survie à 5 ans après résection curative : 25% à 40%.


- A été considéré comme une contre-indication à la TH 3), car taux de récidive élevé.


.............................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Murad SD, Kim WR, Harnois DM et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for
perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012;143:88-98.


2) TH = Transplantation hépatique.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Cholangiocarcinome hilaire


TH 1) : Conditions actuelles 2)


- Tumeur non résécable (raison technique ou état hépatique)


- Confirmé histologiquement ou Ca 19-9 > 100 ng/ml


- Diamètre transversal < 3 cm.


- Pas de biopsie trans-péritonéale.


- Pas de métastase intra- ou extra-hépatique (Pet-Scan FDG, scanner, échoendoscopie)


- Après radio-chimiothérapie néo-adjuvante.


- Pas de métastase ganglionnaire (laparoscopie/laparotomie faite après radiochimiothérapie)


.............................................................................................................................................................................................................................


1) TH = Transplantation hépatique.


2) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro
et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Cholangiocarcinome hilaire


TH 1) : Quels résultats 2)


Si les conditions précédentes sont respectées, supérieurs à la résection chirurgicale 3)


- Série princeps de la Mayo Clinic: survie > 70% à 5 ans


- Série multi-centrique française: survie 78% à 5 ans.


- Série multi-centrique américaine: survie en intention de traiter 69% à 2 ans, 53% à 5 ans.


Risque de sortie de liste avant la greffe (aggravation ou décès):


Diamètre transversal > 3 cm; biopsie ou brossage +; CA 19.9 > 500; Score MELD > 20 4)


........................................................................................................................................................................


1) TH = Transplantation hépatique.


2) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


3) Différence devenant évidente au bout de 3 ans après le traitement selon Moris D, Kostakis ID, Machairas et al. (2019)
Comparison between liver transplantation and resection ofr hilar cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-
analysis. PloS ONE 14(7):e0220527 (Accès libre sur internet).


4) Score MELD = Model for End stage Liver Disease basé sur INR, bilirubine, créatinine; calculable sur lillemodel.com.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Cholangiocarcinome intra-hépatique (CCAi)


Facteurs de risque 1)


Cirrhose, infections virales B et C, NASH 2).


Quelle place pour la transplantation ?


Auparavant une contre-indication à la TH 3) car mauvais résultats. Mais...


- Étude internationale rétrospective concernant des CCAi découverts sur explant:


=> survie à 5 ans: 65% pour des CCAi < 2 cm.


- Une étude multi-centrique française 4) a comparé des CCAi ou des hépato-cholangiocarcinomes < 5 cm


trouvés incidemment, opérés ou transplantés:


Si transplantation:


=> récidive inférieure (18% vs 46%) et survie à 5 ans sans récidive supérieure (75% vs 36%)


- Une étude (faible effectif...) portant sur des CCAi avancés, non résécables, en faveur d'un intérêt de la TH chez des


patients stables 6 mois minimum après une chimiothérapie néo-adjuvante (gemcitabine + cisplatine ou capecitabine) 5)


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1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite métabolique).


3) TH = Transplantation hépatique.


4) De Martin E, Rayar M, Golse N et al. Analysis of liver resection versus liver transplantation on outcome of small intrahepatic cholangiocarcinoma and
combined hepatocellular-cholangiocarcinoma in the settinf of cirrhosis. Liver Transpl 2020;26:785-798.


5) Lunsford KE, Javle M, Heyne K et al. Liver transplantation for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with neoadjuvant therapy: a
prospective case-series. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018;3:337-348.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Coup de chaleur


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Coup de chaleur 1)


- Rappel clinique


Exercice intense, chaleur => > 40,5 °C, troubles neurologiques 2), signes digestifs, état de choc.


- Atteinte hépatique fréquente, rarement grave


Augmentation: transaminases 3), bilirubine et souvent INR


- Insuffisance hépatique aiguë sévère ou fulminante


Rare, mauvais pronostic


Habituellement associée à d'autres défaillances d'organe.


Peut régresser grâce au traitement:


a) Refroidissement < 39°, remplissage vasculaire , O2, +/- noradrénaline


b) Transfert en unité de soins intensifs


c) Transfert dans un centre de transplantation hépatique


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1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Agitation, confusion, convulsions, coma.


3) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT), aspartate aminotransferase (ASAT)
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Déficit en alpha-1 anti-trypsine


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Déficit en alpha-1 anti-trypsine (AAT) 1) 2)


Introduction


Maladie génétique (mutation du gène SERPINA1 => serine protease inhibitor produite par hépatocyte).


Transmission autosomique récessive


Prévalence 1/200. Distribution bimodale: enfant / adulte. Allèles importants: PiZZ et PiSZ.


Manifestations


=> Pulmonaires: emphysème Destruction protéolytique de la matrice conjonctive. 75% des homozygotes PiZZ.


Prises souvent pour un asthme ou une BPCO (broncho-pneumopathie obstructive)


=> Hépatiques: fibrose (10 à 15% seulement des homozygotes PiZZ développent une fibrose), cirrhose, CHC 3) : 1,3%


Homozygotes ZZ (PiZZ) => Hépatopathie aiguë ou chronique dans l'enfance ou à l'âge adulte


Cirrhose possible à 50 ans après une période asymptomatique. Nécessité de transplantation chez l'adulte: # 10%.


Hétérozygotie de l'allèle Z: facteur de risque pour fibrose ou cirrhose si alcool et/ou NASH (stéatopathie métabolique)


Diagnostic


Dosage d'AAT (bas), puis électrophorèse pour phénotypage.


Biopsie du foie: inclusions cytoplasmiques PAS (+) (accumulation d'AAT).


..........................................................................................................................................................................................................................................................................


1) L'AAT est un inhibiteur de protéases.


2) Townsend S, Newsome P, Turner AM. Presentation and prognosis of liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency. Expert Review Gastroentrol
Hepatol 2018;12:745-747 (Accès libre sur internet).


3) CHC = Carcinome hépato-cellulaire.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Déficit en alpha-1 anti-trypsine (AAT)


Foie




Le déficit homozygote ou hétérozygote + cofacteur (alcool, stéatohépatite métabolique...)


peut entraîner fibrose hépatique, cirrhose, cancer (rare).


TH (Transplantation hépatique)


La TH guérit le foie et le déficit en AAT. La plupart des TH pour déficit en AAT ont lieu chez l'adulte, avec un pic à 50-65 ans.


Adulte : Cirrhose = 10% Si transplantation nécessaire => Bons résultats : Survie à 5 ans # 80% 1)


23
Survie à (ans) => 1 3 5 10
Phénotype zz 86 % 83 % 80 % 72 %
Phénotype SZ 91 % 86 % 79 % 79 %
1) Carey EJ, Lyer VN, Nelson DR et al. Outcomes for recipeints of liver transplantation for alpha-1-antitrypsin deficiency-related
cirrhosis. Liver Transpl 2013;19:1370-1376.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hémangioendothéliome
épithélioïde


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde 1) 2) 3)


Introduction


Tumeur très rare (1 à 2/1000000)


Origine vasculaire endothéliale, agressivité intermédiaire entre angiome et angiosarcome.


Terrain


Femme (60-70%). Entre 30 et 50 ans. Âge médian: 54 ans.


Clinique


Peu symptomatique (Gêne ou douleurs de l'hypochondre droit, hépatomégalie, perte de poids.)


Diagnostic différentiel


Angiosarcome, métastase d'adénocarcinome, cholangiosarcome...


......................................................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Kou K, Chen Y-G, Zhou J-P et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma: update on diagnosis and therapy. World J Clin
Cases 2020;26:3978-3987.


3) Lazar DC, Avram MF, Romosan et al. Malignant hepatic vascular tumors in adults: charateristics, diagnostic difficulties and
current management. World J Clin Oncol 2019;10(3):110-135. (Accès libre sur internet).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde 1) 2) 3) 4)


Diagnostic = Imagerie 2) + Biopsie (avec immuno-histochimie)




Forme mutlifocale = la plus fréquente. Lésions bi-lobaires dans > 80% des cas.


Localisation périphérique +/- rétraction capsulaire.


- Échographie: hypo-échogène; de contraste: réhaussement artériel ++, portal et tardif +


- Scanner avec contraste: réhaussement périphérique de la lésion hypodense => aspect en cible


- IRM: hyposignal T1, hypersignal T2 hétérogène, aspect en cible en T2 2)


Le signe de la "sucette" comprend la masse tumorale claire et le "bâton" traduisant une veine adjacente occluse.


.....................................................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Kou K, Chen Y-G, Zhou J-P et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma: update on diagnosis and therapy. World J Clin Cases
2020;26:3978-3987. (Accès libre sur internet).


3) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score based on
the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet).


4) Lazar DC, Avram MF, Romosan et al. Malignant hepatic vascular tumors in adults: charateristics, diagnostic difficulties and current
management. World J Clin Oncol 2019;10(3):110-135. (Accès libre sur internet).


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Hémangioendothéliome épithélioïde 1) 2)


Évolution


Variable ++


Indolente ou agressive (à différencier d'un angiosarcome)


Métastases


1/3 des cas (poumon, ganglions, péritoine, os, rate...)


Pas une contre-indication à la transplantation


..........................................................................................;;;;;;;;;;;;;..................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a
prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur
internet).
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde


Traitement 1) 2)


- Il est certes des formes peu évolutives spontanément.


- Il semble cependant que la chirurgie (rares cas de lésions unilobulaires...)


et surtout la transplantation hépatique (TH) améliorent la survie,


y compris chez des malades asymptomatiques,


ou en cas de localisations extra-hépatiques (présentes dans 1/3 de cas).


Ces dernières ne sont pas une contre-indication à la TH


.............................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal
for a prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564.
(Accès libre sur internet, score prédictif de récidive).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde


Transplantation (TH) 1) 2)


Une étude récente (2017) du registre européen (149 malades) 2) est importante.


. Âge médian au diagnostic: 40 ans, de la TH: 43 ans. Environ 2/3 de femmes.


. Les patients avaient une atteinte bipolaire non résécable dans > 91%, des cas et


une atteinte extra-hépatique dans plus de > 26% des cas (poumon dans > 15% des cas).


Cette atteinte extra-hépatique n'a pas modifié la survie après la greffe 3)


. Pendant la TH, résection complémentaire d'une lésion extra-hépatique > 40%.


Description des facteurs de récidive après TH (et mise au point d'un score prédictif):


. Invasion macro-vasculaire, délai sur liste d'attente < 120 jours, invasion des ganglions hilaires.


Mortalité opératoire (< 3 mois): < 5%


Survies sans récidives à 1 an: > 88%, à 5 ans: > 79%, à 10 ans: > 72%


..............................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score
based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet, score prédictif de récidive).


3) Cette étude confirme que la présence de métastases extra-hépatiques n'est pas une contre-indication à la TH, ce n'est pas non plus un
facteur de récidive après la TH. Elle nécessite une discussion collégiale d'un éventuel traitement néo-adjuvant et/ou adjuvant. Souvent
une chirurgie complémentaire.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde


Transplantation (TH) 1) 2)


La survie après TH pour Hémangioendothéliome épithélioïde est comparable à celle du carcinome hépatocellulaire




1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score
based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet).
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Étude Survie à 1 an 5 ans Récidive (Délai médian)
Mehrabi (2006) 96 % 54 % -
Nudo (2008) 90 % 82 % 36% (# 15 mois)
Rodriguez (2008) 80 % 64 % -
Lai (2017) 88 % 79 % # 25 % (18 mois)
Brahmbhatt (2020) # 88% # 77% -
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hépatopathies gravidiques


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hépatopathies gravidiques 1)


Introduction 2)


Hépatopathies gravidiques = environ 2% des situations suivantes:


a) Insuffisance hépatique aiguë


INR (International Normalized Ratio) > 1,5 + encéphalopathie hépatique




b) Atteinte hépatique aiguë = INR > 2 et pas d'encéphalopathie


Ces formes sévères sont:


- soit en rapport avec la grossesse (environ 50% des cas),


- soit une coincidence


...........................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Casey LC, Fontana RJ, Aday A et al. Acute liver failure (ALF) in pregnancy: how much is pregnancy-related ? Hepatology
2020;72:1366-1377.
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Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hépatopathies gravidiques 1)


a) 2 diagnostics


- Stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) 2)


. 3ème trimestre tardif ou début du post-partum


. Stéatose micro-vacuolaire


. Rare: 1/10000 à 1/15000


. Mortalité: avait pu atteindre 85%, plus récemment 2% à 11%.


- Syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets)




b) Éliminer les autres causes


Présentes dans environ 50% des cas... 2)


Médicaments (paracétamol...), virus (A,B, E, Herpès), auto-immunes...


.........................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Kushner T, Tholey D, Dodge J et al. Outcome of liver transplantation for acute liver disease of pregnancy. Am J transplant
2019;19:2101-2107. (Accès libre sur internet)
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Claude EUGÈNE 34
Hépatopathies gravidiques 1)
2ème-3ème trimestre
SHAG 2) HELLP 3)
Fréquence 0,01 % 0,2-0,6% 4)
Facteurs de risque Multipare, foetus masculin, pré-éclampsie, HELLP 3) Pré-éclampsie, HTA 5), insuffisance rénale, diabète
Clinique Douleurs, vomissements, polydipsie, encéphalopathie


Hypoglycémie
Douleurs, vomissements, céphalées, oedèmes


Protéinurie
Hémolyse - +
Transaminases 5-10 x N (limite supérieure de la normale) 1-100 N
Hypoglycémie +/- -
Créatininémie Augmentation -
Échographie Foie stéatosique (hyper-échogène) Ischémie, hématome, rupture
Traitement Délivrance en urgence
> 34 semaines aménorrhée: délivrance


< 34 semaines aménorrhée: corticoïdes
Mortalité maternelle 2 à 15% 5 %
1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) SHAG = Stéatose Hépatique Aiguë Gravidique


3) HELLP = Hemolysis Elevated Liver enzyme Low Platelet.


4) 5% à 10% des femmens ayant une pré-éclampsie développent un HELLP.


5) HTA = Hypertension artérielle.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Hépatopathies gravidiques 1)


Indications de TH 2)


a) SHAG (Stéatose hépatique aiguë gravidique) 3)


Très rare indication de TH, critères mal définis :


Encéphalopathie, aggravation après délivrance, dysfonction d'organes.


b) HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets)


Très rare indication de TH.


Insuffisance hépatique persistante, nécrose hépatique.


Résultats


Comparables aux autres indications de TH chez des femmes de même âge,


avec cependant une survie moindre du greffon en cas de TH pour SHAG 3)


.............................................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) TH = Transplantation Hépatique.


3) Kushner T, Tholey D, Dodge J et al. Outcome of liver transplantation for acute liver disease of pregnancy. Am J transplant 2019;19:2101-2107.
(Accès libre sur internet)
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladies fibro-kystiques


et polykystoses




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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladies fibro-kystiques et polykystoses


Introduction 1) 2)


Conséquences d'une malformation de la plaque ductale durant l'embryogenèse,


secondaire à un dysfonctionnement des cils (ciliopathies).


a) Polykystoses (> 10 kystes +/- kystes rénaux)


=> pas de communication avec les voies biliaires


b) Maladies fibro-kystiques


=> communication avec les voies biliaires.


Maladie et syndrome de Caroli / Syndrome de Caroli / Fibrose hépatique congénitale 3)


........................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Fabris L, Fiorotto R, Spirli C et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol 2019;16(8):497-511. (Accès libre sur internet). Article insistant sur les données génétiques et moléculaires.


