iNFLAMMATION DES VOIES BILIAIRES (CBP, CSP)

Inflammation des voies biliaires
Cholangite biliaire primitive (CBP)
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
Quoi de neuf ?
Claude EUGÈNE 1

PLAN
• Cholangite biliaire primitive
(ex cirrhose biliaire primitive)
• Cholangite sclérosante primitive
• Prurit
Claude EUGÈNE 2

CHOLANGITE BILIAIRE
PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 3

Quoi de neuf ?
Nouveau nom
Nouvelles "guidelines" 1) 2)
Nouvelles options thérapeutiques
........................................................................
1) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance
from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology
20198;69:394-419.
2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/
UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut
2018;67:1568-1594.
Claude EUGÈNE 4

Résumé
Atteinte des petits canaux biliaires
Maladie cholestatique, auto-immune, rare 1) 
Touche habituellement la femme (90%)
Âge médian: 55 ans 
Asymptomatique ou prurit et asthénie ou signes de cirrhose 
Diagnostic: cholestase (inexpliquée par ailleurs) + anti-mitochondries (+) 
(ou anticorps anti-nucléaires spécifiques)
Risque: cirrhose biliaire secondaire
Traitement médical: AUDC 2) +/- acide obéticholique 3) 
(Association AUDC + fibrates 4) = résultats encourageants) 
Formes évoluées (cirrhose, prurit réfractaire) : transplantation hépatique
......................................................................................................................................................................................................................................................
1) Avec cependant une prévalence de 1 pour 1000 chez la femme après 40 ans. 
2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*). 
3) Ocaliva* : AMM en 2ème ligne ou en cas d'intolérance à l'AUDC. 
4) Cf étude BEZURSO. Le Bezafibrate est disponible mais pas d'AMM actuellement dans la CBP.
Claude EUGÈNE 5

Cirrhose biliaire primitive
devient 1)
Cholangite biliaire primitive
(mais reste CBP...)
C'est bien, car:
 
Diagnostic fait souvent avant le stade de cirrhose... 
Et l'AUDC 2) ralentit la progression de la maladie...
 
.................................................................................
1) Beuers U et al. J Hepatol 2015;63:1285-1287. 
2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, (Delursan*, Ursolvan*)
Claude EUGÈNE 6

Rappel histologique 1)
 
La CBP c'est 
Une maladie inflammatoire et destructrice des petits canaux biliaires
Une cholangite destructrice non suppurée
 
4 stades (pronostic différent)
- Précoces: stades 1 et 2, atteinte portale ou péri-portale 
- Évolués: stades 3 et 4, atteinte septale ou cirrhose
...........................................................................................................................
1) La ponction biopsie hépatique (PBH) n'est pas indispensable pour poser le
diagnostic de CBP (Cf plus bas)
Claude EUGÈNE 7

Rappel épidémiologique
 
- "Rare", mais: 
Augmentation récente en Occident 
Prévalence: 10 à 40/100 000 habitants 
Environ 16000 malades en France 
9 malades sur 10 sont des femmes 1)
.............................................................
1) Chez la femme de 40 ans: prévalence 1/1000
Claude EUGÈNE 8

Rappel pathogénique
- Maladie auto-immune
 
Facteurs génétiques et environnementaux
Claude EUGÈNE 9

Qui ? Quels symptômes ?
- Femme 
. 9 fois sur 10 
. la cinquantaine...
 
- Signes fonctionnels 
. Absents (actuellement la majorité) 1) 
. Prurit (20% à 70%) 
. Fatigue (jusqu'à 50%) 
 
...........................................................................................
1) Mais lors d'un suivi de 10 ans, 50% deviennent symptomatiques
Claude EUGÈNE 10

Quels signes d'examen ?
- Aucun
. Cas le plus fréquent
- Signes cutanés 
. Xanthomes, xanthélasma (hypercholestérolémie) 
. Lésions de grattage 
- Signes de cirrhose 
. Angiomes stellaires, érythème palmaire 
. Hépatomégalie, splénomégalie 
. Ictère (stade tardif) 
Claude EUGÈNE 11

Signes biologiques
(1/3)
- Cholestase (+++)
. Phosphatases alcalines > 1,5 N 1) 
. GGT 2) > 3 N 
. +/- élévation bilirubinémie 3)
 
- Cytolyse 
. Souvent associée 
. Élévation modérée des transaminases
- Augmentation des immunoglobulines 
. Ig M (Augmentation moyenne 2,4 N) 
....................................................................... .................................................
1) N = limite supérieure de la normale
2) GGT = gamma glutamyl transferase. L'intérêt majeur de l'augmentation de la GGT est de confirmer
l'origine cholestatique de l'augmentation des phosphatases alcalines 
3) Augmentation significative de la bilirubinémie = forme avancée
Claude EUGÈNE 12

Signes biologiques 
(2/3) 
 
- Anticorps anti-mitochondries 1) 
> 1/40, en immunofluorescence (IF), > 25 U (Elisa) 
Type M2
- Si (-) => Autres anticorps 
Anti-nucléaires (+ dans 30% à 50% des cas): cerclés, mouchetés, anti-centromère 
Anti-gp210 et anti-SP-100 : 
a) spécifiques de la CBP 
b) (+) dans 90% des cas avec anti-mitochondries (-) 2)
- Hypercholestérolémie 
Surtout le HDL cholestérol (non athérogène) 3)
....................................................................................................................................................
1) Sensibilité 90%, spécificité 97%. Si anti-mitochondries (-) rechercher anticorps anti-nucléaires
 
2) Dans 10% des cas, les anticorps spécifiques sont également négatifs (anti-mitochondries, anti-gp210, anti-
SP-100négatifs): CBP séro-négative. La biopsie du foie est alors nécessaire. 
3) Pas de contre-indication à un traitement par statine, si cela s'avérait nécessaire (HDL bas, LDL élevé...).
Claude EUGÈNE 13

Signes biologiques 
(3/3)
En faveur d'une maladie avancée
 
 
- Augmentation de la bilirubinémie
- Baisse de l'albuminémie 
- Baisse des plaquettes 1)
........................................................................................................
1) Reflet probable d'un hypersplénisme et donc d'une hypertension portale.
Claude EUGÈNE 14

Diagnostic biologique
(Synthèse 1)
Cholestase (phosphatases alcalines, GGT)
Anticorps anti-mitochondries 1)
Claude EUGÈNE 15
Si anti-mitochondries (-) => anti-nucléaires 
(anti-GP210, anti-SP-`100) Si disponibles...