3) Le syndrome de Caroli associe Maladie de Caroli et Fibrose hépatique congénitale. (décrits plus bas).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
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Maladies fibro-kystiques et polykystoses
Maladies =>
Polykystose


hépatique
Polykystose


hépato-rénale
Maladie de Caroli 1)
Fibrose hépatique


congénitale 1)
Fréquence 1/100000 1/400 à 1/1000 1/20000
Transmission


Autosomique dominant Autosomique récessif
Génes mutés PRKCSH 2) PKD1, PKD2 PKD1
Voies biliaires Calibre moyen Gros calibre Petit calibre
Atteinte rénale NON OUI NON Variable 3)
Manifestations
Hépatomégalie


Compression organes de voisinage


Hémorragie


Infection
Complications biliaires


Angiocholites


Septicémie


Abcès


Cholangiocarcinome


Hypertension portale


Hémorragie


Encéphalopathie


Ascite
1) Voir plus bas.


2 Et nombreux autres (Cf Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122), Fabris L, Fiorotto R, Spirli C et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol 2019;16(8):497-511


3) Polykystose rénale autosomique récessive, maladie de Cacchi-Ricci
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Polykystose hépatique isolée / Polykystose hépato-rénale


La polykystose hépatique est associée 1 fois sur 2 à une polykystose rénale




a) Polykystose hépatique 1) 2)


Définition : > 10 kystes hépatiques, autosomale dominante.


Prédominance féminine (90%).


Influence des oestrogestatifs, augmentation après grossesse ou THS. 3)


Kystes très rares < 20 ans, présents dans > 80% des cas > 60 ans.


Importante hépatomégalie.


Manifestations (Diapo suivante)


Pas d'insuffisance hépatique


b) Polykystose hépato-rénale


Évolution vers insuffisance rénale, dialyse, transplantation rénale.


........................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur
internet).


3) THS = Traitement hormonal substitutif.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Polykystose hépatique / Polykystose hépato-rénale


Manifestations 1) 2)


- Hépatomégalie


. Généralement très importante. Pesanteur, distension abdominale.


. Possibilité d'un retentissement physique et psychologique important, en particulier chez la femme.


- Compression des organes de voisinage


. Estomac => satiété précoce, dénutrition


. Diaphragme => dyspnée, épanchement pleural


. Canaux biliaires => cholestase (50% des cas), augmentation GGT (gamma glutamyl-transferase).


. Veines (sus) hépatiques => syndrome de Budd-Chiari


. Ascite


- Complications intra-kystiques


. Hémorragie...10% des cas, douleurs aiguës, pas de rupture du kyste.


. Infection ....... 5% des cas, risque de septicémie. PET-Scan: hyperfixation. Drainage, double antibiothérapie.




- Malformations artério-veineuses cérébrales (5 à 10%)


=> À dépister


...............................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur internet).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Polykystose hépatique / Polykystose hépato-rénale


Diagnostic 1) 2)


Imagerie Échographie, scanner, IRM 2)


=> Confirme le diagnostic


. Innombrables formations kystiques disséminées dans le foie.


. Diagnostic différentiel: métastases kystiques (ovaire, tumeurs endocrines).


=> Recherche une polykystose rénale associée


=> Classe la maladie


. Type 1: gros kystes > 5 cm


. Type 2: kystes de taille moyenne épargnant de larges zones


. Type 3: kystes de taille petite à moyenne épargnant très peu de parenchyme


=> Recherche une compression


. Vasculaire (veine cave, veines (sus) hépatiques


. Biliaire


...........................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courrier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur
internet).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Polykystose hépatique / Polykystose hépato-rénale


Traitement 1) 2) 3) 4)


Seules les polykystoses hépatiques symptomatiques doivent être traitées-
3)


a) Traitements médicaux


Analogues de la somatostatine (octréotide), rapamycine. Efficacité modeste. Non recommandés.


b) Traitement chirurgical


Kyste(s) volumineux, douloureux


=> Évacuation + alcoolisation (généralement percutanée)


Effet souvent transitoire, mais confirmation du rôle du kyste dans les douleurs.


=> Fenestration 4) des kystes les plus volumineux (généralement par laparoscopie, moins d'ascite post-opératoire...)


Bons résultats: 70% des cas. Mauvais résultats: polykystoses à petits kystes.


=> Résection hépatique


Si les kystes prédominent dans une partie du foie. Souvent combinée à la fenestration.


Morbidité élevée (# 50%) dont ascite (jusqu'à > 40%), mortalité élevée (3% et plus); surtout si insuffisance rénale.


c) Transplantation hépatique


Handicap fonctionnel majeur, dénutrition, pas d'alternative thérapeutique


Associée dans 2/3 des cas à une transplantation rénale (diapo suivante)


Mortalité opératoire 8%, survie à 5 ans: environ 70%; 76% à > 90% quand associée à une transplantation rénale.


...............................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Aussilhou B, Dokmak S, Dondero F et al. Treatment of polycystic disease liver disease. Uptake on the management. J Visc Surg 2018;155:471-481.


3) Gelu-Simeon M, Samuel D. Aspects hépatiques de la polykystose hépato-rénale. POST'U 2014;1-5. (Accès libre sut internet).


4) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courrier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur internet).


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Maladie de Caroli




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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Caroli


Définition


Dilatation segmentaire multifocale des canaux biliaires intrahépatiques


Deux formes:


a) Maladie de Caroli


b) Syndrome de Caroli


Association à : Fibrose hépatique congénitale, etc


(Diapo suivante)


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
45
Maladie de Caroli


Congénitale


Dilatation kystique des voies biliaire intra-hépatiques


Parfois unilobaire


Expose à


Lithiase intra-hépatique


Angiocholite


Abcès
Syndrome de Caroli


Autosomal récessif


Dilatation kystique des voies biliaire intra-hépatiques


+


Fibrose hépatique congénitale 1)


+/-


Polykytose rénale 2)


1) Hépatomégalie, hypertension portale (splénomégalie, varices oesophagiennes, hémoragies digestives).


2) Atteintes rénales possibles: polykystose rénale autosomique récessive, polykystose rénale autosomique dominante,


maladie de Cacchi-Ricci, néphrophtisie autosomique dominante.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Caroli


Manifestations


À tout âge.


Souvent asymptomatique jusqu'à l'âge adulte.


Principales complications:


Lithiases intra-hépatiques, angiocholite et cholangiocarcinome (# 10%) (Cf diapo plus loin)


Douleurs de l'hypochondre droit, prurit, ictère, fièvre.


Diagnostic


Assez facile en imagerie (échographie, scanner, IRM)


Examen de choix: bili-IRM.


Éviter la CPRE 1) car risque élevé d'infection


...................................................................................................................................................................................


1) CPRE = Cholangiographie pancréatographie rétrograde endoscopique.


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Maladie de Caroli


Cholangiocarcinome 1) 2) 3)


-


Incidence: environ 10%


. 3% à près de 40% dans les années 2000, puis 5% à 33%.


Dépistage nécessaire


(mal codifié)


Diagnostic difficile


. Scanner, bili-IRM


. La CPRE expose à l'infection


. La cholestase peut à elle seule augmenter le CA 19-9 (marqueur tumoral)


. Le diagnostic histologique n'est souvent porté que sur la pièce opératoire (pas toujours envisagé avant)


Traitement difficile


. Résection ou transplantation hépatique ( TH) selon les cas.


. TH souvent contre-indiquée car taux de récidive élevé (> 50%) sauf si petite tumeur (< 2 cm)


. Pronostic sévère : survie à 1 an: 35%.


...................................................................................................................................................................................


1) Le cholangiocarcinome complique la maladie de Caroli et aussi le syndrome de Caroli (décrits plus haut).


2) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


3) Fahrner R, Dennier SGC, Inderbitzin D. Risk of malignancy in Caroli disease and syndrome: a systematic review. World J Gastroenterol
2020;26(31):4718-4728. (Accès libre sur internet).


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Caroli


a) Traitement médical


AUDC (Acide ursodésoxycholique): bénéfice non démontré


Antibiotiques


b) Traitement chirurgical


3 situations différentes




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Maladie mono-lobaire Forme diffuse Fibrose hépatique congénitale
Résection hépatique ?


Infections sévères 1)


Transplantation hépatique ?


Infections sévères 1)


Transplantation hépatique ?


Hypertension portale réfractaire


Insuffisance hépatique
1) Angiocholites à répétition, abcès, septicémie.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Caroli


Transplantation hépatique (TH)


a) Maladie de Caroli 1) +/- FHC 2) (Fibrose Hépatique Congénitale) 3) 4) 5)


=> Excellents résultats (registres américains et européensnotamment)


Survie à 5 ans: 77 à 86%


b) Cholangiocarcinome


=> Taux de récidive élevé (> 50%) sauf si petite tumeur (< 2 cm)


......................................................................................................................................................................


1) TH pour formes diffuses et complications à répétition.


2) Si HTP (hypertension portale) non contrôlée par les moyens classiques.


3) Lai Q, Lerut J. Proposal for an algorithm for liver transplantation in Caroli's disease and syndrome: putting an uncommon effort
into a common task. Clin Transplant 2016;30:3-9.


4) Habib S, Shaikh OS. Caroli's disease and liver transplantation. Liver Transplant 2008;14:2-3. (Accès libre sur internet).


5) Millwala F, Segev DL, Truluvath PJ. Caroli's disease and outcomes after liver transplantation. Liver Transplant 2008;14:11-17.
(Accès libre sur internet).
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Rendu-Osler




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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Rendu-Osler


Introduction 1) 2) 3) 4)




- Prévalence: 1/5000 à 1/8000


- Transmission autosomique dominante


Mutations: surtout endogline (ENG) (type 1) et activine receptor-like kinase-1 A (ACVRL1) (type 2.


Gène SMAD4 (3% des cas) associe une polypose juvénile à la maladie de Rendu-Osler.




- Télangiectasies des muqueuses ORL (épistaxis) et digestives


Sièges évocateurs: lèvre, langue, doigt




- Malformations vasculaires et artério-veineuses




. Poumon, système nerveux => Dépistage systématique aux USA: IRM cérébrale, échocardiographie de contraste 4)


. Foie: fréquentes (41% à 74%) rarement symptomatiques (8%, surtout gène ACVRL1 et femme).


Shunts intra-hépatiques (tableau suivant), cholestase anictérique (1/3 des cas si malformations vasculaires) 4)


............................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Buscarini E, Leandro G, Conte D et al. Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary
hemorrhagic telangiectasia. Dig Dis Sci 2011;56:2166-2178.


3) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic
telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001.


4) Kilian A, Clancy MS, Olitsky S et al. Screeening for pulmonary and brain vascular malformations is the Norh American standard of care for patients
with hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): A survey of HHT Centers of Excellence. Vasc Med 2020;26:53-55. (Accès libre sur internet)


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
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Maladie de Rendu-Osler : 3 types de shunts intra-hépatiques 1)
Artério-systémique


(artère hépatique => veine (sus) hépatique)
Artério-porte


(artère hépatique => veine porte)
Porto-systémique


(veine porte => veine (sus) hépatique)
Shunts les plus fréquents


Conséquences:


Élévation du débit cardiaque


Insuffisance cardiaque à haut débit


Arythmie par FA 2)


HTAP 3) post-capillaire


Dyspnée à l'effort, puis au repos


Insuffisance cardiaque
Conséquences:


Hypertension portale


Ascite


Rupture de VO 4)


Aggravation télangiectasies digestives
Conséquences


Hyper-ammoniémie


Encéphalopathie
1) Shunts => troubles perfusion hépatique => a) pseudo HNFs (hyperplasies nodulaires focales), b) cholangite ischémique.


2) FA = Fibrillation auriculaire.


3) HTAP = Hypertension artérielle pulmonaire.


4) VO = Varices oesophagiennes.
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Rendu-Osler


Quels examens ? 1) 2)




a) FOIE


- Échographie doppler (+++ /examen de choix) 2)


Dépistage des malformations artério-veineuses et évaluation de leur sévérité (de 0 à 4)


- Imagerie en coupe


Scanner, IRM


Éviter les produits de contrastenen cas d'atteinte rénale


b) COEUR


Consultation cardiologique Échocardiographie...


c) POUMONS, CERVEAU


Voir 1ère diapo sur cette maladie


..................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary
hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001.


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Rendu-Osler


Formes symptomatiques : traitement 1)




a) Prise en charge des complications


- Insuffisance cardiaque


- HTP (hypertension portale)


=> évaluation de la réponse à 6-12 mois, si réponse non satisfaisante, envisager :


b) Prise en charge intensive


- Traitement anti-angiogénique (bevacizumab IV) 2)


Patient âgé, transplantation hépatique non envisageable.


- Transplantation hépatique


........................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary
hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Rendu-Osler


Transplantation hépatique a) Indications 1) 2)


Traitement curatif des formes sévères


Permet une récupération des complications cardiaques et biliaires


Adresser le malade à un centre expert devant :


- Insuffisance cardiaque droite


- Hypertension artérielle pulmonaire non encore fixée


- Infection biliaire


- Abcès du foie


- Cholestase sévère


- Ascite


- Encéphalopathie


........................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary
hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie de Rendu-Osler


Transplantation hépatique: b) Résultats 1) 2)


Pronostic à long terme, bon, avec un suivi prolongé




Survie à 5 et 10 ans entre 82% à 92% selon les séries


Récidives des malformations vasculaires à 10 ans: 16,7%, à 15 ans: 47,9%, à 20 ans: 87%


"Mais avec une atteinte surtout radiologique"




...................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of
hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale




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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Définition 1) 2) 3)


Hypertension portale


en l'absence de cirrhose


en l'absence de thrombose de la veine porte 4)


associée à des altérations histologiques hépatiques mineures


veinopathie oblitérante, hyperplasie nodulaire régénérative


=> HTP (hypertension portale) ou asymptomatique


....................................................................................................................................................................................................................................


1) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr
Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet).


2) De Gottardi A, Rautou P-E, Schouten J et al. Porto-sinusoidal vascular disease: proposal and description of a
novel entity. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(5):399-411.


3) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54.


4) Mais une thrombose porte survient dans 30% à 40% des cas dans les 5 ans.


58
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Anomalies des veinules portales et/ou sinusoïdales, sans cirrhose


S'inscrit dans le cadre de l'hypertension portale non cirrhotique (diapos suivantes)


Regroupe différentes entités 1) 2)


Histologiques 3)


Hyperplasie nodulaire régénérative 4)


Veinopathie portale oblitérante


Sclérose hépato-portale


Fibrose septale incomplète


Fibrose portale non cirrhotique


Cliniques


Hypertension portale hépatique non cirrhotique


Hypertension portale idiopathique


...............................................................................................................................................................................................


1) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54.


2) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56
(Accès libre sur internet).


3) Ces différentes entités histologiques sont en fait souvent associées


4) Transformation nodulaire du foie sans fibrose autour des nodules.


59
Claude EUGÈNE
HYPERTENSION PORTALE NON CIRRHOTIQUE : PRINCIPALES CAUSES 1)
60
Sinusoïdales Pré-sinusoïdales Post-sinusoïdales


Alcool


NAFLD / NASH 2)


Virus


Médicaments


Amylose


Stéatose gravidique aiguë


Infiltrations hépatiques


Maladie de Gaucher


Leishmaniose
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Obruction de la veine porte


. Thrombose


. Cancer


Cholangite biliaire primtive


Cholangite sclérosante primitive


Maladie poly-kystique


Fistules artério-veineuses


Shistosomiase




Maladie veino-occlusive


Syndrome de Budd-Chiari


Hyper-vitaminose A


Angiosarcome


Hémangioendothéliome épithélioïde
1) D'après Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension.


Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Épidémiologie 1) 2) 3) 4)


- Rare. Prévalence supérieure dans les pays en voie de développent.


- Personnes jeunes (< 40 ans en Occident, encore plus jeunes en Orient)


- Associée dans 1/2 à 2/3 des cas à une affection connue :


. Maladie dys-immunitaire


. Maladie hématologique


. Médicaments


. Toxiques


(Cf tableau plus bas)


......................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep
2020;22:56 (Accès libre sur internet).


3) Nicoara-Farcau O, Rusu I, Stefanescu H et al. Diagnostic challenges in non-cirrhotic portal hypertension - porto-sinusoidal
vascular disease. World J Gastroenterol 2020;26(22):3000-3011. (Accès libre sur internet).


4) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54.


61
Claude EUGÈNE 62
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale : Associations 1)
Médicaments Azathioprine, 6 thioguanine, didanosine, arsenic
Maladies dys-immunitaires, connectivites Dé
fi
cit immun commun variable, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Basedow,
lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sharp, maladie de Wegener, POEMS 2),
Maladies hématologiques
Myelome, maladie de Waldenstrom, syndromes myelo-prolifératif et myelo-
dysplasique, maladie de Hodgkin, lymphome B marginal, purpura idiopathique
thrombocytopénique
Maladies génétiques Syndrome de Turner, syndrome d'Adams-Oliver, mutations des gènes des
télomérases (TERTITERC), formes familiales
Infections VIH (Virus de l'immunodé
fi
cience humaine), angiocholites répétées
Thrombophilie Mutations des gènes facteur II ou Facteur V, dé
fi
cits protéine S ou C,
Syndrome des anti-phospholipides
Sarcoïdose
1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, myeloma protein, skin changes.
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Manifestations


- Aucune (en dehors d'anomalies du bilan hépatique)


- Celles de l'HTP (hypertension portale)


. Splénomégalie


. Rupture de varices oesophagiennes...


. Ascite (20 à 50% des cas)


. Encéphalopathie hépatique (< 10% des cas)




- Thrombose portale (30% à 40% à 5 ans)


63
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Diagnostic positif (1/2) 1) 2) 3) 4)


À évoquer devant


- Anomalies inexpliquées du bilan hépatique


- Hypertension portale sans cirrhose


Critères diagnostiques


- Hypertension portale / Pas de cirrhose / Biopsie du foie


- Intérêt de l'élastométrie (Fibroscan*) pour éliminer une cirrhose


. Si thrombopénie + splénomégalie + élasticité hépatique > 20 kPa => cirrhose très probable


. Alors que dans la maladie vasculaire porto-sinusoïdale: élasticité hépatique = 8,4 +/- 3,3 kPa;


cependant, en cas d'HNR (hyperplasie nodulaire régénérative) l'élasticité peut être > 12,5 kPa.




Tableau plus bas: Critères de l'European Association for the Vascular Liver Disease (VALDIG)


...........................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre
sur internet).


3) De Gottardi A, Rautou P-E, Schouten J et al. Porto-sinusoidal vascular disease: proposal and description of a novel entity. Lancet Gastroenterol
Hepatol 2019;4(5):399-411.


4) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54.


64
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Diagnostic positif (2/2)


Échographie 1) Imagerie en coupes 2)


- Foie : aspect normal ou surface irrégulière, nodulaire (diagnostic difficile avec la cirrhose)


- Splénomégalie (souvent plus marquée qu'au cours de la cirrhose)


- Dilatation de l'axe portal, dériviations collatérales


En faveur du diagnostic


- Épaississement (> 3 mm) hyper-échogène des parois de la veine porte et de ses branches


- Rétrécissement brutal des branches portales de 2ème et 3ème degré (aspect en arbre mort)


- Atrophie sous-capsulaire, paucité des branches portales de moyen calibre, rehaussement hétérogène


...........................................................................................................................................


1) Nicoara-Farcau O, Rusu I, Stefanescu H et al. Diagnostic challenges in non-cirrhotic portal hypertension
- porto-sinusoidal vascular disease. World J Gastroenterol 2020;26(22):3000-3011. (Accès libre sur internet)


2) Glatard A-S, Hilaire S, D'Assignies G et al. Obliterative portal venopathy: findings at CT imaging.
Radiology 2012;263:741-750 (Accès libre sur internet).
65
Claude EUGÈNE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS) : Critères du diagnostic 1)


66
Absence de cirrhose sur une biopsie adéquate 2) + 1 des 3 critères ci-dessous
> 1 signe spécifique


d'hypertension portale (HTP)
> 1 signe histologique spécifique
de MVPS
> 1 signe non spécifique


d'HTP et > 1 histologique de MVPS
Spécifique


Varices gastro-oesophagiennes


Varices ectopiques


Circulation collatérale


Saignement par HTP
Spécifique


Veinopathie portale oblitérante


Hyperplasie nodulaire régénérative


Fibrose septale incomplète


Cirrhose septale incomplète
Pas de signes spécifiques
Non spécifique


Ascite


Rate > 13 cm


Plaquettes < 150000
Non spécifique


Anomalies des espaces portes


Anomalies architecturales


Dilatation sinusoïdale non zonale


Fibrose péri-sinusoïdale modérée
Non spécifiques


> 1 signe d'HTP + > 1 signe histologique
1) Critères de l'European Association for the Vascular Liver Disease (VALDIG) . D'après Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes
and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet).


2) > 20 mm de longueur, > 10 espaces portes, peu fragmentée. (À confier à un pathologiste expert).
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale


Diagnostic différentiel 1) 2)


Cirrhose cryptogénétique


Syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS) et maladie veino-occlusive (MVO)


- Lésions sinusoïdales s'étendant vers la veine centro-lobulaire


- Causes différentes


(alcaloïdes de la pyrozilidine, conditionnement de greffe de moëlle, oxaliplatine)


- Plus grande fréquence d'insuffisance hépatique


......................................................................................................................................


1) Nicoara-Farcau O, Rusu I, Stefanescu H et al. Diagnostic challenges in non-cirrhotic portal hypertension -
porto-sinusoidal vascular disease. World J Gastroenterol 2020;26(22):3000-3011. (Accès libre sur internet)


2) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54.


67
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS)


Évolution 1)


- Insuffisance hépatique sévère et CHC 2) : rares






Mortalité plus due aux comorbidités qu'à la MVPS elle-même




- MVPS + HTP 3)


Survie à 10 ans = 56% à 82%


......................................................................................................................................................................................


1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) CHC = Carcinome hépato-cellulaire.


3) HTP = Hypertension portale.
68
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS)


Traitement


a) D'une maladie associée


Syndrome myeloprolifératif par exemple


b) De la MVPS Si complications hépatiques sévères


=> TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt)


Hémorragies non contrôlées par médicaments et endoscopie


=> TH (transplantation hépatique)


Voir plus bas


................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


69
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS)


Transplantation hépatique


Indications 1)




- Hémorragies réfractaires au TIPS 2)


- Ascite réfractaire


- Encéphalopathie hépatique


- Syndrome hépato-pulmonaire


- Insuffisance hépatique (rare)


...........................................................................................................................................................................................


1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-
Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) TIPS = Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt.


70
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS)


Transplantation hépatique (TH)


Résultats 1)


- Survie à 5 ans: 67% à 73% 2)


- Récidive la MVPS sur le greffon: 10% à 15%


. Seulement histologique (le plus souvent)


. Parfois cause d'HTP 3) obligeant à la pose d'un TIPS 4) voire à une nouvelle TH


...........................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) En cas de Déficit Immun Commun Variable: Survie de 55% à 3 et 5 ans et récidive fréquente de la maladie sur le
greffon (75%).


3) HTP = Hypertension portale


4) TIPS =Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt.
71
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Métastases de tumeur neuro-endocrine


72
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Métastases de tumeur neuro-endocrine


Introduction (1ère partie)


- Groupe hétérogène: tumeurs touchant souvent l'axe gastro-entéro-pancréatique (70 à 75%).


- Incidence: environ 5/100000


- La plupart sont bien différenciées.


- Comportement => capacité de prolifération (grading G) basé sur l'index de prolifération (Ki67 % LI).


.Les Grades 1 (G1 Ki67 LI < 2%) et G2 (3-20%) sont moins agressifs et les survies prolongées, mêmes avec métastases


. Une partie des TNE bien différenciées est classée G3 (Ki67 LI > 20%).


- Les tumeurs peu différenciées sont appelées carcinomes neuro-endocriniens.


- 20% à 30% sécrètent des hormones (syndrome carcinoïdien)


73
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Métastases de tumeur neuro-endocrine (TNE)


Introduction (suite)


TNE:


. Souvent déjà métastatiques au moment du diagnostic, le foie = site préférentiel (> 80% des cas).


Métastases hépatiques synchrones ou métachrones: pancréas = 50%, intestin grêle = 60-75%


. Évolution lente. Stade métastatique, en l'absence de transplantation hépatique (TH), survie à 5 ans > 50%.


Nombreuses modalités thérapeutiques 1) 2) 3) 4)


Pouvant être appliquées de façon successive ou combinées.


(Diapos suivantes)


.............................................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Machairas N, Daskalakis K, Felekouras E et al. Currently available treatment options for neuroendocrine liver metastases.Ann Gastroenterol 2021;34:130-141. (Accès
libre sur internet).


3) SelberherrA, Freemann S, Koperek O et al. Neuroendocrine liver metastasis from the small intestine: is surgery benefical for survival ? Orphanet J Rare Dis 2021;16:30
(Accès libre sur internet).


4) TNCD: De Mestier L, Lepage C, Baudin E, Coriat R, Courbon F, Couvelard A, Do Cao C, Frampas E, Gaujoux S, Gincul R, Goudet P, Lombard-Bohas C, Poncet G, Smith
D, Ruszniewski P, Lecomte T, Bouché O, Walter T, Cadiot G, Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Digestive Neuroendocrine Neoplasms (NEN): French
Intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, GTE, RENATEN, TENPATH, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO,
SFR). Dig Liver Dis 2020; 52(5):473-492.
74
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Métastases de tumeur neuro-endocrine (TNE)


Traitement des métastases hépatiques (en dehors de la TH) 1)


- Résection chirurgicale mineure ou majeure


. Tumeurs bien différenciées. Nécessité d'un foie restant > 30%.


. Visée curative, traitement de choix, mais rarement possible à cause de la diffusion des lésions.


. Survies à 1 an: > 92%, 3 ans: > 76%, 5 ans: > 67%.


- Traitements loco-régionaux


. Traitements percutanés. Ablation par radiofréquence, laser


. Embolisation et chimio-embolisation par voie artérielle


- Analogues de la somatostatine


- Chimiothérapies


- Thérapies ciblées


. Évérolimus, sunitinib (TNE pancréas)


- Radiothérapie interne sélective (radioembolisation)


.................................................................................................................................................................................................................................


1) Références: diapo ci-dessus.
75
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Métastases de tumeur neuro-endocrine




Transplantation hépatique


a) Indications 1) 2) 3) En réunion de concertation multi-disciplinaire spécialisée


. Patients jeunes (< 55-60 ans), sans hépatomégalie


. Tumeur de bas grade, Ki67 < 5-10%)


. Tumeur primitive drainée par la veine porte, réséquée


. Métastases seulement hépatiques et non résécables


. Lentement évolutives (connues > 12 mois), réfractaires.


.......................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive).


3) Mazzafero V, Sposito C, Coppa J et al. The long-term benefit of liver transolantation for hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Am J
Transpl 2016;16:2892-2902. (Accès libre sur internet).
76
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Métastases de tumeur neuro-endocrine




Transplantation hépatique (TH)


b) Résultats 1) 2) 3)


- Avant 2010:


. Survie à 5 ans < 50%


. Survie sans récidive entre 17% et 32%.




- Séries européenne et américaines récentes:


. Survie à 5 ans d'environ 50% à 63% voire 97% selon les critères de sélection 4)


. Sans récidive entre 30% et 87% 4)


..............................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Machairas N, Daskalakis K, Felekouras E et al. Currently available treatment options for neuroendocrine liver metastases.Ann Gastroenterol
2021;34:130-141. (Accès libre sur internet).


3) Mazzafero V, Sposito C, Coppa J et al. The long-term benefit of liver transolantation for hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Am J Transpl
2016;16:2892-2902. (Accès libre sur internet).


4) Survie de 97% et sans récidive de 87% à 5 ans chez des malades ayant montré une absence de progression dans les 6 mois précédant la TH.
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Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale


78
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Introduction 1) 2)


Dépôts amyloïdes: système nerveux périphérique et végétatif et les tissus (coeur, yeux, rein).


Maladie évolutive, potentiellement mortelle.


- Autosomique dominante


Nombreuses mutations (> 130) du gène de la transthyrétine (TTR). 3)


La plus fréquente: V30M (Val30Met, "phénotype portugais")


Exceptionnelles: gelsoline, bêta-2-microglobuline, APOA1.


- Synthèse de la transthyrétine


Foie et aussi épithélium pigmentaire rétinien et plexus choroïdes


- Rare: 1/1000000, mais jusqu'à 1/1000 en zone endémique (Portugal, Suède, Japon)


- Touche seulement l'adulte


3ème, 4ème décennie ou après 50 ans (forme plus sévère et d'évolution plus rapide)


........................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid
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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Manifestations 1) 2)


- Début à l'âge adulte, précoce (< 50 ans) ou tardif (> 50 ans)


- 3 formes: neurologique / cardiologique / neurologique + cardiologique (la + fréquente).


- Commence avec :


. Neuropathie sensitivo-motrice


(membres inférieurs)


. Dysautonomie


(hypotension orthostatique, dysfonction digestive, vésicale, érectile)


- Aggravation en quelques mois ou années


=> Troubles de la marche (en 2-3 ans), amaigrissement


=> +/- Cardiomyopathie (pronostic vital)


- Survie sans traitement : 7 à 12 ans après le début des symptômes.


..................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current
perspectives a non improving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet).
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Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Diagnostic 1) 2) 3)




- Difficile, surtout pour les formes sporadiques,


- Signes évocateurs (certaines formes)


. Canal carpien bilatéral


. Dystrophie cornéenne grillagée


- Souvent 2-3 ans entre les premiers symptômes et le diagnostic.


-- Diagnostic sur :


a) Dépôts amyloïdes 4) sur une biopsie


Glandes salivaires labiales, tissu adipeux sous-cutané, tube digestif, nerfs, coeur, rein.


b) Présence d'une mutation du gène de la TTR.


...................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current
perspectives anon imporving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet).


3) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid
polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(suppl 1):S14-S26. (Accès libre sur internet).


4) Coloration au rouge Congo, biréfringence verte au microscope en lumière polarisée, typage par immunomarquage anti-TTR.
81
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Bilan multidisciplinaire 1) 2)


- Neurologique spécialisé


- Cardiaque (+++)


. Troubles de la conduction ? (implantation prophylactique d'un pace-maker ?)


. Échocardiographie, etc


- Examen opthalmologique


- Rénal


....................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid
polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(suppl 1):S14-S26. (Accès libre sur internet).
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Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Traitement


Multidisciplinaire


Neurologues, cardiologues, ophtalmologues...


Urologues, néphrologues, gastro-entérologues, spécialistes de la douleurs...


Rééducateurs


Plusieurs approches


- Symptomatique


- Traitement anti-amyloïde


- Traitement des atteintes terminales d'organe


- Conseil génétique


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MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Traitements anti-amyloïdes 1) 2) 3) 4)


Médicaments disponibles en France (mars 2021) : inotersen (Tegsedi* et tafamidis (Vyndagel*).


a) Stabilisateurs du tétramère


- Tafamidis (Vyndaqel*)


. 20 mg en 1 prise quotidienne, traitement de 1ère ligne au stade 1 (marche sans aide).


. Efficace chez 60% des patients < 50 ans porteurs de la mutation Val30Met


b) Thérapie génique


- ARN interférents (patisiran) 4)


- Oligonucléotide anti-sens (inotersen, Tegsedi*) 5)


c) Transplantation hépatique


Bloque 90% de la synthèse de la transthyrétine mutée.


..............................................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Coelho T, Yarlas A, Waddington-Cruz M, White MK et al. Inotersen preserves or improves quality of life in hereditary transthyretin amyloidosis. J
Neurol 2020;267:1070-1079. (Accès libre sur internet).


3) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current
perspectives on improving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet).


4) Actuellement non disponible en France. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD et al. Patisiran, an RNAi therapeutic for hereditary
transthyretin amyloidosys. N Engl J Med 2018;379:11-21. (Accès libre sur internet).