Diagnostic biologique
(Synthèse 2) 1)
Cholestase: phosphatases alcalines 2)
+
anticorps anti-mitochonries 3)
=  
CBP
..............................................................................................................................................................
1) Ponction biopsie hépatique (PBH) non indispensable au diagnostic (sauf formes complétement séro-négatives) 
Utile pour le "staging" (degré de fibrose). Mais le FIBROSCAN est également capable d'apprécier la fibrose et en particulier
de détecter une cirrhose.
2) Une cytolyse modérée (transaminases) est souvent associée. Si ALAT > 5 N, penser à un syndrome de chevauchement (Cf
plus bas)
3) Positifs dans 90% des cas. Typiquement anti-mitochondries de type M2, > 1/40. SI positifs et phosphatases alcalines
normales => surveillance biologique annuelle (1 patient sur 6 fera une CBP dans les 5 ans)
Claude EUGÈNE 16

Diagnostic
(Synthèse 3)
2 des 3 critères suivants
Cholestase 
Augmentation des phosphatases alcalines
Anticorps anti-mitochondries
Si (-) autres anticorps spécifiques (sp100, gp210)
Histologie 
Cholangite destructrice non suppurative, destruction des canaux interlobulaires
Claude EUGÈNE 17

Imagerie
Échographie voire Bili-IRM 1)
Intérêt principal = éliminer
Obstacle biliaire 2)
Cirrhose évidente
Tumeur 3)
............................................................
1) Cholestase + anti-mitochondries (-) => Bili-IRM : cholangite sclérosante primitive ?
2) Une lithiase biliaire est parfois associée à la CBP, elle ne doit pas faire méconnaître
la CBP. 
3) La CBP peut s'accompagner d'adénopathies détectables en imagerie, en l'absence
de toute tumeur. 
Claude EUGÈNE 18

Élastrographie (Fibroscan*)
F1 < 7,1 kPa
F2 7,1 kPa ... 11,2 kPa
F3 11,2 kPa ... 17,4 kPa 
F4 > 17,4 kPa
 
Claude EUGÈNE 19
Corpechot et al. Hepatology 2006

Quelle est la place de la biopsie ?
Habituellement non indispensable
Si Cholestase et anti-mitochondries (+)
À envisager si :
- Cholestase sans anti-mitochondries 
- Co-morbidité (alcool, virus, NAFLD 1) ...)
- Chevauchement ("overlap") avec une HAI 2)
.....................................................................................
1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique). 
2) Hépatite auto-immune.
Claude EUGÈNE 20

Claude EUGÈNE 21
Quel bilan ? 1)
- Bilan hépatique et anti-mitochondries +/- anti-nucléaires 
- NFS : thrombopénie (hypertension portale ?); anémie ? 
- Bilan phospho-calcique, vitaminémie D 
- Thyroïde : TSH 
- Maladie coeliaque : anti-transglutaminases 
- Syndrome sec ?
..................................................................................................................
1) Il est recommandé de contrôler le bilan hépatique annuellement chez tous les
malades (Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of
Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management
guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.

Diagnostic différentiel
- Forme séro-négative : CSP des petits canaux biliaires 1) 
- NAFLD 2)  
. Anticorps parfois faiblement (+) 
. Faible augmentation possible des phosphatases alcalines 
- Sarcoïdose
- Cholestases génétiques 
- Atteintes médicamenteuses (et plantes médicinales) 3) 
- Ductopénie idiopathique
....................................................................
1) Forme clinique de cholangite sclérosante primitive, voir plus bas 
2) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique) 
3) Neuroleptiques, certains antibiotiques...germandrée petit chêne, feuille de
chaparral.
Claude EUGÈNE 22

Claude EUGÈNE 23
Pathologie auto-immune associée
30% à 50% des cas
Par ordre décroissant :
Syndrome de Sjögren
Thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow 1)
Sclérodermie (dont CREST)
Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Maladie coeliaque
................................................................................................ 
1) Pathologie thyroïdienne : jusqu'à 25% des malades.

Claude EUGÈNE 24
Chevauchement ("overlap")
avec hépatite auto-immune (HAI) surtout
10% des CBP 1) 2)
Diagnostic important car traitement différent
corticothérapie
(Cf diapos suivantes)
........................................................................................................
1) CBP et HAI sont d'apparition simultanée (cas le plus fréquent) ou décalée (parfois
de plusieurs années) à évoquer devant une résistance au traitement. 
Il existe aussi des HAI (sans overlap avec la CBP) qui ont des anti-mitochondries (+) 
2) L'utilisation du score diagnostique d'HAI proposé par l'International Autoimmune
Hepatitis Group n'est pas recommandée dans cette situation. Voir diapo suivante

"Overlap" CBP-HAI 1)
Claude EUGÈNE 25
CBP 2) HAI 2)
Overlap: si 2 critères + pour chaque entité
Anti-mitochondrie > 1/40 Anti-muscle lisse (+) (anti-actine) 
ou
IgG > 2 N (> 20 g/L)
Phosphatases alcalines > 2 N 
ou 
GGT > 5 N
ALAT 3) > 5 N
Biopsie : lésions biliaires florides Infiltrat lyphocytaire + ou ++, péri-portal  
ou péri-septal, avec nécrose parcellaire 
Hépatite d'interface lymphocytaire 4)
1) Chevauchement cholangite biliaire primitive-hépatite auto-immune.
2) Critères de CBP et d'HAI
3) Alanine aminotransferase (transaminases) 
4) Pour le diagnostic de chevauchement avec une HAI la biopsie est nécessaire

Claude EUGÈNE 26
CBP + HAI 1)
Quel traitement ?
Corticothérapie 
D'emblée, ou après 3 mois d'essai d'AUDC 2) seul 
Si possible après confirmation de l' "overlap" par biopsie 
Tenir compte de l'aspect histologique prédominant 
(Effets délétères des corticoîdes sur l'os, surtout si ostéopénie, justifiant un  
diagnostic bien étayé 3))
....................................................................................
1) Hépatite auto-immune. Syndrome de chevauchement ("overlap"). 
2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
3) Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance
from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419. 
C Corpechot Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro
2018;25:19-33.

Claude EUGÈNE 27
 
Quelle évolution ?
(1/5)
Lente 1)
a) Sans traitement
Mécanisme de l'aggravation
- Perte des canaux biliaires interlobulaires (ductopénie) 
- Développement d'une cirrhose cholestatique 
Facteurs de mauvais pronostic
- Âge jeune au diagnostic (< 45 ans) 
- Sexe masculin 
- Existence de symptômes (prurit 2), asthénie) 
- Bilirubinémie élevée, albuminémie abaissée
Stade terminal (cirrhose biliaire secondaire)
Risque de cirrhose > 15% à 15 ans 
- Ictère, hypertension portale 
=> transplantation hépatique 3) 
.......................................................................................................................
1) Souvent sur des décennies, parfois "rapide" (30% des cas)
2) En sachant que le prurit peut diminuer quand la maladie s'aggrave. 
3) Sans transplantation, survie médiane : 10 ans.

Claude EUGÈNE 28
 
Quelle évolution ? 
(2/5)
b) Sous AUDC 1)
- Augmente la survie sans transplantation hépatique 
- Évaluer la réponse biologique après 6 et 12 mois de traitement 2) 
Si réponse insuffisante à 1 an => traitement de 2ème ligne 
. Ajout d'acide obéticholique 3) (dispose d'une AMM) 
. Ajout de bézafibrate (disponible, pas d'AMM)
(Voir les diapos sur le traitement)
.......................................................................................................................................
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*) 
2) Réponse jugée insuffisante si phosphatases alcalines > 1,5 N, ou ASAT
(transaminases) > 1,5 N, ou bilirubinémie > 17 mcmol/L. 
3) Ocaliva*

Claude EUGÈNE 29
 
(3/5) 
La gravité est corrélée au degré de fibrose
- Élastographie (FIBROSCAN*) 
< 9,6 kPa : CBP débutante 
> 9,6 kPa : CBP avancée 1) 
- Marqueurs biologiques de fibrose
. Score APRI (ASAT 2) to Platelet 3) Ratio Index) 
. Score ELF (Enhanced Liver Fibrosis) 4)
....................................................................................... 
1) Risque x par 5 (décompensation, transplantation, décès). 
2) Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT). 
3) Plaquettes. 
4) Peu utilisé en pratique: tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIPM-1),
amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP), hyaluronic acid (HA).

Claude EUGÈNE 30
 
(4/5) 
 
- Scores pronostiques 1) 
. UK-PBC Risk Score 2) 
. Globe Score, etc 
....................................................................................................... 
1) Chargeables sur internet 
2) De base: Plaquettes et albuminémie, après 12 mois de traitement par AUDC
(acide ursodésoxycholique): bilirubine, transaminases , phosphatases alcalines.
Score ayant une bonne efficacité (AUC à 0,96, 0,95 et 0,94 pour les survies à 5, 10
et 15 ans).
Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al. The UK-PBC risk scores: derivation and
validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in
primary biliary cholangitis. Hepatology 2016;63:930-950.

Claude EUGÈNE 31
 
(5/5) 
Réponse au traitement
Les malades qui répondent à l'AUDC 1)
ont une survie sans transplantation
égale à la population générale
.......................................................................
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)

Claude EUGÈNE 32
 
Quel pronostic ? 1) 
Difficile, sauf à un stade avancé 
(évolution longtemps indolente)
Survie et taux de bilirubine
34 mcmol/L : 4 ans
102 mcmol/L : 2 ans
> 50 mcmol : penser transplantation / > 100 mcmol : lister
Survie et réponse au traitement 
(voir plus bas)
.........................................................................................................
1) De multiples scores ont été décrits, Cf Hirschfield GM et al. Gut 2018.

Claude EUGÈNE 33
 
Reconnaître une CBP avancée
Une cirrhose compensée
- Biologie 
Thrombopénie (HTP 1), baisse du TP, de l'albumine 
Marqueurs de fibrose (ex. score ELF 2) 
- Échographie 
Dysmorphie hépatique, splénomégalie...
- Élastométrie (Fibroscan*)
- Biopsie du foie 
Peut être faussement rassurante 
(petite taille de la biopsie => problème d'échantillonage)
.........................................................................................................
1) Hypertension portale. Au cours de la CBP une HTP se développe parfois en l'absence de
cirrhose constituée. Selon les guidelines de BAVENO VI, le risque varices oesophagiennes
est faible si plaquettes > 150000 et élasticité hépatique (FIBROSCAN*) < 20 kPa (mais il y
avait peu de CBP d'étudiées). Environ 1/3 des malades ayant une maladie avancée
développent des varices oesophagiennes sur une période médiane de 5,6 ans. 
2) Peu utilisé en pratique: tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIPM-1), amino-terminal
propetide of type III procollagen (PIIINP), hyaluronic acid (HA).