5) Résultats d'une étude internationale in: Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk J-L et al N Engl J Med 2018;379(1)/22-31. (Accès libre sur internet).
84
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Neuropathie amyloïde familiale




Transplantation hépatique 1) 2) 3)


Permet seulement la stabilisation de la neuropathie. À réserver aux formes débutantes.


En 2ème intention après échec d'un traitement systémique (tafamidis)


En cas d'atteinte cardiaque ou rénale sévère, envisager une double greffe.


=> Bons résultats


- Bonne option pour patients < 50 ans avec mutation Val30Met


- Survie à 20 ans = 55,3%


=> Continuer la surveillance


- Synthèse de transthyrétine mutée au niveau de la rétine et des plexus choroïdes)


..................................................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR)
polyneuropathy: current perspectives on improving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet).


3) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial
amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(suppl 1):S14-S26. (Accès libre sur internet).
85
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


86
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


Dénomination OMS (Organisation Mondiale de la Santé):


Tumeur papillaire intra-canalaire des voies biliaires


Introduction 1), 2)


- Multiples tumeurs papillaires dans les voies biliaires intra- et extra-hépatiques


Masses papillaires friables, multiples: > 50% des cas.


Prolifération de cellules épithéliales biliaires autour d'un fin axe fibro-vasculaire.


- Sécrétion de mucine (30% à 40% des cas) ou non




- Âge habituel: 50-70 ans; homme > femme.


Plus fréquente en Extrême-Orient 3) (Taiwan, Japon, Corée)


- Cancérisation 40% à > 80% 2) 4)


..............................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2021;28:75-122.


2) Wan XS, Xu YY, Qian JY, Yang XB, Wang AQ, He L, Zhao HT, Sang XT. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World
J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604 (Accès libre sur internet).


3) Rôle possible de Clonorchis Sinensis et des lithiases intra-hépatiques.


4) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer
2004;100:783-793. (Accès libre sur internet; iconographie).


87
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
88
Papillomatose des voies biliaires 1) 2) 3)
4 phénotypes 5 stades 4)
- Pancréato-biliaire 5)


- Intestinal


- Oncocytaire


- Gastrique
40-60%


18-42%


11-25%


6-10%
1 = Dysplasie légère ou modérée


2 = Dysplasie de haut grade


3 = Carcinome in situ


4 = Carcinome avec envahissement microscopique


5 = Carcinome invasif
1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


2) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet; iconographie ).


3) Wan XS, Xu YY, Qian JY, Yang XB, Wang AQ, He L, Zhao HT, Sang XT. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8595-8604


(Accès libre sur internet).


4) Les stades peuvent varier d'un endroit à un autre chez un même malade.


5) Souvent associé à des lésions cancéreuses invasives.
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


Dénomination OMS (Organisation Mondiale de la Santé):


Tumeur papillaire intra-canalaire des voies biliaires


Manifestations 1) 2) 3)


- Douleurs de l'hypochondre droit (30% à 88%)


- Angiocholites à répétition (5% à 59%)


- Ictère (20% à 36%)


Biologie


- Cholestase


- Augmentation du CA 19-9 (lésions bénignes: 35%; malignes: 61%),


ACE (#25% des lésions malignes)


...............................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive


2021;28:75-122.


2) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès
libre sur internet, iconographie).


3) Wan XS, Xu YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604. (Accès libre sur
internet).


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Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


Imagerie 1) 2) 3)


- Échographie


Détecte la dilatation des voies biliaires et les tumeurs, pas la mucine.


- Scanner et IRM


Détectent les lésions > 1 cm. Ne détectent pas la mucine.


- Bili-IRM, CPRE 4), Cholangiographie percutanée (CPC)


Les plus performants sur l'étendue des lésions.


Bili-IRM = non invasive. CPRE et CPC peuvent détecter la mucine.


- Cholangioscopie (per-orale et percutanée)


Révèle souvent des lésions non vues en imagerie (# 1/3 des cas), permet la biopsie


- Échoendoscopie


Évalue la profondeur de l'invasion, la voie biliaire principale, la présence possible d'adénopathies.


.....................................................................................................................................................................................


1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet, iconographie).


2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604.


3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


4) CPRE = Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique. Permet brossage et biopsie.
90
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


Pronostic 1) 2) 3)


- Meilleur que pour le cholangiocarcinome classique


- Fonction de 3):


. Degré d'invasion tumorale


. Stade histologique


. Envahissement ganglionnaire (réduit de 1/2 la survie médiane).


Stade initial: survie à 5 ans = 90%. Forme invasive: 60% à 5 ans.


- Différents facteurs 2)


. Aggravation de la dysplasie de bas grade au cancer invasif (et à son pourcentage).


. Invasion en profondeur < ou > 5 mm.


. Sous-types histologiques:


- pancréato-biliaire et intestinal (souvent non sécrétants) plus graves: survies à 5 ans: 40-50%


- gastrique et oncocytaire (souvent sécrétant la mucine): bon pronostic.


. Cancer mucineux moins grave que l'adénocarcinome tubuleux.


. Mais MUC1 élevé est pire que MUC1 bas


...........................................................................................................................................................................................................


1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur
internet, iconographie).


2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604.


3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.
91
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


Comment traiter ? 1) 2) 3) 4)


a) Chirurgie




Objectif: exérèse complète de toutes les lésions 3). Examen extemporané des marges et étendre la résection si
possible: hépatectomie élargie + résection du cholédoque et anastomose hépatico-jénunale ou résection de la voie
biliaire rétro-pancréatique (duodéno-pancréatectomie céphalique).


b) Transplantation hépatique


Évite la récidive si absence de tumeur invasive et d'atteinte ganglionnaire.


c) Tactique proposée par Vibert et coll. (Beaujon)




Résection pour éliminer de façon certaine une tumeur invasive et des métastases ganglionnaires,


puis transplantation hépatique dans un 2ème temps


..............................................................................................................................................................................


1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur
internet, iconographie).


2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604.


3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


4) Vibert E, Dokmak S, Belghiti J. Surgical strategy of biliary papillomatosis in Western countries. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2010) 17:241–245
(Accès libre sur internet).


92
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Papillomatose des voies biliaires


Quels résultats ? 1) 2) 3)


a) Résection


Récidives (généralement loco-régionales) à 5 ans: a) lésions bénignes: # 20%; b) lésions malignes: # 60% 2)




Résection curative : survie = 81% à 5 ans 1)


Résection R0 : survie médiane = 82 mois / résection R1 : survie médiane 36 mois


Marges positives => survie plus courte, même en cas de dysplasie de grade faible ou intermédiaire.


Survie moyenne: ganglions (+) = 12.1 +/- 5.1 mois; ganglions (-) = 39 +/- 6,7 mois.


b) Transplantation hépatique


Mauvais résultats en cas de tumeur invasive trouvée sur la pièce opératoire.


Manque de série. Bonne survie à court terme sur 14 cas publiés 3)


Surveillance ensuite par scanner et IRM et si voie biliaire extra-hépatique en place par écho-endoscopie.


..............................................................................................................................................................................


1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès
libre sur internet, iconographie).


2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604.


3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122.


(Accès libre sur internet).


93
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Surcharges hépatiques en fer


94
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Surcharges hépatiques en fer


Plan


a) Hémochromatose génétique


- Introduction


- Indications de transplantation


- Résultats


b) Surcharge hépatique en fer secondaire


- Introduction


- Indications de transplantation


- Résultats


95
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Surcharges hépatiques en fer


a) Hémochromatose génétique 1) 2)


Introduction


. Prévalence: 1/220-250 en Europe du Nord.


. Dans 80% des cas: mutation C282Y du gène HFE, autosomique récessive.


. Rôle de l'hepcidine.


L'hepcidine est sécrétée principalement par le foie.


Elle dégrade la ferroportine et réduit ainsi l'export du fer à partir des entérocytes et des macrophages vers le


courant sanguin.


Dans l'HG les taux d'hepcidine sont bas. L'export du fer est augmenté et il y a une saturation excessive de la


transferrine (protéine de transport) et une surcharge en fer de nombreux organes (foie, coeur, pancréas,...)




............................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Bardou-Jacquet E, Philip J, Lorho R et al. Liver transplantation normalizes serum hepcidin level and cures iron metabolism
alterations in HFE hemochromatosis. HEPATOLOGY 2014;59(3):839-847. (Accès libre sur internet).


96
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Surcharges hépatiques en fer


a) Hémochromatose génétique (HG) 1) 2)


Cirrhose


. Possible si Ferritinémie > 1000 ng/ml


. Affirmée si en plus élastométrie (Fibroscan*) > 13,9 kPa


CHC (Carcinome hépato-cellulaire)


Risque relatif en cas de cirrhose: 1,8


Principale indication de transplantation hépatique (TH) en cas d'HG


Résultats de la TH en cas d'HG (études récentes)


Survie à 1 an: 86,1%, à 3 ans: 80,8%, à 5 ans: 77,3% 1)




Le taux d'hepcidine, bas avant TH, se normalise après TH 2)


Ce taux normal d'hepcidine est associé à la normalité de: saturation de la transferrine, ferritinémie,


quantification du fer hépatique en IRM.


........................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Bardou-Jacquet E, Philip J, Lorho R et al. Liver transplantation normalizes serum hepcidin level and cures iron metabolism alterations in HFE
hemochromatosis. HEPATOLOGY 2014;59(3):839-847. (Accès libre sur internet).


97
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Surcharges hépatiques en fer


b) Surcharges en fer secondaires (1/3)


Causes des surcharges 1)


Dysérythropoïèses, transfusions itératives


. Anémies héréditaires


Drépanocytose 2) Bêta-thalassémie Déficit en pyruvate kinase


. Anémies acquises


Anémie réfractaire Myelofibrose


Traitement chélateur


Saignées contre-indiquées par l'anémie.


Déféroxamine, défériprone, déférasirox.


.......................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Drépanocytose: jusqu'à 30% d'atteinte hépatique: la maladie elle-même, hépatites virales B et C, hémochromatose secondaire...


98
Claude EUGÈNE
MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
Surcharges hépatiques en fer


b) Surcharges en fer secondaires (2/3)


Drépanocytose 1)




Un enfant afro-américains sur 600


Hémolyse chronique et crises vaso-occlusives.


Différentes atteintes hépatiques 2):


. Surcharge en fer


. Mais aussi hépatites transfusionnelles, lithiase pigmentaire...


. Falciformation dans les sinusoïdes => hypoxie.


" L'indication de transplantation hépatique est souvent une décompensation d'une hépatopathie chronique,


suite à une nouvelle crise vaso-occlusive" 1)




Drépanocytose et transplantation hépatique


(Tableau suivant)


........................................................................................................................................................................................


1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive
2021;28:75-122.


2) Banerjee S, Owen C, Chopra S. Sickle cell hepatopathy. Hepatology 2001; 33:1021-1028. (Accès libre sur internet).


99
Maladies hépatiques rares et transplantation hépatique
Maladies hépatiques rares et transplantation hépatique
Maladies hépatiques rares et transplantation hépatique
Maladies hépatiques rares et transplantation hépatique
Maladies hépatiques rares et transplantation hépatique
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Maladies hépatiques rares et transplantation hépatique