Claude EUGÈNE 34
 
Quelle surveillance ? 
Au départ et lors du suivi 1)
- Bilan hépatique 
Dont phosphatases alcalines, bilirubine, albumine 
Évaluer la réponse à l'AUDC après 1 an de traitement 
- NFS 
Dont plaquettes (< 150000 ? 2) )
- Échographie 3)  
Dysmorphie ? Splénomégalie ? 2)
- Élastrographie (Fibroscan*) 
Bon moyen de détection de fibrose avancée et de cirrhose
.........................................................................................................
1) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary
biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 
2) En faveur d'une HTP (hypertension portale) 
3) Échographie semestrielle si cirrhose: dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC). A cours de la CBP
un CHC se développe parfois (mais rarement) avant le stade de cirrhose.

Claude EUGÈNE 35
Pathologie osseuse associée
Due à la cholestase chronique 1)
Ostéopénie
Fréquente 30%-50% 
Facteurs de risque: sexe féminin, ménopause, IMC 2) faible, âge et maladie avancés
Ostéoporose
Fréquente 14%-52% 
Fracture : 20%
Ostéodensitométrie : 
. au diagnostic 
. puis surveillance, selon facteurs de risque
Envisager supplémentation en calcium et vitamine D 3) 
Arrêt tabac, Exercice physique (en particulier avec mise en charge) 
Biphosphonates à éviter si varices oesophagiennes
................................................................................................................................................ 
1) Diminution par la cholestase de l'absorption de vitamine D, liposoluble. 
2) Indice de masse corporelle 
3) Recommandation de l'AASLD, si besoin : 1 à 1,5 g de calcium et 1000 UI vitamine D

Claude EUGÈNE 36
Syndrome sec
Symptômes
Oeil sec, bouche sèche (+/- candidose orale) 
Sécheresse vaginale (+/- dyspareunie)
Signes extra-glandulaires
Fatigue, arthralgies, myalgies,  
Neuropathie, vascularite, Raynaud
Traitement
Larmes artificielles, salive artificielle, pilocarpine...

Claude EUGÈNE 37
Carcinome hépatocellulaire (CHC) 
Quel risque ?
Assez rare 
Plus fréquent chez les non répondeurs au traitement 
Surtout chez l'homme
Si cirrhose => échographie semestrielle 1)
...............................................................................................................
1) Un CHC survient parfois avant le stade de cirrhose, mais rarement.

Claude EUGÈNE 38
Traitement
Acide ursodésoxycholique 1) (AUDC) 
1ère ligne
Indication 
Tous les stades de la CBP quel que soit le degré de fibrose, 
si anomalies biologiques
Posologie
13-15 mg/kg/
Dose progressive si ictère ou prurit 
Effets indésirables rares, diarrhée (2% à < 10%), prurit (2%)
Efficacité 
Environ 60% des malades (Cf diapo suivante)
Augmente alors la survie sans transplantation 
À poursuivre indéfiniment si efficace
.........................................................................................................................................................................
1) L'AUDC (Delursan*, Ursolvan*) est un acide biliaire naturel hydrophile qui a des propriétés
anti-cholestatiques et cholérétiques, immuno-modulatrices, anti-inflammatoires, anti-apoptotiques
sur les cholangiocytes et cytoprotectrices contre la toxicité des acides biliaires et des cytokines.

Claude EUGÈNE 39
Évaluer la réponse à l'AUDC 1)
Réponse biologique 2) 
à 1 an  
- Phosphatases alcalines < 1,5 N 3) 
- ASAT 4) < 1,5 N 
- Bilirubinémie N
 
Si non réponse, rechercher : 
- Mauvaise observance 
- Hépatite auto-immune (HAI) 
- Hyperthyroïdie ou maladie coeliaque 
(pouvant entraîner des anomalies biologiques hépatiques)
Envisager traitement de 2ème ligne
...........................................................................................................................................................
1) Acide ursodésoxycholique (ursodiol, Delursan*, Ursolvan*)
2) Critères de Paris II. Environ 60% des patients. D'autant plus efficace que commencé tôt (au
cours d'une CBP peu avancée), par exemple avec une bilirubine < 20 mg/L et une fibrose minime. 
3) N = Limite supérieure de la normale
4)Transaminase (aminotransferase), ex SGOT

Claude EUGÈNE 40
Facteurs de réussite 1)
de l'AUDC 2)
- Âge > 45 ans
- Pas d'ictère 
Pas d'augmentation de la bilirubine 
Pas de prurit handicapant
- Pas de cirrhose ou de fibrose sévère 3) 
Pas d'hypertension portale
- Pas de dysmorphie hépatique (échographie)
- Pas d'arguments pour une hépatite auto-immune 4)
- Normalisation ou réponse biologique satisfaisante 
Bilirubine N, Phosphatases alcalines et transaminases ASAT < 1,5 N, 
après 12 mois d'AUDC
...........................................................................................................................
1) D'après C Corpechot Prise en charge thérapeutique de la cholangite biliaire primitive. Hépato-Gastro
2018;25:19-33.
2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
3) Intérêt de l'élastométrie (Fibroscan*) 
4) Cf diapos sur le syndrome de chevauchement ("overlap").

Claude EUGÈNE 41
Quels traitements de 2ème ligne ?
En association à l'AUDC 1)
3 types de molécules
Acide obéticholique 2) 3) (OCA) 
AMM en France en ajout à l'AUDC ou si intolérance à l'AUDC en monothérapie
Fibrates 3) 4) 
Bézafibrate
Budésonide 4)
...................................................................................
1) Si supporté (cas habituel)
2) L'OCA (Ocaliva*) est un agoniste du farnesoid-X receptor (FXR), récepteur nucléaire des acides
biliaires régulant diverses voies métaboliques, dont celui des acides biliaires. Il a des propriétés
cholérétiques, anti-inflammatoires, cytoprotectrices et anti-fibrosantes.
3) L'AASLD n'encourage pas la prise d'OCA ou de fibrates en cas de cirrhose sévère (Child B ou C). 
4) Disponibles, sans AMM pour la CBP.

Claude EUGÈNE 42
Acide obéticholique (OCA) 1)
Associé à AUDC 2)
Efficacité sur
Phosphatases alcalines, bilirubine 
(5-10 mg: 56%, 10 mg: 68% vs placebo:38%) 2)
 
Pas d'efficacité dans cette étude 2) sur : 
les marqueurs non invasifs de fibrose, dont l'élastométrie 
Effets secondaires 
- Prurit  
Dose-dépendant : Moindre, si l'on passe de 5 mg à 10 mg au bout de 6 mois 
- Baisse du HDL cholestérol 
Réduire les doses si cirrhose avancée (Child-Pugh B ou C) 
5 mg/semaine, après 3 mois, 10 mg x 2/semaine
...................................................................................
1) L'OCA (Ocaliva*) est un agoniste du farnesoid-X receptor (FXR), récepteur nucléaire des
acides biliaires régulant diverses voies métaboliques, dont celui des  
acides biliaires. Il a des propriétés cholérétiques, anti-inflammatoires, cytoprotectrices 
2) Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al. N Engl J Med 2016;375:631-643

Claude EUGÈNE 43
Budésonide 1)
6 mg/j associé à l'AUDC 2) x 2 ans 
- Non indiqué en cas de cirrhose 
- Bien toléré 
- Plus efficace qu'AUDC seul 
Sur des scores de fibrose et d'activité histologique.
.........................................................................
1) Corticoïde à forte extraction héptique (diminution des effets secondaires).
Disponible, mais sans indication (AMM) pour la CBP. Pourrait être proposé
devant des transaminases anormalement élevées et/ou une hépatite
d'interface significative (Corpechot, Hépato-Gastro 2018).
2) AUDC = acide ursodésoxycholique = ursodiol (Delursan*, Ursolvan*).

Claude EUGÈNE 44
Fibrates 1)
Exemple (étude BEZURSO) 2)
 
Bezafibrate 400 mg/j + AUDC 2) versus AUDC seul 
Phosphatases alcalines normales: 67% versus 2% 
Amélioration du prurit 
Élastomérie stable ou améliorée
Effets secondaires 
Augmentation créatinine de 5%  
Myalgies: 20% (versus 10% AUDC seul)
......................................................................
1) Hypo-lipidémiants. Agonistes du récepteur nucléaire des acides gras, PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor). 
2) Corpechot C, Chazouillières O, Rousseau A et al. A placebo-controlled trial of
bezafibrate in primary biliary cholangitis. New Engl J Med 2018;378:2171-2181.

Claude EUGÈNE 45
Déficit en vitamines liposolubles
Apport oral ou parentéral

Claude EUGÈNE 46
Transplantation hépatique (TH)
Traitement du stade terminal 1)
Sur quels critères ? 
- Score MELD 2) > 14 (pour l'AASLD) ou 15 
- Complication de la cirrhose  
Ascite, hémorragie par rupture de VO 3), encéphalopathie hépatique, CHC 4)
- Bilirubine totale > 100 mcmol/L
 
Parfois pour prurit réfractaire
Bons résultats
- Survie 70 à 80% 
Récidive de la CBP après TH 
"20%" 5)
..............................................................................................................................................................................
1) Ictère, hypertension portale, insuffisance hépatique (souvent tardive)
2) Model for End Stage Liver Disease 
3) Varices oesophagiennes 
4) Carcinome hépatocellulaire 
5) Facteurs de risque: âge jeune au début de la maladie ou lors de la TH, cholestase après la TH, usage du
tacrolimus. Réduit la survie du greffon et du malade. Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C et al.
Gastroenterology 2019.156:96-107.

CHOLANGITE SCLEROSANTE
PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 47

Résumé
Atteinte des voies biliaires extra- et/ou intra-hépatiques 
Rare Incidence: 0 à 1,3 cas/100000/an Prévalence: 0 à 16,2/100000
Homme (60%) 
Association à une MICI 1) : 70% à 80% 
Asymptomatique, douleurs, prurit, hépatomégalie, splénomégalie 
Diagnostic: Bili-IRM; (éliminer cholangite secondaire) 
Si besoin biopsie du foie ("small-duct PSC")
Risques:  
Cirrhose biliaire secondaire 
Cholangiocarcinome, cancer colique, cancer de la vésicule 
Traitements: 
AUDC 2) (effet sur la biologie) 
Traitement endoscopique d'une sténose biliaire dominante 
Transplantation du foie  
................................................................................................................. 
1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin 
2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol (Delursan*, Ursolvan*)
Claude EUGÈNE 48

Rappel histologique
Lésions fibro-inflammatoires 1) 
sténosantes des voies biliaires
Extra- et/ou Intra- hépatiques
.................................................................................... 
1) Fibrose lamellaire concentrique autour d'un canal biliaire (aspect en
"bulbe d'oignon"), pouvant entraîner une obstruction: "spécifique" (possible
aussi au cours d'une cholangite sclérosante secondaire), peu sensible (30%
des cas). 
La biopsie permet aussi de rechercher des lésions en faveur d'un syndrome
de chevauchement ("overlap") avec une hépatite auto-immune (HAI),
comme une hépatite (lymphocytaire) d'interface.
Claude EUGÈNE 49

Une pathogènie complexe
Interaction probable de différents facteurs 1)
• Génétiques
• Immunité
• Microbiote
• Acides biliaires
......................................................................... 
1) Cf Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing
cholangitis - a comprehensive review. J Hepatol
2017;67:1298-1323.
Claude EUGÈNE 50

Un terrain particulier
• Homme 
H/F 2/1
• Âge "jeune" 
Âge médian : 40 ans 
• Association fréquente à une MICI 1) 
70%
........................................................................ 
1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
Claude EUGÈNE 51

Circonstances de découverte 
• Asymptomatique 1)
• Fatigue, douleurs, prurit
• Angiocholites
• Cirrhose biliaire secondaire
• Cholangiocarcinome 2)
.........................................................................................
1) Environ 50% des cas 
2) Et carcinome de la vésicule
Claude EUGÈNE 52