  • 1. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES et transplantation hépatique 1) 1) Chez L'adulte. Après la parution de: Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. Complète le précédent topo sur la transplantation hépatique paru dans foiepratique.fr et Slideshare 1
  • 2. Claude EUGÈNE 2 Plan Sujet diapo de début Adénomatose hépatique Cholangiocarcinome Coup de chaleur Déficit en alpha-1 anti-trypsine chez l'adulte Hémangioendothéliome épithélioïde hépatique Hépatopathies gravidiques Maladies fibro-kystiques congénitales et polykystoses Maladie de Caroli Maladie de Rendu-Osler (Télangiectasies hémorragiques héréditaires) Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine Neuropathie amyloïde familiale Papillomatose biliaire Surcharges hépatiques en fer Syndrome de Budd-Chiari 4 13 19 21 24 31 36 43 50 57 72 78 86 94 101
  • 3. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES ET TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Principales abréviations CHC = Carcinome hépato-cellulaire. HTP = Hypertension portale. TIPS = Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt. 
 TH = Transplantation Hépatique VO = Varices Oesophagiennes. 3
  • 4. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Adénomatose hépatique 4
  • 5. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Rappels sur l'adénome hépatique Prédominance féminine Oestrogéno-dépendance. (Augmentation après la "pilule": 1960) Femme / Homme = 10/1 
 Âge: 30-40 ans IRM (Imagerie par résonance magnétique) 
 Contribue à la classification des adénomes. Complications 1) 2) Lésions à risque: > 5 cm (Cette dimension incite à une résection prophylactique) Hémorragie 15% Voire 20 à 40% Traitement résection ou embolisation 1) 2) Cancérisation 5% Rôle important de la taille et de la mutation bêta caténine exon 3 4 types principaux d'adénomes (Cf tableau plus bas) .................................................................................................................................................................................... 1) L'adénome est une lésion hyper-vasculaire avec un apport artériel exclusif, d'où le risque de saignement pouvant menacer la vie et un traitement possible par embolisation artérielle. 2) Van Rosmalen BV, Klompenhouwer AJ, de Graeff JJ et al. Safety and efficacy of transarterial embolization of hepatocellular adenoma. Brit J Surg 2019;106:1362-1371. 5
  • 6. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE 
 6 Adénomes hépatiques : Les principaux types Mutation Immunohistochimie Terrain Hémorragie Cancérisation Type 1 (30%) Inactivé HNF1 alpha 
 (Stéatosique) LFABP 1) - Femme Adénomatose 6) Rare Rare Type 2 (30% à 50%) Inflammatoire Non muté bêta-caténine Mixte Muté bêta-caténine SAA 2) +, CRP 3) + Obésité / Alcool Glycogénose Androgènes ++ ++ Type 3 (10%) Bêta-caténine Exon 7 ou 8 Exon 3 GS 4) + Adénome unique Homme ++ rare 7% / 4% ++ Type 4 (4% à 10%) Sonic Hedgehog ASS1 5) Obésité ++ 1) L-FABP = liver-fatty acid binding protein. 2) SAA = serum amyloid A. 3) CRP = C reactiv protein. 4) GS= glutamine synthetase. 
 5) ASS1 = Argininosuccinate Synthase 1. 6) HNF1 alpha: mutation prédominante au cours des adénomatoses, mais non constante.
  • 7. Adénomatose hépatique Les adénomes multiples surviennent soit sur foie normal, soit sur foie pathologique: glycogénose ou anomalie vasculaire... Définition de l'adénomatose > 10 adénomes 1) De type variable 2), souvent : . HNF1 alpha . Inflammatoire (Glycogénose de type 1) 3) 3 types d'adénomatose - Fruste : adénomes de petite taille 
 - Massive: gros adénomes déformant le foie 
 - Intermédiaire ........................................................................................................................................... 1) L'adénome est habituellement unique, parfois multiple (2 à 4...) 2) Les différents types moléculaire sont décrit dans le tableau plus haut. 3) Calderaro J, Labrune P, Morcrette G et al. Molecular characterization of hepatocellular adenomas developed in patients with glycogen storage disease I. J Hepatol 2013.58(2):350-357. 7 MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Claude EUGÈNE
  • 8. Adénomatose hépatique Circonstances d'apparition 1) - Foie sain ou stéatosique (obésité...) - Exposition aux androgènes (Danazol / Danatrol*) - Anomalies génétiques: . Glycogénose de type 1 2) . Diabète MODY3 3) / Fréquence: 6,5%, aspect d'adénome stéatosique en IRM 4) 
 . Anomalies rares du métabolisme. Tyrosinémie, galactosémie, thrombasthénie de Glanzmann - Anomalies vasculaires . Agénésie du tronc porte 
 . Shunts porto-systémiques, congénitaux ou acquis ........................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Calderaro J, Labrune P, Morcrette G et al. Molecular characterization of hepatocellular adenomas developed in patients with glycogen storage disease I. J Hepatol 2013.58(2):350-357. 
 3) MODY = Maturity Onset Diabetes of the Young. 4) Haddouche A, Bellane-Chantelot C, Rod A et al. Liver adenomatosis in patients with hepatocyte nuclear factor-1 alpha maturity onset diabetes of the young (HFN1A-MODY): clinical, radiological and pathological characteristics in a French series. J Diabetes 2020;12(1):48-57. 8 MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Claude EUGÈNE
  • 9. Adénomatose hépatique Synthèse Une adénomatose est définie par 1) - Son contexte (Obésité, diabète, maladie métabolique, maladie vasculaire) - Sa forme macroscopique 
 (Forme fruste, massive, ou intermédiaire) - Son sous-type moléculaire 
 (HNFA1 ou autre) ................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 9 MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Claude EUGÈNE
  • 10. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Adénomatose hépatique Risques : identiques à l'adénome solitaire 1) 2) 1) Hémorragie intra-tumorale ou intra-péritonéale - Fréquence: 25% à 68% - Fonction de : a) Taille des tumeurs: seuil classique > 5 cm b) Type d'adénome: sont plus à risque: 
 - Adénome inflammatoire (SAA+) 
 - Adénome Sonic Hedgehog 2) Cancérisation - Fréquence: environ 4% 
 - Grande taille, muté bêta-caténine, exon 3 .................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Barbier L, Nault J-C, Dujardin F et al. Natural history of liver adenomatosis: a long-term observational study. J Hepatol 2019;71:1184-1192. 10
  • 11. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Adénomatose hépatique Prise en charge 1) 1) Prévention Difficile d'appliquer les règles destinées à l'adénome solitaire 
 (Réséquer: adénomes > 5 cm / compliqués / chez l'homme) 
 2) Complications - Hémorragie: Résection ou Embolisation artérielle 2) 
 - Cancer: Destruction / Résection / Hépatectomie / Transplantation ? (Cf plus loin) ....................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Van Rosmalen BV, Klompenhouwer AJ, de Graeff JJ et al. Safety and efficacy of transarterial embolization of hepatocellular adenoma. Brit J Surg 2019;106:1362-1371. 11
  • 12. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Adénomatose hépatique Transplantation hépatique (TH) 1) 2) Adénomatose = "Indication rarissime" de TH. "La plupart sont bénignes et asymptomatiques" 
 49 cas retrouvés en Europe en 30 ans (0,03 % des TH). 2) 1) Sur quels critères ? 2) a) Critère majeur 
 Cancérisation (+++) d'un ou plusieurs adénomes au sein d'une adénomatose massive 
 b) Critères mineurs (il en faut 3) . Multiples complications hémorragiques graves (> 2 chirurgies) 
 . Adénomes mutés bêta-caténine/inflammatoires 
 . Foie anormal => chirurgie "périlleuse" (vasculaire ou stéatose majeure) 
 . Âge jeune < 30 ans 2) Quels résultats ? . Bons dans l'ensemble 2) ....................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Chiche L, David A, Adam R et al. Liver transplantation for adenomatosis European experience. Liver Tranplant 2016;22:516-526. (Accès libre sur internet). 12
  • 13. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Cholangiocarcinome 13
  • 14. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Cholangiocarcinome (CCA) 1) - CCA intra-hépatique 20% - CCA extra-hépatique - Hilaire: 60-70% 
 - Voie biliaire principale distale: 20% ..................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 14
  • 15. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Cholangiocarcinome hilaire Introduction 1) 2) - Situation: 
 au dessus du canal cystique, jusqu'aux branches secondaires des canaux hépatiques droit et gauche. 
 - 2ème cancer primitif du foie. - Survie à 5 ans après résection curative : 25% à 40%. - A été considéré comme une contre-indication à la TH 3), car taux de récidive élevé. 
 ............................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Murad SD, Kim WR, Harnois DM et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012;143:88-98. 2) TH = Transplantation hépatique. 15
  • 16. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Cholangiocarcinome hilaire TH 1) : Conditions actuelles 2) - Tumeur non résécable (raison technique ou état hépatique) 
 - Confirmé histologiquement ou Ca 19-9 > 100 ng/ml - Diamètre transversal < 3 cm. - Pas de biopsie trans-péritonéale. - Pas de métastase intra- ou extra-hépatique (Pet-Scan FDG, scanner, échoendoscopie) 
 - Après radio-chimiothérapie néo-adjuvante. - Pas de métastase ganglionnaire (laparoscopie/laparotomie faite après radiochimiothérapie) ............................................................................................................................................................................................................................. 1) TH = Transplantation hépatique. 2) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 16
  • 17. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Cholangiocarcinome hilaire TH 1) : Quels résultats 2) Si les conditions précédentes sont respectées, supérieurs à la résection chirurgicale 3) - Série princeps de la Mayo Clinic: survie > 70% à 5 ans - Série multi-centrique française: survie 78% à 5 ans. - Série multi-centrique américaine: survie en intention de traiter 69% à 2 ans, 53% à 5 ans. 
 Risque de sortie de liste avant la greffe (aggravation ou décès): 
 Diamètre transversal > 3 cm; biopsie ou brossage +; CA 19.9 > 500; Score MELD > 20 4) ........................................................................................................................................................................ 1) TH = Transplantation hépatique. 2) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 3) Différence devenant évidente au bout de 3 ans après le traitement selon Moris D, Kostakis ID, Machairas et al. (2019) Comparison between liver transplantation and resection ofr hilar cholangiocarcinoma: a systematic review and meta- analysis. PloS ONE 14(7):e0220527 (Accès libre sur internet). 4) Score MELD = Model for End stage Liver Disease basé sur INR, bilirubine, créatinine; calculable sur lillemodel.com. 17
  • 18. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Cholangiocarcinome intra-hépatique (CCAi) Facteurs de risque 1) Cirrhose, infections virales B et C, NASH 2). Quelle place pour la transplantation ? Auparavant une contre-indication à la TH 3) car mauvais résultats. Mais... - Étude internationale rétrospective concernant des CCAi découverts sur explant: 
 => survie à 5 ans: 65% pour des CCAi < 2 cm. - Une étude multi-centrique française 4) a comparé des CCAi ou des hépato-cholangiocarcinomes < 5 cm 
 trouvés incidemment, opérés ou transplantés: 
 Si transplantation: 
 => récidive inférieure (18% vs 46%) et survie à 5 ans sans récidive supérieure (75% vs 36%) - Une étude (faible effectif...) portant sur des CCAi avancés, non résécables, en faveur d'un intérêt de la TH chez des 
 patients stables 6 mois minimum après une chimiothérapie néo-adjuvante (gemcitabine + cisplatine ou capecitabine) 5) ........................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite métabolique). 3) TH = Transplantation hépatique. 4) De Martin E, Rayar M, Golse N et al. Analysis of liver resection versus liver transplantation on outcome of small intrahepatic cholangiocarcinoma and combined hepatocellular-cholangiocarcinoma in the settinf of cirrhosis. Liver Transpl 2020;26:785-798. 
 5) Lunsford KE, Javle M, Heyne K et al. Liver transplantation for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with neoadjuvant therapy: a prospective case-series. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018;3:337-348. 18
  • 19. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Coup de chaleur 19
  • 20. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Coup de chaleur 1) - Rappel clinique Exercice intense, chaleur => > 40,5 °C, troubles neurologiques 2), signes digestifs, état de choc. - Atteinte hépatique fréquente, rarement grave 
 Augmentation: transaminases 3), bilirubine et souvent INR - Insuffisance hépatique aiguë sévère ou fulminante 
 Rare, mauvais pronostic 
 Habituellement associée à d'autres défaillances d'organe. 
 Peut régresser grâce au traitement: a) Refroidissement < 39°, remplissage vasculaire , O2, +/- noradrénaline 
 b) Transfert en unité de soins intensifs 
 c) Transfert dans un centre de transplantation hépatique ................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Agitation, confusion, convulsions, coma. 3) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT), aspartate aminotransferase (ASAT) 20
  • 21. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Déficit en alpha-1 anti-trypsine 21
  • 22. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Déficit en alpha-1 anti-trypsine (AAT) 1) 2) Introduction Maladie génétique (mutation du gène SERPINA1 => serine protease inhibitor produite par hépatocyte). 
 Transmission autosomique récessive 
 Prévalence 1/200. Distribution bimodale: enfant / adulte. Allèles importants: PiZZ et PiSZ. Manifestations => Pulmonaires: emphysème Destruction protéolytique de la matrice conjonctive. 75% des homozygotes PiZZ. 
 Prises souvent pour un asthme ou une BPCO (broncho-pneumopathie obstructive) => Hépatiques: fibrose (10 à 15% seulement des homozygotes PiZZ développent une fibrose), cirrhose, CHC 3) : 1,3% Homozygotes ZZ (PiZZ) => Hépatopathie aiguë ou chronique dans l'enfance ou à l'âge adulte 
 Cirrhose possible à 50 ans après une période asymptomatique. Nécessité de transplantation chez l'adulte: # 10%. 
 Hétérozygotie de l'allèle Z: facteur de risque pour fibrose ou cirrhose si alcool et/ou NASH (stéatopathie métabolique) Diagnostic 
 Dosage d'AAT (bas), puis électrophorèse pour phénotypage. Biopsie du foie: inclusions cytoplasmiques PAS (+) (accumulation d'AAT). .......................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) L'AAT est un inhibiteur de protéases. 
 2) Townsend S, Newsome P, Turner AM. Presentation and prognosis of liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency. Expert Review Gastroentrol Hepatol 2018;12:745-747 (Accès libre sur internet). 3) CHC = Carcinome hépato-cellulaire. 22
  • 23. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Déficit en alpha-1 anti-trypsine (AAT) Foie Le déficit homozygote ou hétérozygote + cofacteur (alcool, stéatohépatite métabolique...) 
 peut entraîner fibrose hépatique, cirrhose, cancer (rare). TH (Transplantation hépatique) La TH guérit le foie et le déficit en AAT. La plupart des TH pour déficit en AAT ont lieu chez l'adulte, avec un pic à 50-65 ans. Adulte : Cirrhose = 10% Si transplantation nécessaire => Bons résultats : Survie à 5 ans # 80% 1) 
 23 Survie à (ans) => 1 3 5 10 Phénotype zz 86 % 83 % 80 % 72 % Phénotype SZ 91 % 86 % 79 % 79 % 1) Carey EJ, Lyer VN, Nelson DR et al. Outcomes for recipeints of liver transplantation for alpha-1-antitrypsin deficiency-related cirrhosis. Liver Transpl 2013;19:1370-1376.
  • 24. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde 24
  • 25. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde 1) 2) 3) Introduction Tumeur très rare (1 à 2/1000000) Origine vasculaire endothéliale, agressivité intermédiaire entre angiome et angiosarcome. Terrain Femme (60-70%). Entre 30 et 50 ans. Âge médian: 54 ans. Clinique Peu symptomatique (Gêne ou douleurs de l'hypochondre droit, hépatomégalie, perte de poids.) Diagnostic différentiel Angiosarcome, métastase d'adénocarcinome, cholangiosarcome... ...................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Kou K, Chen Y-G, Zhou J-P et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma: update on diagnosis and therapy. World J Clin Cases 2020;26:3978-3987. 3) Lazar DC, Avram MF, Romosan et al. Malignant hepatic vascular tumors in adults: charateristics, diagnostic difficulties and current management. World J Clin Oncol 2019;10(3):110-135. (Accès libre sur internet). 25
  • 26. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde 1) 2) 3) 4) Diagnostic = Imagerie 2) + Biopsie (avec immuno-histochimie) 
 Forme mutlifocale = la plus fréquente. Lésions bi-lobaires dans > 80% des cas. Localisation périphérique +/- rétraction capsulaire. - Échographie: hypo-échogène; de contraste: réhaussement artériel ++, portal et tardif + - Scanner avec contraste: réhaussement périphérique de la lésion hypodense => aspect en cible - IRM: hyposignal T1, hypersignal T2 hétérogène, aspect en cible en T2 2) 
 Le signe de la "sucette" comprend la masse tumorale claire et le "bâton" traduisant une veine adjacente occluse. ..................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Kou K, Chen Y-G, Zhou J-P et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma: update on diagnosis and therapy. World J Clin Cases 2020;26:3978-3987. (Accès libre sur internet). 
 3) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet). 
 4) Lazar DC, Avram MF, Romosan et al. Malignant hepatic vascular tumors in adults: charateristics, diagnostic difficulties and current management. World J Clin Oncol 2019;10(3):110-135. (Accès libre sur internet). 26
  • 27. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde 1) 2) Évolution Variable ++ Indolente ou agressive (à différencier d'un angiosarcome) Métastases 1/3 des cas (poumon, ganglions, péritoine, os, rate...) Pas une contre-indication à la transplantation ..........................................................................................;;;;;;;;;;;;;.................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet). 27
  • 28. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde Traitement 1) 2) - Il est certes des formes peu évolutives spontanément. - Il semble cependant que la chirurgie (rares cas de lésions unilobulaires...) et surtout la transplantation hépatique (TH) améliorent la survie, y compris chez des malades asymptomatiques, ou en cas de localisations extra-hépatiques (présentes dans 1/3 de cas). Ces dernières ne sont pas une contre-indication à la TH 
 ............................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet, score prédictif de récidive). 28
  • 29. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde Transplantation (TH) 1) 2) Une étude récente (2017) du registre européen (149 malades) 2) est importante. . Âge médian au diagnostic: 40 ans, de la TH: 43 ans. Environ 2/3 de femmes. . Les patients avaient une atteinte bipolaire non résécable dans > 91%, des cas et une atteinte extra-hépatique dans plus de > 26% des cas (poumon dans > 15% des cas). 
 Cette atteinte extra-hépatique n'a pas modifié la survie après la greffe 3) 
 . Pendant la TH, résection complémentaire d'une lésion extra-hépatique > 40%. Description des facteurs de récidive après TH (et mise au point d'un score prédictif): . Invasion macro-vasculaire, délai sur liste d'attente < 120 jours, invasion des ganglions hilaires. Mortalité opératoire (< 3 mois): < 5% Survies sans récidives à 1 an: > 88%, à 5 ans: > 79%, à 10 ans: > 72% .............................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet, score prédictif de récidive). 3) Cette étude confirme que la présence de métastases extra-hépatiques n'est pas une contre-indication à la TH, ce n'est pas non plus un facteur de récidive après la TH. Elle nécessite une discussion collégiale d'un éventuel traitement néo-adjuvant et/ou adjuvant. Souvent une chirurgie complémentaire. 
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  • 30. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hémangioendothéliome épithélioïde Transplantation (TH) 1) 2) La survie après TH pour Hémangioendothéliome épithélioïde est comparable à celle du carcinome hépatocellulaire 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Lai Q, Feys E, Karam et al. Hepatic epitheliod hemangioendothelioma and adult liver transplantation: proposal for a prognostic score based on the analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation 2017;101:555-564. (Accès libre sur internet). 30 Étude Survie à 1 an 5 ans Récidive (Délai médian) Mehrabi (2006) 96 % 54 % - Nudo (2008) 90 % 82 % 36% (# 15 mois) Rodriguez (2008) 80 % 64 % - Lai (2017) 88 % 79 % # 25 % (18 mois) Brahmbhatt (2020) # 88% # 77% -
  • 31. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hépatopathies gravidiques 31
  • 32. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hépatopathies gravidiques 1) Introduction 2) Hépatopathies gravidiques = environ 2% des situations suivantes: a) Insuffisance hépatique aiguë INR (International Normalized Ratio) > 1,5 + encéphalopathie hépatique 