Rappel biologique 1) 
Cholestase
Augmentation des phosphatases alcalines 
Fluctuante 
Voire absente
Augmentation du CA 19-9 
Susceptible de se majorer en cas de cholangiocarcinome
............................................................................................
1) Voir aussi le tableau concernant le bilan à faire en cas de CSP
Claude EUGÈNE 53

Quelle imagerie ?
Bili-IRM 1) = examen clé 2)
Sténoses multiples +/- dilatations
Voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques 
Si Bili-IRM négative => ponction biopsie hépatique (PBH) 3)
(recherche d'une CSP des petits canaux biliaires)
............................................................................................
1) Bili-IRM = cholangio-IRM (IRM des voies biliaires). Radiologue expérimenté.
Apprécie aussi l'état du foie. Examen clé du diagnostic et du suivi. 
2) Sensibilité: 0,86, spécificité: 0,94. 
3) La PBH est également importante pour le diagnostic de syndrome de
chevauchement ("overlap") : CSP + hépatite auto-immune (HAI).
Claude EUGÈNE 54

Diagnostic
Trois critères
1) Cholestase chronique 
2) Lésions biliaires typiques 
. Imagerie 1) 
ou 
. Histologie 
3) Pas d'arguments pour cholangite biliaire secondaire
Dont cholangite à IgG4 (Cf diapos suivantes)
..................................................................................................
1) La ponction biopsie hépatique (PBH) n'est pas indispensable
si la Bili-IRM a permis de poser le diagnostic de CSP.
Claude EUGÈNE 55

Claude EUGÈNE 56
Et les cholangites secondaires ?
Cholangite à IgG4
Homme
Souvent associée à une pancréatite auto-immune 
Répond à la corticothérapie
Immuno-dépression Sérologie VIH 1)
Ischémique
État de choc (réanimation) 
Thrombose artère hépatique après transplantation
Obstacle chronique
Lithiase 
Tumeur
Hématologiques
Histiocytose langerhansienne 
Mastocytose 
Syndrome hyperéosinophilique
Lymphadénopathie angioimmunoblastique
1) Virus de l'immuno-déficience humaine

Claude EUGÈNE 57
Quel bilan ?
Dosage sérique des IgG4 
Sérologie VIH 
Dosage CA 19-9
Vitaminémie D 
Bilan lipidique
Cholangite à IgG4 ? 1) 
Cholangite au cours d'une immuno-dépression ? 
Chiffre de base, surveillance cholangiocarcinome 
Bilan ostéoporose 
.
Élastographie (FIBROSCAN*) Degré fibrose ? (valeur basale)
Iléo-coloscopie Dépistage MICI (RCH et maladie de Crohn)
1) Cholangite répondant à la corticothérapie.  
Souvent associée à une pancréatite auto-immune

Cholangite sclérosante à IgG4
Rare, mais à ne pas méconnaître
Résolution possible sous corticothérapie
N'expose pas au cholangiocarcinome qui est un diagnostic différentiel
Diagnostic: > 2 des critères suivants 1)
- Augmentation IgG4 sériques 2) > 1,4 g/L 
- Pancréatite en imagerie (80%)  
(Pas de colite inflammatoire) 
- Atteinte d'un autre organe 
- Histologie ampullaire ou biliaire (biopsie) 3) 
> 10 cellules IgG4+ / champ à fort grossissement 
ou rapport IgG4/IgG > 40%
- Réponse à la corticothérapie 4)
............................................................................................................................
1) Souvent chez un homme de la soixantaine ou plus âgé. 
2) Assez peu sensible (absente > 30%) et spécifique (sauf si > 4 N)
3) Risque d'angiocholite et de pancréatite. 
4) Par exemple 40 mg/j x 4 semaines, puis baisse de 5 mg tous les 15 jours. Effet biologique dès 15 jours. 
Claude EUGÈNE 58

CSP des petits canaux biliaire 
"Small-duct PSC"
(1/2)
Bili-IRM normale
- Refaire une Bili-IRM en milieu expert 
- Si normale, envisager une biopsie hépatique
Prévalence
Environ 4% à 10% des CSP 
Claude EUGÈNE 59

CSP des petits canaux biliaire 
"Small-duct PSC"
(2/2)
5% à 10% des CSP
 
- Canaux biliaires de petite taille 
- Imagerie normale => histologie indispensable 
- Association à la maladie de Crohn 
- Pronostic meilleur 1)
............................................................................................
1) En particulier, grande rareté du cholangiocarcinome.
Claude EUGÈNE 60

CSP et MICI 1)
(1/2)
MICI associée à CSP: 70% des cas 2)
- La MICI peut précéder ou succéder à la CSP 
Une MICI peut survenir après une transplantation hépatique 
Une CSP peut survenir après une colectomie pour MICI 
Souvent peu symptomatique
 
- Rectocolite hémorragique (RCH) ou maladie de Crohn (MC) 
RCH environ 2/3 des cas, avec une forme particulière 3) 
MC environ 1/3 des cas 
(presque toujours une atteinte colique, pancolite) 
- Augmentation du risque de cancer 
(cholangiocarcinome et cancer colique)
....................................................................................................................................
1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin. 
2) En cas de CSP, il convient de faire systématiquement une iléo-coloscopie + biopsies. 
3) Forme particulière, Cf diapo suivante.
Claude EUGÈNE 61

CSP et MICI 1) 
(2/2)
Une forme particulière 2)
• Épargne rectale
• "Backwash ileitis"
• Biopsies systématiques en l'absence de lésion visible
• Risque élevé de cancer colique 3)
•  
=> coloscopie annuelle dès le diagnostic posé 
..............................................................................................................
1) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin 
2) Au plan phénotypique et aussi génétique 
3) Et aussi de cholangiocarcinome
Claude EUGÈNE 62