 b) Atteinte hépatique aiguë = INR > 2 et pas d'encéphalopathie Ces formes sévères sont: - soit en rapport avec la grossesse (environ 50% des cas), - soit une coincidence ........................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Casey LC, Fontana RJ, Aday A et al. Acute liver failure (ALF) in pregnancy: how much is pregnancy-related ? Hepatology 2020;72:1366-1377. 32
  • 33. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hépatopathies gravidiques 1) a) 2 diagnostics - Stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) 2) 
 . 3ème trimestre tardif ou début du post-partum 
 . Stéatose micro-vacuolaire 
 . Rare: 1/10000 à 1/15000 
 . Mortalité: avait pu atteindre 85%, plus récemment 2% à 11%. - Syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) b) Éliminer les autres causes 
 Présentes dans environ 50% des cas... 2) Médicaments (paracétamol...), virus (A,B, E, Herpès), auto-immunes... ......................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Kushner T, Tholey D, Dodge J et al. Outcome of liver transplantation for acute liver disease of pregnancy. Am J transplant 2019;19:2101-2107. (Accès libre sur internet) 33
  • 34. Claude EUGÈNE 34 Hépatopathies gravidiques 1) 2ème-3ème trimestre SHAG 2) HELLP 3) Fréquence 0,01 % 0,2-0,6% 4) Facteurs de risque Multipare, foetus masculin, pré-éclampsie, HELLP 3) Pré-éclampsie, HTA 5), insuffisance rénale, diabète Clinique Douleurs, vomissements, polydipsie, encéphalopathie Hypoglycémie Douleurs, vomissements, céphalées, oedèmes Protéinurie Hémolyse - + Transaminases 5-10 x N (limite supérieure de la normale) 1-100 N Hypoglycémie +/- - Créatininémie Augmentation - Échographie Foie stéatosique (hyper-échogène) Ischémie, hématome, rupture Traitement Délivrance en urgence > 34 semaines aménorrhée: délivrance < 34 semaines aménorrhée: corticoïdes Mortalité maternelle 2 à 15% 5 % 1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) SHAG = Stéatose Hépatique Aiguë Gravidique 3) HELLP = Hemolysis Elevated Liver enzyme Low Platelet. 4) 5% à 10% des femmens ayant une pré-éclampsie développent un HELLP. 5) HTA = Hypertension artérielle.
  • 35. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Hépatopathies gravidiques 1) Indications de TH 2) a) SHAG (Stéatose hépatique aiguë gravidique) 3) 
 Très rare indication de TH, critères mal définis : 
 Encéphalopathie, aggravation après délivrance, dysfonction d'organes. b) HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) Très rare indication de TH. 
 Insuffisance hépatique persistante, nécrose hépatique. Résultats Comparables aux autres indications de TH chez des femmes de même âge, avec cependant une survie moindre du greffon en cas de TH pour SHAG 3) ............................................................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) TH = Transplantation Hépatique. 
 3) Kushner T, Tholey D, Dodge J et al. Outcome of liver transplantation for acute liver disease of pregnancy. Am J transplant 2019;19:2101-2107. (Accès libre sur internet) 35
  • 36. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladies fibro-kystiques et polykystoses 
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  • 37. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladies fibro-kystiques et polykystoses 
 Introduction 1) 2) Conséquences d'une malformation de la plaque ductale durant l'embryogenèse, secondaire à un dysfonctionnement des cils (ciliopathies). a) Polykystoses (> 10 kystes +/- kystes rénaux) => pas de communication avec les voies biliaires b) Maladies fibro-kystiques 
 => communication avec les voies biliaires. Maladie et syndrome de Caroli / Syndrome de Caroli / Fibrose hépatique congénitale 3) ........................................................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Fabris L, Fiorotto R, Spirli C et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16(8):497-511. (Accès libre sur internet). Article insistant sur les données génétiques et moléculaires. 3) Le syndrome de Caroli associe Maladie de Caroli et Fibrose hépatique congénitale. (décrits plus bas). 
 37
  • 38. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE 38 Maladies fibro-kystiques et polykystoses Maladies => Polykystose hépatique Polykystose hépato-rénale Maladie de Caroli 1) Fibrose hépatique congénitale 1) Fréquence 1/100000 1/400 à 1/1000 1/20000 Transmission Autosomique dominant Autosomique récessif Génes mutés PRKCSH 2) PKD1, PKD2 PKD1 Voies biliaires Calibre moyen Gros calibre Petit calibre Atteinte rénale NON OUI NON Variable 3) Manifestations Hépatomégalie Compression organes de voisinage Hémorragie Infection Complications biliaires Angiocholites Septicémie Abcès Cholangiocarcinome Hypertension portale Hémorragie Encéphalopathie Ascite 1) Voir plus bas. 
 2 Et nombreux autres (Cf Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122), Fabris L, Fiorotto R, Spirli C et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16(8):497-511 3) Polykystose rénale autosomique récessive, maladie de Cacchi-Ricci
  • 39. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Polykystose hépatique isolée / Polykystose hépato-rénale La polykystose hépatique est associée 1 fois sur 2 à une polykystose rénale 
 a) Polykystose hépatique 1) 2) Définition : > 10 kystes hépatiques, autosomale dominante. 
 Prédominance féminine (90%). Influence des oestrogestatifs, augmentation après grossesse ou THS. 3) Kystes très rares < 20 ans, présents dans > 80% des cas > 60 ans. 
 Importante hépatomégalie. Manifestations (Diapo suivante) Pas d'insuffisance hépatique b) Polykystose hépato-rénale Évolution vers insuffisance rénale, dialyse, transplantation rénale. ........................................................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur internet). 3) THS = Traitement hormonal substitutif. 39
  • 40. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Polykystose hépatique / Polykystose hépato-rénale Manifestations 1) 2) - Hépatomégalie . Généralement très importante. Pesanteur, distension abdominale. . Possibilité d'un retentissement physique et psychologique important, en particulier chez la femme. - Compression des organes de voisinage . Estomac => satiété précoce, dénutrition . Diaphragme => dyspnée, épanchement pleural 
 . Canaux biliaires => cholestase (50% des cas), augmentation GGT (gamma glutamyl-transferase). 
 . Veines (sus) hépatiques => syndrome de Budd-Chiari 
 . Ascite 
 - Complications intra-kystiques . Hémorragie...10% des cas, douleurs aiguës, pas de rupture du kyste. 
 . Infection ....... 5% des cas, risque de septicémie. PET-Scan: hyperfixation. Drainage, double antibiothérapie. 
 - Malformations artério-veineuses cérébrales (5 à 10%) => À dépister ............................................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur internet). 40
  • 41. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Polykystose hépatique / Polykystose hépato-rénale Diagnostic 1) 2) Imagerie Échographie, scanner, IRM 2) => Confirme le diagnostic . Innombrables formations kystiques disséminées dans le foie. . Diagnostic différentiel: métastases kystiques (ovaire, tumeurs endocrines). => Recherche une polykystose rénale associée => Classe la maladie . Type 1: gros kystes > 5 cm . Type 2: kystes de taille moyenne épargnant de larges zones . Type 3: kystes de taille petite à moyenne épargnant très peu de parenchyme => Recherche une compression . Vasculaire (veine cave, veines (sus) hépatiques . Biliaire ........................................................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courrier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur internet). 41
  • 42. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Polykystose hépatique / Polykystose hépato-rénale Traitement 1) 2) 3) 4) Seules les polykystoses hépatiques symptomatiques doivent être traitées- 3) a) Traitements médicaux Analogues de la somatostatine (octréotide), rapamycine. Efficacité modeste. Non recommandés. b) Traitement chirurgical Kyste(s) volumineux, douloureux => Évacuation + alcoolisation (généralement percutanée) 
 Effet souvent transitoire, mais confirmation du rôle du kyste dans les douleurs. => Fenestration 4) des kystes les plus volumineux (généralement par laparoscopie, moins d'ascite post-opératoire...) Bons résultats: 70% des cas. Mauvais résultats: polykystoses à petits kystes. => Résection hépatique 
 Si les kystes prédominent dans une partie du foie. Souvent combinée à la fenestration. 
 Morbidité élevée (# 50%) dont ascite (jusqu'à > 40%), mortalité élevée (3% et plus); surtout si insuffisance rénale. c) Transplantation hépatique Handicap fonctionnel majeur, dénutrition, pas d'alternative thérapeutique Associée dans 2/3 des cas à une transplantation rénale (diapo suivante) Mortalité opératoire 8%, survie à 5 ans: environ 70%; 76% à > 90% quand associée à une transplantation rénale. ............................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Aussilhou B, Dokmak S, Dondero F et al. Treatment of polycystic disease liver disease. Uptake on the management. J Visc Surg 2018;155:471-481. 3) Gelu-Simeon M, Samuel D. Aspects hépatiques de la polykystose hépato-rénale. POST'U 2014;1-5. (Accès libre sut internet). 4) Pascal G, Saliba F, Azoulay D. La polykystose hépatique: quand faut-il transplanter ? Courrier Transplant 2011;11:192-195. (Accès libre sur internet). 42
  • 43. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Caroli 
 43
  • 44. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Caroli 
 Définition Dilatation segmentaire multifocale des canaux biliaires intrahépatiques Deux formes: a) Maladie de Caroli b) Syndrome de Caroli 
 Association à : Fibrose hépatique congénitale, etc 
 (Diapo suivante) 44
  • 45. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE 45 Maladie de Caroli Congénitale Dilatation kystique des voies biliaire intra-hépatiques Parfois unilobaire Expose à Lithiase intra-hépatique Angiocholite Abcès Syndrome de Caroli Autosomal récessif Dilatation kystique des voies biliaire intra-hépatiques + Fibrose hépatique congénitale 1) +/- Polykytose rénale 2) 1) Hépatomégalie, hypertension portale (splénomégalie, varices oesophagiennes, hémoragies digestives). 2) Atteintes rénales possibles: polykystose rénale autosomique récessive, polykystose rénale autosomique dominante, 
 maladie de Cacchi-Ricci, néphrophtisie autosomique dominante.
  • 46. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Caroli 
 Manifestations À tout âge. Souvent asymptomatique jusqu'à l'âge adulte. Principales complications: Lithiases intra-hépatiques, angiocholite et cholangiocarcinome (# 10%) (Cf diapo plus loin) Douleurs de l'hypochondre droit, prurit, ictère, fièvre. Diagnostic Assez facile en imagerie (échographie, scanner, IRM) 
 Examen de choix: bili-IRM. 
 Éviter la CPRE 1) car risque élevé d'infection ................................................................................................................................................................................... 1) CPRE = Cholangiographie pancréatographie rétrograde endoscopique. 46
  • 47. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Caroli Cholangiocarcinome 1) 2) 3) - Incidence: environ 10% 
 . 3% à près de 40% dans les années 2000, puis 5% à 33%. 
 Dépistage nécessaire 
 (mal codifié) Diagnostic difficile 
 . Scanner, bili-IRM 
 . La CPRE expose à l'infection 
 . La cholestase peut à elle seule augmenter le CA 19-9 (marqueur tumoral) 
 . Le diagnostic histologique n'est souvent porté que sur la pièce opératoire (pas toujours envisagé avant) Traitement difficile . Résection ou transplantation hépatique ( TH) selon les cas. 
 . TH souvent contre-indiquée car taux de récidive élevé (> 50%) sauf si petite tumeur (< 2 cm) 
 . Pronostic sévère : survie à 1 an: 35%. ................................................................................................................................................................................... 1) Le cholangiocarcinome complique la maladie de Caroli et aussi le syndrome de Caroli (décrits plus haut). 
 2) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 3) Fahrner R, Dennier SGC, Inderbitzin D. Risk of malignancy in Caroli disease and syndrome: a systematic review. World J Gastroenterol 2020;26(31):4718-4728. (Accès libre sur internet). 47
  • 48. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Caroli a) Traitement médical AUDC (Acide ursodésoxycholique): bénéfice non démontré Antibiotiques b) Traitement chirurgical 3 situations différentes 48 Maladie mono-lobaire Forme diffuse Fibrose hépatique congénitale Résection hépatique ? Infections sévères 1) Transplantation hépatique ? Infections sévères 1) Transplantation hépatique ? Hypertension portale réfractaire Insuffisance hépatique 1) Angiocholites à répétition, abcès, septicémie.
  • 49. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Caroli Transplantation hépatique (TH) a) Maladie de Caroli 1) +/- FHC 2) (Fibrose Hépatique Congénitale) 3) 4) 5) => Excellents résultats (registres américains et européensnotamment) 
 Survie à 5 ans: 77 à 86% b) Cholangiocarcinome => Taux de récidive élevé (> 50%) sauf si petite tumeur (< 2 cm) ...................................................................................................................................................................... 1) TH pour formes diffuses et complications à répétition. 2) Si HTP (hypertension portale) non contrôlée par les moyens classiques. 3) Lai Q, Lerut J. Proposal for an algorithm for liver transplantation in Caroli's disease and syndrome: putting an uncommon effort into a common task. Clin Transplant 2016;30:3-9. 4) Habib S, Shaikh OS. Caroli's disease and liver transplantation. Liver Transplant 2008;14:2-3. (Accès libre sur internet). 5) Millwala F, Segev DL, Truluvath PJ. Caroli's disease and outcomes after liver transplantation. Liver Transplant 2008;14:11-17. (Accès libre sur internet). 49
  • 50. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Rendu-Osler 
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  • 51. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Rendu-Osler Introduction 1) 2) 3) 4) 
 - Prévalence: 1/5000 à 1/8000 - Transmission autosomique dominante 
 Mutations: surtout endogline (ENG) (type 1) et activine receptor-like kinase-1 A (ACVRL1) (type 2. Gène SMAD4 (3% des cas) associe une polypose juvénile à la maladie de Rendu-Osler. 
 - Télangiectasies des muqueuses ORL (épistaxis) et digestives 
 Sièges évocateurs: lèvre, langue, doigt 
 - Malformations vasculaires et artério-veineuses 
 . Poumon, système nerveux => Dépistage systématique aux USA: IRM cérébrale, échocardiographie de contraste 4) . Foie: fréquentes (41% à 74%) rarement symptomatiques (8%, surtout gène ACVRL1 et femme). 
 Shunts intra-hépatiques (tableau suivant), cholestase anictérique (1/3 des cas si malformations vasculaires) 4) ............................................................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Buscarini E, Leandro G, Conte D et al. Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Dig Dis Sci 2011;56:2166-2178. 
 3) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001. 4) Kilian A, Clancy MS, Olitsky S et al. Screeening for pulmonary and brain vascular malformations is the Norh American standard of care for patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): A survey of HHT Centers of Excellence. Vasc Med 2020;26:53-55. (Accès libre sur internet) 51
  • 52. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE 52 Maladie de Rendu-Osler : 3 types de shunts intra-hépatiques 1) Artério-systémique (artère hépatique => veine (sus) hépatique) Artério-porte (artère hépatique => veine porte) Porto-systémique (veine porte => veine (sus) hépatique) Shunts les plus fréquents Conséquences: Élévation du débit cardiaque Insuffisance cardiaque à haut débit Arythmie par FA 2) HTAP 3) post-capillaire Dyspnée à l'effort, puis au repos Insuffisance cardiaque Conséquences: Hypertension portale Ascite Rupture de VO 4) Aggravation télangiectasies digestives Conséquences Hyper-ammoniémie Encéphalopathie 1) Shunts => troubles perfusion hépatique => a) pseudo HNFs (hyperplasies nodulaires focales), b) cholangite ischémique. 2) FA = Fibrillation auriculaire. 3) HTAP = Hypertension artérielle pulmonaire. 4) VO = Varices oesophagiennes.
  • 53. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Rendu-Osler Quels examens ? 1) 2) 
 a) FOIE - Échographie doppler (+++ /examen de choix) 2) Dépistage des malformations artério-veineuses et évaluation de leur sévérité (de 0 à 4) - Imagerie en coupe 
 Scanner, IRM 
 Éviter les produits de contrastenen cas d'atteinte rénale b) COEUR Consultation cardiologique Échocardiographie... c) POUMONS, CERVEAU 
 Voir 1ère diapo sur cette maladie .................................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001. 53
  • 54. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Rendu-Osler Formes symptomatiques : traitement 1) 
 a) Prise en charge des complications - Insuffisance cardiaque 
 - HTP (hypertension portale) => évaluation de la réponse à 6-12 mois, si réponse non satisfaisante, envisager : b) Prise en charge intensive 
 - Traitement anti-angiogénique (bevacizumab IV) 2) 
 Patient âgé, transplantation hépatique non envisageable. 
 - Transplantation hépatique ........................................................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001 54
  • 55. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Rendu-Osler Transplantation hépatique a) Indications 1) 2) Traitement curatif des formes sévères Permet une récupération des complications cardiaques et biliaires Adresser le malade à un centre expert devant : - Insuffisance cardiaque droite - Hypertension artérielle pulmonaire non encore fixée - Infection biliaire - Abcès du foie 
 - Cholestase sévère 
 - Ascite 
 - Encéphalopathie ........................................................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001 55
  • 56. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie de Rendu-Osler Transplantation hépatique: b) Résultats 1) 2) Pronostic à long terme, bon, avec un suivi prolongé Survie à 5 et 10 ans entre 82% à 92% selon les séries Récidives des malformations vasculaires à 10 ans: 16,7%, à 15 ans: 47,9%, à 20 ans: 87% "Mais avec une atteinte surtout radiologique" ................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Faugham ME, Mager JJ , Hetts SW et al. Second International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Int Med 2020;173:989-1001 
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  • 57. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale 
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  • 58. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Définition 1) 2) 3) Hypertension portale en l'absence de cirrhose en l'absence de thrombose de la veine porte 4) associée à des altérations histologiques hépatiques mineures veinopathie oblitérante, hyperplasie nodulaire régénérative => HTP (hypertension portale) ou asymptomatique .................................................................................................................................................................................................................................... 1) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet). 2) De Gottardi A, Rautou P-E, Schouten J et al. Porto-sinusoidal vascular disease: proposal and description of a novel entity. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(5):399-411. 3) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54. 4) Mais une thrombose porte survient dans 30% à 40% des cas dans les 5 ans. 58
  • 59. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Anomalies des veinules portales et/ou sinusoïdales, sans cirrhose S'inscrit dans le cadre de l'hypertension portale non cirrhotique (diapos suivantes) Regroupe différentes entités 1) 2) Histologiques 3) Hyperplasie nodulaire régénérative 4) Veinopathie portale oblitérante Sclérose hépato-portale Fibrose septale incomplète Fibrose portale non cirrhotique Cliniques Hypertension portale hépatique non cirrhotique Hypertension portale idiopathique ............................................................................................................................................................................................... 1) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54. 
 2) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet). 
 3) Ces différentes entités histologiques sont en fait souvent associées 4) Transformation nodulaire du foie sans fibrose autour des nodules. 59
  • 60. Claude EUGÈNE HYPERTENSION PORTALE NON CIRRHOTIQUE : PRINCIPALES CAUSES 1) 60 Sinusoïdales Pré-sinusoïdales Post-sinusoïdales Alcool NAFLD / NASH 2) Virus Médicaments Amylose Stéatose gravidique aiguë Infiltrations hépatiques Maladie de Gaucher Leishmaniose Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Obruction de la veine porte . Thrombose . Cancer Cholangite biliaire primtive Cholangite sclérosante primitive Maladie poly-kystique Fistules artério-veineuses Shistosomiase 
 
 Maladie veino-occlusive Syndrome de Budd-Chiari Hyper-vitaminose A Angiosarcome Hémangioendothéliome épithélioïde 1) D'après Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet).
  • 61. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Épidémiologie 1) 2) 3) 4) - Rare. Prévalence supérieure dans les pays en voie de développent. - Personnes jeunes (< 40 ans en Occident, encore plus jeunes en Orient) - Associée dans 1/2 à 2/3 des cas à une affection connue : . Maladie dys-immunitaire . Maladie hématologique . Médicaments . Toxiques (Cf tableau plus bas) ...................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet). 
 3) Nicoara-Farcau O, Rusu I, Stefanescu H et al. Diagnostic challenges in non-cirrhotic portal hypertension - porto-sinusoidal vascular disease. World J Gastroenterol 2020;26(22):3000-3011. (Accès libre sur internet). 4) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54. 
 61
  • 62. Claude EUGÈNE 62 Maladie vasculaire porto-sinusoïdale : Associations 1) Médicaments Azathioprine, 6 thioguanine, didanosine, arsenic Maladies dys-immunitaires, connectivites Dé fi cit immun commun variable, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Basedow, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sharp, maladie de Wegener, POEMS 2), Maladies hématologiques Myelome, maladie de Waldenstrom, syndromes myelo-prolifératif et myelo- dysplasique, maladie de Hodgkin, lymphome B marginal, purpura idiopathique thrombocytopénique Maladies génétiques Syndrome de Turner, syndrome d'Adams-Oliver, mutations des gènes des télomérases (TERTITERC), formes familiales Infections VIH (Virus de l'immunodé fi cience humaine), angiocholites répétées Thrombophilie Mutations des gènes facteur II ou Facteur V, dé fi cits protéine S ou C, Syndrome des anti-phospholipides Sarcoïdose 1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, myeloma protein, skin changes.
  • 63. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Manifestations - Aucune (en dehors d'anomalies du bilan hépatique) - Celles de l'HTP (hypertension portale) . Splénomégalie 
 . Rupture de varices oesophagiennes... 
 . Ascite (20 à 50% des cas) 
 . Encéphalopathie hépatique (< 10% des cas) 
 - Thrombose portale (30% à 40% à 5 ans) 63
  • 64. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Diagnostic positif (1/2) 1) 2) 3) 4) À évoquer devant - Anomalies inexpliquées du bilan hépatique - Hypertension portale sans cirrhose Critères diagnostiques - Hypertension portale / Pas de cirrhose / Biopsie du foie 
 - Intérêt de l'élastométrie (Fibroscan*) pour éliminer une cirrhose 
 . Si thrombopénie + splénomégalie + élasticité hépatique > 20 kPa => cirrhose très probable 
 . Alors que dans la maladie vasculaire porto-sinusoïdale: élasticité hépatique = 8,4 +/- 3,3 kPa; cependant, en cas d'HNR (hyperplasie nodulaire régénérative) l'élasticité peut être > 12,5 kPa. 
 Tableau plus bas: Critères de l'European Association for the Vascular Liver Disease (VALDIG) ........................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet). 3) De Gottardi A, Rautou P-E, Schouten J et al. Porto-sinusoidal vascular disease: proposal and description of a novel entity. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(5):399-411. 4) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54. 
 64
  • 65. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Diagnostic positif (2/2) Échographie 1) Imagerie en coupes 2) - Foie : aspect normal ou surface irrégulière, nodulaire (diagnostic difficile avec la cirrhose) - Splénomégalie (souvent plus marquée qu'au cours de la cirrhose) - Dilatation de l'axe portal, dériviations collatérales En faveur du diagnostic - Épaississement (> 3 mm) hyper-échogène des parois de la veine porte et de ses branches - Rétrécissement brutal des branches portales de 2ème et 3ème degré (aspect en arbre mort) - Atrophie sous-capsulaire, paucité des branches portales de moyen calibre, rehaussement hétérogène ........................................................................................................................................... 1) Nicoara-Farcau O, Rusu I, Stefanescu H et al. Diagnostic challenges in non-cirrhotic portal hypertension - porto-sinusoidal vascular disease. World J Gastroenterol 2020;26(22):3000-3011. (Accès libre sur internet) 2) Glatard A-S, Hilaire S, D'Assignies G et al. Obliterative portal venopathy: findings at CT imaging. Radiology 2012;263:741-750 (Accès libre sur internet). 65
  • 66. Claude EUGÈNE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS) : Critères du diagnostic 1) 66 Absence de cirrhose sur une biopsie adéquate 2) + 1 des 3 critères ci-dessous > 1 signe spécifique d'hypertension portale (HTP) > 1 signe histologique spécifique de MVPS > 1 signe non spécifique d'HTP et > 1 histologique de MVPS Spécifique Varices gastro-oesophagiennes Varices ectopiques Circulation collatérale Saignement par HTP Spécifique Veinopathie portale oblitérante Hyperplasie nodulaire régénérative Fibrose septale incomplète Cirrhose septale incomplète Pas de signes spécifiques Non spécifique Ascite Rate > 13 cm Plaquettes < 150000 Non spécifique Anomalies des espaces portes Anomalies architecturales Dilatation sinusoïdale non zonale Fibrose péri-sinusoïdale modérée Non spécifiques > 1 signe d'HTP + > 1 signe histologique 1) Critères de l'European Association for the Vascular Liver Disease (VALDIG) . D'après Giola S, Nardelli S, Ridola et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension. Curr Gastroenterol Rep 2020;22:56 (Accès libre sur internet). 2) > 20 mm de longueur, > 10 espaces portes, peu fragmentée. (À confier à un pathologiste expert).
  • 67. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale Diagnostic différentiel 1) 2) Cirrhose cryptogénétique Syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS) et maladie veino-occlusive (MVO) - Lésions sinusoïdales s'étendant vers la veine centro-lobulaire - Causes différentes (alcaloïdes de la pyrozilidine, conditionnement de greffe de moëlle, oxaliplatine) - Plus grande fréquence d'insuffisance hépatique ...................................................................................................................................... 1) Nicoara-Farcau O, Rusu I, Stefanescu H et al. Diagnostic challenges in non-cirrhotic portal hypertension - porto-sinusoidal vascular disease. World J Gastroenterol 2020;26(22):3000-3011. (Accès libre sur internet) 2) Bedossa P, Rautou PE. Maladie vasculaire porto-sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:49-54. 67
  • 68. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS) Évolution 1) - Insuffisance hépatique sévère et CHC 2) : rares 
 