CSP et HAI*
(*hépatite auto-immune)
Un chevauchement à ne pas méconnaître 1) 2)
Traitement : corticothérapie
................................................................................................................................................
1) Cf arguments en faveur d'une HAI plus haut (Tableau "Overlap" CBP-
HAI). En résumé, franche augmentation des transaminases, des IgG et
biopsie hépatique à envisager. 
2) 7% à 14% des CSP. Souvent enfant ou adulte jeune. Faire une
cholangio-IRM en cas d'HAI.
Claude EUGÈNE 63

Quelle évolution ?
Variable et Imprévisible
• Asymptomatique 1)
• Angiocholites à répétition 
Parfois secondaire à une sténose dominante 2)
• Cirrhose biliaire secondaire
• Cholangiocarcinome 3) 4) et carcinome de la vésicule 4)
Survie médiane sans transplantation hépatique
> 20 ans 5)
......................................................................................................... 
1) Pronostic semblant meilleur, mais possible apparition ultérieure de symptômes... 
2) Cf chapitre traitement, endoscopie
3) Cf diapo à suivre sur le cholangiocarcinome
4) Le risque de cholangiocarcinome et de carcinome de la vésicule existe en l'absence de
cirrhose. Une imagerie annuelle de la vésicule est recommandée. 
5) Survie supérieure à celle rapportée dans des études précédentes: 12 à 15 ans (études
anciennes, centres tertiaires...)
Claude EUGÈNE 64

Comment faire un pronostic ?
(1/2)
Pas facile !
• Différents scores, discutés, ont été proposés 1)
• Élastographie impulsionnelle (Fibroscan*) 2) 
- Apprécie correctement le degré de fibrose à partir de F2 
- Très bonne performance pour les stades > F3 avec une dureté > 9,5 kPa 3)  
(la progression de la fibrose s'accélère à partir de ce stade)
................................................................................................................. 
1) Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D et al. Primary sclerosing cholangitis - a comprehensive
review. J Hepatol 2017;67:1298-1323.
2) Vérifier avant l'élastrogaphie, par échographie ou Bili-IRM, l'absence de dilatation biliaire
localisée, qui pourrait par le biais d'une cholestase marquée fausser le résultat de cet examen.
3) Ehlken H, Wroblewski R, Corpechot C et al. Validation of transient elastography and comparison
with spleen length measurement for staging of fibrosis and clinical prognosis in primary sclerosing
cholangitis. PloS One 2016;11:e0164224. Dans cette étude une hauteur de rate > 12 cm (reflet de
l'hypertension portale) est également corrélée aux complications de la CSP et à la nécessité
d'une transplantation du foie.
Claude EUGÈNE 65

Comment faire un pronostic ?
Claude EUGÈNE 66
Favorables Défavorables
- Sexe féminin 
- CSP des petits canaux
- Pas de MICI 2) ou maladie de Crohn 
- "Overlap" avec hépatite auto-immune 3)
- Âge plus avancé lors diagnostic
- Sexe masculin
- Recto-colite hémorragique 4)
1) Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel
disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 2017;152:1975-1984. 
2) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin. 
3) Moins de cholangiocarcinomes.
4) Augmente l'incidence du cholangiocarcinome et du cancer colique.

Comment surveiller ? 1)
- Biologie 
Phosphatases alcalines, bilirubinémie... 
CA 19-9
- Imagerie 
Bili-IRM 
(sténose dominante ? cholangiocarcinome ?)
Échographie abdominale 
(cancer de la vésicule ? carcinome hépatocellulaire ?)
- Coloscopie
- Élastographie (Fibroscan*) 
- Ostéodensitomérie
............................................................................................
1) Cancer hépato-biliaire : une étude de la Mayo Clinic a montré qu'un dépistage annuel
(imagerie, CA 19-9 et en cas de cirrhose alpha-foetoprotéine) augmentait la survie à 5 ans :
68% vs 20%. Ali AH, Tabibian JH, Nasser-Ghodsi N et al. Surveillance for hepatobiliary
cancers in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2018;67:2238-2351
Claude EUGÈNE 67

Cholangiocarcinome (1/2)
Découverte dans jusqu'à la 1/2 des cas au cours 1ère année
Puis : 0,5% à 1,5% par an
Masse intra-hépatique
Tumeur obstruant les voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques
A) SUSPECTER DEVANT TOUTE AGGRAVATION
- Clinique 
. Ictère 
. Perte de poids 
- Biologique
. Cholestase 
. CA 19-9 (bien que peu sensible et peu spécifique)
- Radiologique (Bili-IRM)
. Apparition ou aggravation d'une sténose biliaire 1)
B) ENVISAGER 
- CPRE 2) + brossage + biopsies biliaires 3) 
. Voire autres techniques : échoendoscopie + biopsies, cholangioscopie...
.........................................................................................................................................................................
1) Surtout bien sûr si apparition d'une masse d'allure tumorale... 
2) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique (centre expert). 
3) Spécifique (> 95%), mais peu sensible (< 45%).
Claude EUGÈNE 68

Cholangiocarcinome (2/2)
C) TRAITEMENT
- Chirurgie 
. Résection, chaque fois que possible
 
- Transplantation hépatique
. Malades très sélectionnés, tumeurs péri-hilaires non résecables 
. Radiochimiothérapie néo-adjuvante et chimiothérapie post-opératoire 
. Survie à 5 ans : 50%
- Palliatif
. Chimiothérapie 1) 
. Prothèse biliaire (CPRE)
.............................................................................................................................
1) 1ère ligne : Gemcitabine + cisplatine 
Claude EUGÈNE 69

Quels traitements ?
1) Acide ursodésoxycholique (AUDC) 
2) Endoscopie
3)Transplantation hépatique
Claude EUGÈNE 70

Quels traitements ?
1) Acide ursodésoxycholique (AUDC) 1) 2)
 