 Mortalité plus due aux comorbidités qu'à la MVPS elle-même - MVPS + HTP 3) Survie à 10 ans = 56% à 82% ...................................................................................................................................................................................... 1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) CHC = Carcinome hépato-cellulaire. 3) HTP = Hypertension portale. 68
  • 69. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS) Traitement a) D'une maladie associée Syndrome myeloprolifératif par exemple b) De la MVPS Si complications hépatiques sévères => TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Hémorragies non contrôlées par médicaments et endoscopie => TH (transplantation hépatique) 
 Voir plus bas ................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 69
  • 70. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS) Transplantation hépatique Indications 1) 
 - Hémorragies réfractaires au TIPS 2) 
 - Ascite réfractaire 
 - Encéphalopathie hépatique 
 - Syndrome hépato-pulmonaire 
 - Insuffisance hépatique (rare) ........................................................................................................................................................................................... 1) D'après Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato- Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) TIPS = Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt. 70
  • 71. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Maladie vasculaire porto-sinusoïdale (MVPS) Transplantation hépatique (TH) Résultats 1) 
 - Survie à 5 ans: 67% à 73% 2) 
 - Récidive la MVPS sur le greffon: 10% à 15% . Seulement histologique (le plus souvent) 
 . Parfois cause d'HTP 3) obligeant à la pose d'un TIPS 4) voire à une nouvelle TH ........................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) En cas de Déficit Immun Commun Variable: Survie de 55% à 3 et 5 ans et récidive fréquente de la maladie sur le greffon (75%). 
 3) HTP = Hypertension portale 4) TIPS =Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt. 71
  • 72. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Métastases de tumeur neuro-endocrine 72
  • 73. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Métastases de tumeur neuro-endocrine Introduction (1ère partie) - Groupe hétérogène: tumeurs touchant souvent l'axe gastro-entéro-pancréatique (70 à 75%). - Incidence: environ 5/100000 - La plupart sont bien différenciées. - Comportement => capacité de prolifération (grading G) basé sur l'index de prolifération (Ki67 % LI). .Les Grades 1 (G1 Ki67 LI < 2%) et G2 (3-20%) sont moins agressifs et les survies prolongées, mêmes avec métastases 
 . Une partie des TNE bien différenciées est classée G3 (Ki67 LI > 20%). - Les tumeurs peu différenciées sont appelées carcinomes neuro-endocriniens. - 20% à 30% sécrètent des hormones (syndrome carcinoïdien) 73
  • 74. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Métastases de tumeur neuro-endocrine (TNE) Introduction (suite) TNE: . Souvent déjà métastatiques au moment du diagnostic, le foie = site préférentiel (> 80% des cas). 
 Métastases hépatiques synchrones ou métachrones: pancréas = 50%, intestin grêle = 60-75% . Évolution lente. Stade métastatique, en l'absence de transplantation hépatique (TH), survie à 5 ans > 50%. Nombreuses modalités thérapeutiques 1) 2) 3) 4) Pouvant être appliquées de façon successive ou combinées. (Diapos suivantes) ............................................................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Machairas N, Daskalakis K, Felekouras E et al. Currently available treatment options for neuroendocrine liver metastases.Ann Gastroenterol 2021;34:130-141. (Accès libre sur internet). 
 3) SelberherrA, Freemann S, Koperek O et al. Neuroendocrine liver metastasis from the small intestine: is surgery benefical for survival ? Orphanet J Rare Dis 2021;16:30 (Accès libre sur internet). 4) TNCD: De Mestier L, Lepage C, Baudin E, Coriat R, Courbon F, Couvelard A, Do Cao C, Frampas E, Gaujoux S, Gincul R, Goudet P, Lombard-Bohas C, Poncet G, Smith D, Ruszniewski P, Lecomte T, Bouché O, Walter T, Cadiot G, Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Digestive Neuroendocrine Neoplasms (NEN): French Intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, GTE, RENATEN, TENPATH, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, SFR). Dig Liver Dis 2020; 52(5):473-492. 74
  • 75. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Métastases de tumeur neuro-endocrine (TNE) Traitement des métastases hépatiques (en dehors de la TH) 1) - Résection chirurgicale mineure ou majeure . Tumeurs bien différenciées. Nécessité d'un foie restant > 30%. . Visée curative, traitement de choix, mais rarement possible à cause de la diffusion des lésions. . Survies à 1 an: > 92%, 3 ans: > 76%, 5 ans: > 67%. - Traitements loco-régionaux 
 . Traitements percutanés. Ablation par radiofréquence, laser 
 . Embolisation et chimio-embolisation par voie artérielle - Analogues de la somatostatine - Chimiothérapies - Thérapies ciblées . Évérolimus, sunitinib (TNE pancréas) - Radiothérapie interne sélective (radioembolisation) ................................................................................................................................................................................................................................. 1) Références: diapo ci-dessus. 75
  • 76. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Métastases de tumeur neuro-endocrine 
 Transplantation hépatique 
 a) Indications 1) 2) 3) En réunion de concertation multi-disciplinaire spécialisée . Patients jeunes (< 55-60 ans), sans hépatomégalie . Tumeur de bas grade, Ki67 < 5-10%) 
 . Tumeur primitive drainée par la veine porte, réséquée . Métastases seulement hépatiques et non résécables . Lentement évolutives (connues > 12 mois), réfractaires. ....................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) TNCD (Thésaurus National de Cancérologie Digestive). 3) Mazzafero V, Sposito C, Coppa J et al. The long-term benefit of liver transolantation for hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Am J Transpl 2016;16:2892-2902. (Accès libre sur internet). 76
  • 77. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Métastases de tumeur neuro-endocrine 
 Transplantation hépatique (TH) 
 b) Résultats 1) 2) 3) - Avant 2010: 
 . Survie à 5 ans < 50% 
 . Survie sans récidive entre 17% et 32%. 
 - Séries européenne et américaines récentes: . Survie à 5 ans d'environ 50% à 63% voire 97% selon les critères de sélection 4) 
 . Sans récidive entre 30% et 87% 4) .............................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Machairas N, Daskalakis K, Felekouras E et al. Currently available treatment options for neuroendocrine liver metastases.Ann Gastroenterol 2021;34:130-141. (Accès libre sur internet). 3) Mazzafero V, Sposito C, Coppa J et al. The long-term benefit of liver transolantation for hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Am J Transpl 2016;16:2892-2902. (Accès libre sur internet). 4) Survie de 97% et sans récidive de 87% à 5 ans chez des malades ayant montré une absence de progression dans les 6 mois précédant la TH. 77
  • 78. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 78
  • 79. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Introduction 1) 2) Dépôts amyloïdes: système nerveux périphérique et végétatif et les tissus (coeur, yeux, rein). 
 Maladie évolutive, potentiellement mortelle. - Autosomique dominante 
 Nombreuses mutations (> 130) du gène de la transthyrétine (TTR). 3) 
 La plus fréquente: V30M (Val30Met, "phénotype portugais") 
 Exceptionnelles: gelsoline, bêta-2-microglobuline, APOA1. - Synthèse de la transthyrétine 
 Foie et aussi épithélium pigmentaire rétinien et plexus choroïdes - Rare: 1/1000000, mais jusqu'à 1/1000 en zone endémique (Portugal, Suède, Japon) 
 - Touche seulement l'adulte 3ème, 4ème décennie ou après 50 ans (forme plus sévère et d'évolution plus rapide) ........................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid 79
  • 80. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Manifestations 1) 2) - Début à l'âge adulte, précoce (< 50 ans) ou tardif (> 50 ans) 
 - 3 formes: neurologique / cardiologique / neurologique + cardiologique (la + fréquente). - Commence avec : 
 . Neuropathie sensitivo-motrice 
 (membres inférieurs) 
 . Dysautonomie 
 (hypotension orthostatique, dysfonction digestive, vésicale, érectile) - Aggravation en quelques mois ou années => Troubles de la marche (en 2-3 ans), amaigrissement => +/- Cardiomyopathie (pronostic vital) - Survie sans traitement : 7 à 12 ans après le début des symptômes. .................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current perspectives a non improving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet). 80
  • 81. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Diagnostic 1) 2) 3) - Difficile, surtout pour les formes sporadiques, 
 - Signes évocateurs (certaines formes) . Canal carpien bilatéral 
 . Dystrophie cornéenne grillagée 
 - Souvent 2-3 ans entre les premiers symptômes et le diagnostic. -- Diagnostic sur : a) Dépôts amyloïdes 4) sur une biopsie 
 Glandes salivaires labiales, tissu adipeux sous-cutané, tube digestif, nerfs, coeur, rein. b) Présence d'une mutation du gène de la TTR. ................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current perspectives anon imporving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet). 
 3) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(suppl 1):S14-S26. (Accès libre sur internet). 4) Coloration au rouge Congo, biréfringence verte au microscope en lumière polarisée, typage par immunomarquage anti-TTR. 81
  • 82. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Bilan multidisciplinaire 1) 2) - Neurologique spécialisé 
 - Cardiaque (+++) 
 . Troubles de la conduction ? (implantation prophylactique d'un pace-maker ?) 
 . Échocardiographie, etc 
 - Examen opthalmologique - Rénal .................................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 2) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(suppl 1):S14-S26. (Accès libre sur internet). 82
  • 83. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Traitement Multidisciplinaire Neurologues, cardiologues, ophtalmologues... Urologues, néphrologues, gastro-entérologues, spécialistes de la douleurs... Rééducateurs Plusieurs approches - Symptomatique 
 - Traitement anti-amyloïde - Traitement des atteintes terminales d'organe - Conseil génétique 83
  • 84. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Traitements anti-amyloïdes 1) 2) 3) 4) Médicaments disponibles en France (mars 2021) : inotersen (Tegsedi* et tafamidis (Vyndagel*). a) Stabilisateurs du tétramère 
 - Tafamidis (Vyndaqel*) 
 . 20 mg en 1 prise quotidienne, traitement de 1ère ligne au stade 1 (marche sans aide). 
 . Efficace chez 60% des patients < 50 ans porteurs de la mutation Val30Met b) Thérapie génique - ARN interférents (patisiran) 4) 
 - Oligonucléotide anti-sens (inotersen, Tegsedi*) 5) c) Transplantation hépatique Bloque 90% de la synthèse de la transthyrétine mutée. .............................................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Coelho T, Yarlas A, Waddington-Cruz M, White MK et al. Inotersen preserves or improves quality of life in hereditary transthyretin amyloidosis. J Neurol 2020;267:1070-1079. (Accès libre sur internet). 3) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current perspectives on improving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet). 4) Actuellement non disponible en France. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD et al. Patisiran, an RNAi therapeutic for hereditary transthyretin amyloidosys. N Engl J Med 2018;379:11-21. (Accès libre sur internet). 5) Résultats d'une étude internationale in: Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk J-L et al N Engl J Med 2018;379(1)/22-31. (Accès libre sur internet). 84
  • 85. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Neuropathie amyloïde familiale 
 Transplantation hépatique 1) 2) 3) Permet seulement la stabilisation de la neuropathie. À réserver aux formes débutantes. En 2ème intention après échec d'un traitement systémique (tafamidis) 
 En cas d'atteinte cardiaque ou rénale sévère, envisager une double greffe. => Bons résultats 
 - Bonne option pour patients < 50 ans avec mutation Val30Met 
 - Survie à 20 ans = 55,3% => Continuer la surveillance - Synthèse de transthyrétine mutée au niveau de la rétine et des plexus choroïdes) .................................................................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Luigetti M, Romano A, Di Paolantonio A et al. Diagnosis and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) polyneuropathy: current perspectives on improving patient care. Dovepress 2020;16:109-123. (Accès libre sur internet). 
 3) Adams D, Suhr OB, Hund E et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(suppl 1):S14-S26. (Accès libre sur internet). 85
  • 86. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires 86
  • 87. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires Dénomination OMS (Organisation Mondiale de la Santé): Tumeur papillaire intra-canalaire des voies biliaires Introduction 1), 2) - Multiples tumeurs papillaires dans les voies biliaires intra- et extra-hépatiques 
 Masses papillaires friables, multiples: > 50% des cas. 
 Prolifération de cellules épithéliales biliaires autour d'un fin axe fibro-vasculaire. - Sécrétion de mucine (30% à 40% des cas) ou non 
 - Âge habituel: 50-70 ans; homme > femme. 
 Plus fréquente en Extrême-Orient 3) (Taiwan, Japon, Corée) 
 - Cancérisation 40% à > 80% 2) 4) .............................................................................................................................................................................. 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Wan XS, Xu YY, Qian JY, Yang XB, Wang AQ, He L, Zhao HT, Sang XT. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604 (Accès libre sur internet). 3) Rôle possible de Clonorchis Sinensis et des lithiases intra-hépatiques. 4) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet; iconographie). 87
  • 88. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE 88 Papillomatose des voies biliaires 1) 2) 3) 4 phénotypes 5 stades 4) - Pancréato-biliaire 5) 
 - Intestinal 
 - Oncocytaire 
 - Gastrique 40-60% 18-42% 11-25% 6-10% 1 = Dysplasie légère ou modérée 2 = Dysplasie de haut grade 3 = Carcinome in situ 4 = Carcinome avec envahissement microscopique 5 = Carcinome invasif 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet; iconographie ). 3) Wan XS, Xu YY, Qian JY, Yang XB, Wang AQ, He L, Zhao HT, Sang XT. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8595-8604 
 (Accès libre sur internet). 
 4) Les stades peuvent varier d'un endroit à un autre chez un même malade. 
 5) Souvent associé à des lésions cancéreuses invasives.
  • 89. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires Dénomination OMS (Organisation Mondiale de la Santé): Tumeur papillaire intra-canalaire des voies biliaires Manifestations 1) 2) 3) - Douleurs de l'hypochondre droit (30% à 88%) - Angiocholites à répétition (5% à 59%) - Ictère (20% à 36%) 
 Biologie - Cholestase 
 - Augmentation du CA 19-9 (lésions bénignes: 35%; malignes: 61%), 
 ACE (#25% des lésions malignes) ............................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet, iconographie). 
 3) Wan XS, Xu YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604. (Accès libre sur internet). 89
  • 90. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires Imagerie 1) 2) 3) - Échographie 
 Détecte la dilatation des voies biliaires et les tumeurs, pas la mucine. - Scanner et IRM 
 Détectent les lésions > 1 cm. Ne détectent pas la mucine. 
 - Bili-IRM, CPRE 4), Cholangiographie percutanée (CPC) Les plus performants sur l'étendue des lésions. 
 Bili-IRM = non invasive. CPRE et CPC peuvent détecter la mucine. 
 - Cholangioscopie (per-orale et percutanée) 
 Révèle souvent des lésions non vues en imagerie (# 1/3 des cas), permet la biopsie 
 - Échoendoscopie 
 Évalue la profondeur de l'invasion, la voie biliaire principale, la présence possible d'adénopathies. ..................................................................................................................................................................................... 1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet, iconographie). 
 2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604. 3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 4) CPRE = Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique. Permet brossage et biopsie. 90
  • 91. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires Pronostic 1) 2) 3) - Meilleur que pour le cholangiocarcinome classique - Fonction de 3): . Degré d'invasion tumorale 
 . Stade histologique 
 . Envahissement ganglionnaire (réduit de 1/2 la survie médiane). 
 Stade initial: survie à 5 ans = 90%. Forme invasive: 60% à 5 ans. - Différents facteurs 2) 
 . Aggravation de la dysplasie de bas grade au cancer invasif (et à son pourcentage). . Invasion en profondeur < ou > 5 mm. . Sous-types histologiques: 
 - pancréato-biliaire et intestinal (souvent non sécrétants) plus graves: survies à 5 ans: 40-50% 
 - gastrique et oncocytaire (souvent sécrétant la mucine): bon pronostic. 
 . Cancer mucineux moins grave que l'adénocarcinome tubuleux. 
 . Mais MUC1 élevé est pire que MUC1 bas ........................................................................................................................................................................................................... 1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet, iconographie). 
 2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604. 3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 91
  • 92. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires Comment traiter ? 1) 2) 3) 4) a) Chirurgie Objectif: exérèse complète de toutes les lésions 3). Examen extemporané des marges et étendre la résection si possible: hépatectomie élargie + résection du cholédoque et anastomose hépatico-jénunale ou résection de la voie biliaire rétro-pancréatique (duodéno-pancréatectomie céphalique). b) Transplantation hépatique Évite la récidive si absence de tumeur invasive et d'atteinte ganglionnaire. c) Tactique proposée par Vibert et coll. (Beaujon) 
 Résection pour éliminer de façon certaine une tumeur invasive et des métastases ganglionnaires, 
 puis transplantation hépatique dans un 2ème temps .............................................................................................................................................................................. 1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet, iconographie). 
 2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604. 3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 4) Vibert E, Dokmak S, Belghiti J. Surgical strategy of biliary papillomatosis in Western countries. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2010) 17:241–245 (Accès libre sur internet). 92
  • 93. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Papillomatose des voies biliaires Quels résultats ? 1) 2) 3) a) Résection Récidives (généralement loco-régionales) à 5 ans: a) lésions bénignes: # 20%; b) lésions malignes: # 60% 2) Résection curative : survie = 81% à 5 ans 1) 
 Résection R0 : survie médiane = 82 mois / résection R1 : survie médiane 36 mois 
 Marges positives => survie plus courte, même en cas de dysplasie de grade faible ou intermédiaire. 
 Survie moyenne: ganglions (+) = 12.1 +/- 5.1 mois; ganglions (-) = 39 +/- 6,7 mois. b) Transplantation hépatique Mauvais résultats en cas de tumeur invasive trouvée sur la pièce opératoire. Manque de série. Bonne survie à court terme sur 14 cas publiés 3) 
 Surveillance ensuite par scanner et IRM et si voie biliaire extra-hépatique en place par écho-endoscopie. .............................................................................................................................................................................. 1) Lee SS, Kim M-H, Lee SK et al. Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer 2004;100:783-793. (Accès libre sur internet, iconographie). 
 2) Wan XS, u YY, Qian JY, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct. World J Gastroenterol 2013; 19(46): 8595-8604. 3) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 
 (Accès libre sur internet). 93
  • 94. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Surcharges hépatiques en fer 94
  • 95. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Surcharges hépatiques en fer Plan a) Hémochromatose génétique - Introduction 
 - Indications de transplantation 
 - Résultats b) Surcharge hépatique en fer secondaire 
 - Introduction 
 - Indications de transplantation 
 - Résultats 95
  • 96. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Surcharges hépatiques en fer a) Hémochromatose génétique 1) 2) Introduction . Prévalence: 1/220-250 en Europe du Nord. 
 . Dans 80% des cas: mutation C282Y du gène HFE, autosomique récessive. . Rôle de l'hepcidine. 
 L'hepcidine est sécrétée principalement par le foie. 
 Elle dégrade la ferroportine et réduit ainsi l'export du fer à partir des entérocytes et des macrophages vers le 
 courant sanguin. 
 Dans l'HG les taux d'hepcidine sont bas. L'export du fer est augmenté et il y a une saturation excessive de la 
 transferrine (protéine de transport) et une surcharge en fer de nombreux organes (foie, coeur, pancréas,...) ............................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Bardou-Jacquet E, Philip J, Lorho R et al. Liver transplantation normalizes serum hepcidin level and cures iron metabolism alterations in HFE hemochromatosis. HEPATOLOGY 2014;59(3):839-847. (Accès libre sur internet). 96
  • 97. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Surcharges hépatiques en fer a) Hémochromatose génétique (HG) 1) 2) Cirrhose . Possible si Ferritinémie > 1000 ng/ml 
 . Affirmée si en plus élastométrie (Fibroscan*) > 13,9 kPa CHC (Carcinome hépato-cellulaire) Risque relatif en cas de cirrhose: 1,8 Principale indication de transplantation hépatique (TH) en cas d'HG 
 Résultats de la TH en cas d'HG (études récentes) Survie à 1 an: 86,1%, à 3 ans: 80,8%, à 5 ans: 77,3% 1) 
 Le taux d'hepcidine, bas avant TH, se normalise après TH 2) 
 Ce taux normal d'hepcidine est associé à la normalité de: saturation de la transferrine, ferritinémie, 
 quantification du fer hépatique en IRM. ........................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Bardou-Jacquet E, Philip J, Lorho R et al. Liver transplantation normalizes serum hepcidin level and cures iron metabolism alterations in HFE hemochromatosis. HEPATOLOGY 2014;59(3):839-847. (Accès libre sur internet). 97
  • 98. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Surcharges hépatiques en fer b) Surcharges en fer secondaires (1/3) Causes des surcharges 1) Dysérythropoïèses, transfusions itératives . Anémies héréditaires 
 Drépanocytose 2) Bêta-thalassémie Déficit en pyruvate kinase . Anémies acquises Anémie réfractaire Myelofibrose Traitement chélateur Saignées contre-indiquées par l'anémie. Déféroxamine, défériprone, déférasirox. ....................................................................................................................................................................................... 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Drépanocytose: jusqu'à 30% d'atteinte hépatique: la maladie elle-même, hépatites virales B et C, hémochromatose secondaire... 98
  • 99. Claude EUGÈNE MALADIES HÉPATIQUES RARES / TRANSPLANTATION HÉPATIQUE Surcharges hépatiques en fer b) Surcharges en fer secondaires (2/3) Drépanocytose 1) 
 Un enfant afro-américains sur 600 
 Hémolyse chronique et crises vaso-occlusives. Différentes atteintes hépatiques 2): . Surcharge en fer 
 . Mais aussi hépatites transfusionnelles, lithiase pigmentaire... . Falciformation dans les sinusoïdes => hypoxie. 
 " L'indication de transplantation hépatique est souvent une décompensation d'une hépatopathie chronique, 
 suite à une nouvelle crise vaso-occlusive" 1) 
 Drépanocytose et transplantation hépatique (Tableau suivant) ........................................................................................................................................................................................ 1) Antonini TM, Boillot O, Chiche L et al. Les indications rares de transplantation hépatique. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2021;28:75-122. 2) Banerjee S, Owen C, Chopra S. Sickle cell hepatopathy. Hepatology 2001; 33:1021-1028. (Accès libre sur internet). 99