- Améliore: 
. Biologie 
. Pas d'effet prouvé sur la survie
 
- Dose modérée 3) 4) 
. 15-20 mg/kg/j 
.......................................................................................................................................
1) Proposé par l'EASL (European Association for the Study of the Liver), sans
recommandation formelle.
2) Une étude franco-espagnole a montré que l'association à l'AUDC de fibrates (Cf
traitement avec fibrates dans la CBP plus haut) chez des malades répondant mal à l'AUDC
seul, entraînait une amélioration des phosphatases alcalines et du prurit (S Lemoinne et al.
2018) 
3) Il a été montré un effet délétère des doses élevées (28-30 mg/kg/j)
4) Certains proposent de vérifier la baisse des phosphatases alcalines au bout de 6 mois
Claude EUGÈNE 71

Quels traitements ?
2) Endoscopie (CPRE 1)
 
Guidelines publiées en 2017 2)
 
Sténose biliaire serrée, symptomatique
- Ictère, angiocholite
- Nouvelle sténose dominante (ou aggravation) 
. Identifiée en Bili-IRM,  
. Susceptible de bénéficier d'un traitement endoscopique 3)
Dilatation au ballon et/ou prothèse
Centre expert, antibiothérapie...4)
....................................................................................................................................................
1) Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique 
2) Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal
Endoscopy (ESGE) and European Association for the Sudy of the Liver (EASL) Clinical
Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281. 
3) Sténose dominante = canal cholédoque < 1,5 mm, canal hépatique à < 2 cm de la
confluence < 1 mm ou diminution de calibre > 75%. 
4) Complications: 4% à 18%. 
Claude EUGÈNE 72

Quels traitements ?
3) Transplantation hépatique (TH)
S'avère nécessaire chez environ 15% des patients
a) Indications
Cirrhose décompensée (Score MELD 1) 
Angiocholites à répétition 
Prurit réfractaire (rarement)
b) Résultats 
Survie à 5 ans: 75% à 80% 2) 
Récidive de la CSP sur le greffon : # 20%
.........................................................................................................................................
1) Model for End stage Liver Disease. Parfois controversé en cas de CSP. 
2) Bon score de survie après TH, en raison de l'âge jeune des malades.
Claude EUGÈNE 73

Des traitements à venir ?
Des approches variées
De multiples essais en cours
Dont : 
- Acide obéticholique 
- Acide nor-ursodésoxycholique 
- Vancomycine (modifier le microbiote intestinal) 
- Etc... Cf référence ci-dessous 1)
.........................................................................................................................................
1) Ali AH, Lindor KD. Novel treatments in primary sclerosing cholangitis. Clin
Liver Dis 2016;8:132-135
Claude EUGÈNE 74

PRURIT
CHOLESTATIQUE
Claude EUGÈNE 75

Prurit cholestatique
Vérifier l'absence d'obstacle
- Échographie
- Bili-IRM
Claude EUGÈNE 76

Prurit et CBP 1)
- Altère la qualité de vie
- Sans rapport avec le stade de la maladie 2)
Peut diminuer alors que la maladie s'aggrave
- Touche 80% des CBP à un moment ou à un autre 
- Exclure un obstacle 
Lithiase fréquente au cours de la CBP
..............................................................................
1) Cholangite biliaire primitive
2) Quoique plus marqué dans la forme ductopénique de la CBP 
Claude EUGÈNE 77

Escalade thérapeutique 1) 2)
1) AUDC 3)
Surtout efficace dans la cholestase gravidique
2) Anti-histaminiques
Peu efficaces 
Effet sédatif
Effets secondaires (dont la bouche sèche)
.................................................................................................. 
1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol
2009;51:237-267.
2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-
PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut
2018;67:1568-1594.
3) L'acide ursodésoxycholique, à doses progressives (commencer avec 200 ou 250 mg/j) a un
effet favorable dans la cholestase gravidique, mais pas dans les autres causes de cholestase.
Claude EUGÈNE 78

Escalade thérapeutique 1) 2)
3) Cholestyramine 3) 
1ère ligne 
Donner l'AUDC au moins 1 heure avant ou 4 heures après 
Commencer avec 4 g/j. Jusqu'à 4 x 4 g/j. 
Mauvais goût, constipation  
Surveiller les vitamines liposolubles (vitamine D ++)
................................................................................................... 
1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol
2009;51:237-267.
2) Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-
PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut
2018;67:1568-1594.
3) Résine échangeuse d'anions.
Claude EUGÈNE 79

Escalade thérapeutique
4) Rifampicine 1)
2ème ligne
150 mg/j; augmenter si besoin (max: 600 mg/j)
Coloration des urines, des larmes... 
Compétition avec l'excrétion de la bilirubine
Rares cas d'hépatites cytolytiques (surveiller) 
Autres effets indésirables 2) 
Efficacité: 80%
.................................................................................. 
1)) Agoniste du pregnane X receptor (PXR)
2) Anémie hémolytique, purpura thrombopénique, insuffisance rénale. Interférence
avec le métabolisme de la vitamine K, peut augmenter l'INR, en particulier chez les
malades ictériques.
Claude EUGÈNE 80

5) Antagonistes des opiacés 1)
3ème ligne
50 mg/j, commencer avec 12,5 mg 
Syndrome de sevrage, céphalées
.......................................................
1) Naltrexone; naloxone IV en milieu hospitalier
Claude EUGÈNE 81

6) Sertraline 4ème ligne
Antidépresseur 1)
Doses progressives (75-100 mg) 
Bouche sèche
7) Traitements d'exception 2) 
Gabapentine (?) 
Plasmaphérèse, système MARS (dialyse à l'albumine) 
Drainage naso-biliaire 
Ultra-violets
8) Transplantation hépatique 
Le dernier recours...
..................................................................................... 
1) Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. 
2) Recherches en cours avec des molécules visant l'axe autotaxine/acide
lysophosphatidique.
Claude EUGÈNE 82

RÉFÉRENCES (1/4)
Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice
Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases.
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Montano-Loza AJ, Hansen BE, Corpechot C et al. Factors associated with
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Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of
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Claude EUGÈNE 83

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Claude EUGÈNE 84

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Claude EUGÈNE 86

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