HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020 Epidémiologie Pathogénie Formes cliniques Biologie (auto-anticorps, IgG) Histologie Diagnostic différentiel et positif (biologie, biopsie du foie) Traitement médical (corticoïdes, azathioprine, autres) Transplantation hépatique Pronostic

1. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Le point en 2020 1)
1) En tenant compte des recommandations américaines publiées cette année.
Ce topo complète le précédent publié de façon concise sur foiepratique.fr et Slideshare
1

2. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Aspects abordés
Rappel épidémiologique Prédominance féminine, toutes ethnies...
Rappel pathogénique Génétique Immunité Environnement (virus, médicaments)
Aspects cliniques Circonstances de découverte
2 grands types d'HAI (1 et 2)
Asymptomatique
Aigu voire fulminant
Chronique (cirrhose)
Formes de la femme et de l'enfant
Maladies associées (thyroïde...) et "overlap syndromes" (chevauchement avec CBP et CSP)
Diagnostic
Un diagnostic d'exclusion
Biologie (transaminases, gamma-globuline (IgG), auto-anticorps (+++) / Formes séro-négatives
Histologie (hépatite d'interface...)
Traitement
Bilan avant traitement (virus B et C, vaccins, état osseux, syndrome métabolique)
Rappel des effets secondaires des médicaments
Selon la forme clinique
Traitement d'attaque (predniso(lo)ne ou budesonide + azathioprine); traitement d'entretien (azathioprine...)
Traitements de 2ème ligne
2

3. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Abréviations fréquentes
AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases
ALAT = Alanine aminotransferase
ASAT = Aspartate aminotransferase
CBP = Cholangite Biliaire Primitive
CSP = Cholangite Sclérosante Primitive
EASL = European Association for the Study of the Liver
GGT = Gamma glutamyltransferase
HAI = Hépatite AutoImmune
PAL = Phosphatases alcalines
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4. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Introduction
Épidémiologie / Pathogénie
4

5. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Épidémiologie
- Incidence annuelle (Europe): 1,07 à 1,9 pour 100000
- Prévalence (Europe): entre 16 et 24 pour 100000
- Prédominance féminine (+++): 70% à 80%
- Début:
. Tout âge, toute ethnie
. 2 pics => 10-30 ans / 40-50 ans (et jusqu'à 20% après 60 ans)
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6. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Pathogénie
6
Génétique
HLA B8
DR3 (DRB1*031) ou DR4 (DRB1*0401)
Environnement
Virus
Médicaments
Dérèglement immunitaire

7. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Médicaments possiblement responsables 1)
Liste non exhaustive 2)
- Atorvastatine
- Diclofenac
- Fibrates
- Halothane
- Infliximab, adalimumab
- Interféron
- Méthyldopa
- Minocycline
- Nitrofurantoïne
- Ornidazole
- Simvastatine
........................................................................................................................................................................
1) La plupart de ces médicaments peuvent déclencher (ou démasquer ?) une HAI plusieurs années après leur introduction, ou bien s'agit-il ailleurs d'une
hépatite médicamenteuse avec auto-anticorps ? En cas de doute l'EASL a recommandé de débuter une corticothérapie 0,5 à 1 mg/kg/j avec décroissance
progressive. Dans ces cas, fait important, le traitement immuno-suppresseur peut souvent être arrêté plus rapidement.
2) Une liste plus exhaustive est consultable dans Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722. (page 683)
(accès libre sur internet)
7
Les inhibiteurs de point de contrôle (Immune checkpoint inhibitors)
peuvent entraîner une "HAI" atypique au plan histologique
et sans auto-anticorps
mais répondant à la corticothérapie
Hépatite médicamenteuse
livertox.nih.gov
est une base de données très utile

8. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Virus possiblement responsables
- Rougeole
- EBV (Epstein-Barr Virus)
- CMV (Cytomégalovirus)
- HSV (Herpes Simplex Virus)
- HHV6 (Human Herpes Virus 6)
- Hépatites virales (A, B, C, D)
8

9. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
2 grands types d'HAI
9

10. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
2 grands types d'HAI 1)
Type 1
Le + fréquent (90% des formes de l'adulte)
Anti-nucléaires et/ou anti-muscle lisse
Type 2
Plus rare (2 à 10% des cas adultes), touche surtout l'enfant
Anti-LKM 1 et anti-LC-1 2)
Plus souvent associé à une cirrhose au moment du diagnostic
(47% versus 25% pour le type 1)
.............................................................................................................................................
1) Des formes mixtes ("overlap syndromes") avec d'autres hépatopathies auto-immunes sont possibles : cholangite
(appelée auparavant cirrhose) biliaire primitive (CBP) et cholangite sclérosante primitive (CSP).
2) LKM = Liver Kidney Microsome de type 1; LC-1 = Liver Cytosol de type 1.
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11. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
11
2 grands types d'HAI 1)
Caractéritiques Type 1 Type 2
Fréquence 80 % 20 %
Âge Tout âge (2 pics) Enfant / Adulte jeune
Sexe féminin 80 % 95 %
Auto-anticorps
Anti-muscle lisse, nucléaire
Anti-SLA, ANCA
Anti-LKM1, anti-LC1
Sévérité Variable Plus importante
Fibrose Variable Souvent marquée
Échec thérapeutique Rare Fréquent
Rechute ++ +++
1) D'après Gournay J. L'hépatite auto-immune. Hépato-Gastro 2017;24:830-845.

12. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes cliniques
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13. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Modes de présentation
Très variés
- Asymptomatique
25% à 34% des cas
Apparition ultérieure fréquente de symptômes (dans les 2 à 120 mois, en moyenne 32 mois)
- Tableau d'hépatite chronique
Aspect le plus fréquent: asthénie, arthralgies, plus rarement ictère.
- Forme aiguë 1)
Environ 25 % à 40% des cas.
- Insuffisance hépatique aiguë
Forme fulminante ou sub-fulminante: environ 5%.
- Au stade de cirrhose
Environ 30% des cas.
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14. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes aiguës sévères et fulminantes (1/2)
- 20 à 25% des HAI
- Révélatrice ou exacerbation d'une HAI méconnue
Forme spontanée ou facteur supplémentaire :
Virus ? médicament ? etc..(ACLF / Acute-on-Chronic Liver Failure)
- Diagnostic souvent difficile,
IgG = N: 20-30%, absence d'auto-anticorps: 25-40%
Baisse du TP (taux de prothrombine) et du facteur V, INR > 1,5
(pouvant nécessiter la voie transjugulaire pour la biopsie du foie)
- Scanner sans injection: aspect hétérogène de zones hypodenses.
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15. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes aiguës sévères et fulminantes (2/2)
Transplantation du foie ?
Histologie = clé du diagnostic
Nécessité fréquente de la voie transjugulaire pour faire la biopsie du foie
Hépatite lobulaire, infiltrat lympho-plasmocytaire, hépatite d'interface, nécrose massive 1)
Risque : forme fulminante
Insuffisance hépatique aiguë, encéphalopathie (3% à 6% des cas)
Traitement difficile
Pas d'immunosuppresseurs: risque infectieux.
Corticothérapie, predniso(lo)ne 0,5-1 mg/kg chez l'adulte, jusqu'à 2 mg/kg chez l'enfant
Si absence rapide d'amélioration (en 1 à 2 semaines) => transplantation 2)
Si défaillance hépatique aiguë évaluation immédiate en vue d'une transplantation
...........................................................................................................................................................
1) Aspect souvent particulier: nécrose importante, infiltrat inflammatoire et nécrose dans la région centro-lobulaire
2) Dans cette situation la mortalité après transplantation est élevée, > 20%
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16. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes "HAI-like" induites par des médicaments
Corticothérapie ?
- Nombreux médicaments en cause
(Cf liste, diapo N° 6)
- Arrêter le médicament et surveiller
- En cas de sévérité ou d'absence d'amélioration
=> corticothérapie
- Rechute après arrêt de la corticothérapie = en faveur HAI sous-jacente
=> traitement immunosuppresseur
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17. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes de l'enfant
Agressives
Risque de cirrhose précoce
Présente dans environ 60% des cas au moment du diagnostic
Prévalence plus élevée que chez l'adulte des HAI de type 2
Environ 25% des cas
Présence des auto-anticorps anti-LKM-1 et/ou anti-LC-1 1)
Association fréquente à une CSP (Cholangite Sclérosante Primitive)
Intérêt de la cholangio-IRM pour le diagnostic
......................................................................................................................................................
1) LKM-1 = Liver Kidney Microsome de type 1; LC-1 = Liver Cytosol de type 1.
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18. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Et chez la femme ? 1)
Quels effets de l'HAI ?
Possible aménorrhée et diminution de la fertilité.
Risque plus élevé de prématurité, de perte foetale et d'enfant mort-né.
Intérêt d'obtenir une rémission de l'HAI 1 an avant la conception.
Risque d'une poussée de l'HAI pendant la grossesse et surtout dans le post-partum 2)
(surtout si le traitement immunosuppresseur (azathioprine...) a été diminué ou arrêté (à ne pas faire)
En cas de cirrhose
Varices oesophagiennes (VO) ? (la grossesse augmente le risque de rupture, car augmentation de la volémie)
=> endoscopie avant la conception ou lors du 2ème trimestre et ligature de VO si besoin.
Grossesse et traitement
MMF (Mycophenolate Mofetil) = contre-indiqué
Maintenir le traitement d'entretien par corticoïdes faible dose et azathioprine
Surveillance +++ 6 premiers mois du post-partum
(Risque majoré de poussées de l'HAI, survient dans 25% à 30% des cas)
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19. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes séro-négatives (1/2)
Le piège
- Absence d'anti-nucléaires, anti-muscle lisse, anti-LKM1 1)
19%-34% en Amérique du Nord et Allemagne
- Intérêt dans ces cas de rechercher anti-SLA et pANCA atypiques
............................................................................................................................................
1) Présence parfois ultérieurement au cours de l'évolution.
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20. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes "séro-négatives" (2/2)
Définition
Sont (-) : anti-muscle lisse, -nucléaires, -LKM et anti-mitochondries
Mais l'apparition des anticorps peut être retardée (répéter les recherches...)
Fréquence
Environ 10% des HAI
Quelles caractéristiques ?
Gamma-globulines et IgG souvent normales
(Jusqu'à près de 40% dans les formes aiguës)
Moins de maladies auto-immunes associées
Que faire ?
Rechercher les autres auto-anticorps (anti-SLA, pANCA)
Biopsier le foie (+++)
Utiliser le score de 1999 1)
.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) Score consultable (comme les autres scores et leur interprétation) dans le topo d'Olivier Chazouilleres: Hépatites Auto-
Immunes Critères et Scores Diagnostiques (accès libre sur internet).
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21. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes mixtes ("overlap syndromes")
Maladies cholestatiques auto-immunes (CBP / CSP) + HAI 1)
L'HAI peut précéder, accompagner ou succéder à la maladie cholestatique auto-immune.
Diagnostic difficile Score de l'IAIHG 2) non utilisable.
Évoquer l'HAI devant:
=> Transaminases > 5 N (alanine aminotransferase / ALAT et aspartate aminotransferase /ASAT).
=> IgG > 1,5 N
=> Anti-muscle lisse de type anti-actine
=> Hépatite d'interface d'intensité moyenne à sévère
...................................................................................................................................
1) CBP (Cholangite Biliaire Primitive), CSP (Cholangite Sclérosante Primitive): environ 10% des cas.
2) IAIHG = International Autoimmune Hepatitis Group.
21

22. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes mixtes ("overlap syndromes")
Au moins 2 des 3 critères pour chacune des 2 maladies
22
HAI 1) CBP 2) CSP 3)
ALAT 4) > 5 N
IgG > 1,5-2 N
ou anti-muscle lisse > 1/80
Hépatite interface marquée
PAL 5) > 1,5 N ou GGT 6) > 3 N
Anti-mitochondries > 1/40
Lésions florides
canaux biliairesinterlobulaires
PAL 5) > 1,5 N ou GGT 6) > 3 N
Cholangite fibreuse oblitérante
ou cholangio-IRM +
Association à une MICI 7)
1) HAI = Hépatite Auto-Immune 2) CBP = Cholangite (ex cirrhose) Biliaire Primitive 3) CSP = Cholangite Sclérosante
Primitive 4) ALAT = alanine aminotransferase (transaminase) 5) PAL = phosphatases alcalines 6) GGT = gamma
glutamyltransferase 7) MICI = Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin. En particulier la rectocolite
hémorragique.

23. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Maladies auto-immunes associées 1) 2)
23
Assez fréquentes Plus rares
- Atteinte thyroïdienne 3)
- Maladie coeliaque 4)
- Arthrites
- Syndrome sec
- Rectocolite hémorragique
- Polyarthrite rhumatoïde
- Lichen plan
- Vitiligo
- Diabète de type 1
- Purpura thrombopénique
- Anémie hémolytique
1) Environ 15% à 50% des cas. Fréquence similaire en cas d'HAI de type 1 ou de type 2.
2) D'après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques.
Hépato-Gastro 2016;23:637-652.
3) 8,9% avant 60 ans, > 20% > 60 ans. Doser la TSH 1 fois par an.
4) Rechercher les anticorps anti-transglutaminases

24. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
HAI et COVID-19
Étude de 10 malades traités pour HAI infectés par SARS-CoV-2 1)
Tous avec un traitement immunsuppresseur
8 sur 10 en rémission biologique
2 sous corticothérapie à haute dose après un début aigu récent
Tous avec un syndrome respiratoire et 5 avec une pneumonie (scanner)
Modification du traitement immunosuppresseur chez 7 patients.
La biologie hépatique reste normale chez tous et s'améliore dans les 2 cas aigus
Pas d'effet évident de l'immunosuppression sur l'évolution de la COVID
..........................................................................................................................................................
1) Gerussi A, Rigamonti C, Elia C et al. Coronavirus Disease 2019 in autoimmune hepatitis: a lesson from
immunosuppressed patients. Hepatology Communications 2020;4:1257-1262.
24

25. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Formes atypiques 1)
Synthèse
- Homme
- > 60 ans
- Gammaglobulines normales (10 à 15%)
- Auto-anticorps :
. Absents (environ 10%) ou retardés
. Anti-mitochondries (+) : possibles en l'absence d' "overlap" avec une CBP (cholangite biliaire primitive)
- Insuffisance hépatique: 5%
- Histologie atypique
Hépatite centro-lobulaire
- Formes mixtes ("overlap")
Avec la CBP (cholangite biliaire primitive) ou la CSP (cholangite sclérosante primitive): environ 10%
(Diapo suivante)
................................................................................................................................................................................
1) D' après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652.
25

26. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Biologie
26

27. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Caractéristiques biologiques
a) Augmentation de :
. Transaminases 1)
Intensité variable
. Gammaglobulines (+++)
Très fréquent 2)
Surtout les IgG, > 1,5 N
. Bilirubine
Parfois
b) Auto-anticorps (+++)
À un taux significatif (Cf tableau ci-dessous)
Signe biologique essentiel. Recherche habituelle par IFI (Immunofluorescence indirecte)
Absents dans environ 10% des cas
......................................................................................................................................................................................
1) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase.
2) Absence d'élévation des gammaglobulines ou des IgG: environ 15% et jusqu'à 40% dans les formes très aiguës.
27

28. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Auto-anticorps 1)
1) D'après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro
2016;23:637-652 à noter l'existence de formes "séronégatives" (anti-nucléaires, -muscle lisse, LKM1), jusqu'à 20% des cas. Rechercher les autres anticorps...
28
Principaux auto-anticorps Maladies
Anti-muscle lisse (> 1/40)
(le type anti-actine est le + spécifique)
HAI de type 1: positif dans environ 85% des cas
Mais aussi:
. Hépatites virales, hépatites médicamenteuses
. Formes mixtes (cholangite biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive)
Anti-nucléaires (> 1/80)
(moins spécifique que l'anti-muscle lisse)
HAI de type 1: positif dans 50 à 70% des cas
Anti-SLA (Soluble Liver Antigen)
Anti-SLA/LP (Soluble Liver Antigen/Liver Pancreas)
HAI de type 1: positif dans environ 15% à 20% des cas autrement "séronégatifs.
Anti-LKM 1 (Liver Kidney Microsome) HAI de type 2: positif dans environ 85% des cas.
Hépatite à l'halothane. Hépatite C.
Anti-LC1 (Liver Cytosol) HAI de type 2: positif dans 30 à 50% des cas.
Hépatite C.

29. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Auto-anticorps : commentaires 1) (1/3)
Anti-nucléaires
. Souvent positifs (environ 80% au cours d'une HAI chez l'adute)
. Peu spécifiques 2)
Anti-muscle lisse
. Positifs dans environ 60% des HAI de l'adulte
. Un peu plus spécifiques que les anti-nucléaires 3)
Anti-nucléaires + anti-muscle lisse
Présence simultanée en dehors d'une HAI : < 10%
......................................................................................................................................................................................
1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and
Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
2) Des anticorps anti-nucléaires peuvent s'observer de façon isolée dans diverses maladies => CSP (cholangite sclérosante primitive): 29%, hépatite C:
26%, hépatite B chronique: 32%, NAFLD (Non alcoholic fatty liver disease / stéatopathie métabolique): 34%, MAF (maladie alcoolique du foie): 21%.
3) Des anticorps anti-muscle lisse peuvent s'observer de façon isolée dans diverses maladies => CSP (cholangite sclérosante primitve): 6%, hépatite C:
6%, MAF (maladie alcoolique du foie): 4%
29

30. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Auto-anticorps : commentaires 1) (2/3)
Anti-SLA
. Positifs dans 7% à 22% des HAI de type 1
. Très spécifiques (99%)
Anti-LKM-1
. En faveur d'une HAI de type 2
. Généralement (+) en l'absence d'anti-nucléaires et d'anti-muscle lisse
Anti-LKM-3
. Peuvent être (+) au cours de l'HAI de type 2
. Intérêt possible en cas de forme "séronégative"
Anti-LC-1
. Associés à anti-LKM-1 dans 1/3 des cas
. Surtout au cours de formes sévères de l'enfant
pANCA (atypical perinuclear Antineutrophil cytoplasmic antibodies)
=> diapos suivante
..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice
Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
30

31. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Auto-anticorps : commentaires 1) (3/3)
pANCA
(atypical perinuclear Antineutrophil cytoplasmic antibodies)
- Utiles si la recherche des auto-anticorps classiques 2) est négative.
(présents dans 50-92% des HAI de type 1)
- Moins spécifiques. Peuvent se voir aussi au cours de:
. CSP (Cholangite Sclérosante Primitive)
. Overlap CSP-HAI
. RCH (Rectocolite hémorragique
............................................................................................................................................................................................................................................
1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology 2020;72:671-722.
31

32. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Histologie
32

33. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Histologie
Élément clé du diagnostic 1)
a) Principales caractéristiques
- Inflammation portale mononuclée
- Hépatite d'interface
Nécrose parcellaire ("piece-meal necrosis") et/ou infiltrat inflammatoire (lymphocytes et souvent plasmocytes)
au niveau de la lame bordante hépatocytaire (hépatocytes au contact d'un espace porte ou d'une travée de fibrose)
pouvant parfois pénétrer dans le lobule hépatique 2)
-
- Rosettes 3)
(hépatocytes autour d'un canalicule biliaire dilaté)
- Empéripolèse
(pénétration d'un lymphocyte dans un hépatocyte)
b) Évaluation du stade de fibrose
Une cirrhose s'observe sur la 1ère biopsie chez l'adulte dans environ 25-30% des cas.
...........................................................................................................................................................................................
1) Non absolument spécifique, modérément sensible. Sa possible non disponibilté immédiate ne doit pas retarder le traitement d'une forme aiguë.
2) Une atteinte nécrotico-inflammatoire lobulaire constitue parfois la lésion prédominante. Nécrose étendue fréquente dans les formes aiguës.
3) Des hépatocytes multinucléés, parfois des cellules géantes sont notés dans 10% à 20% des cas. Évocateurs d'HAI, mais non spécifiques.
33

34. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Histologie
Interprétation parfois délicate...
Hépatite aiguë sévère
Nécrose centro-lobulaire souvent prédominante, voire exclusive.
Ne pas l'attribuer automatiquement à une hépatite médicamenteuse.
"Overlap syndromes"
Atteintes biliaires...
(Les formes de chevauchement avec la CBP et la CSP 1) sont traitées ailleurs dans ce topo)
....................................................................................................................................
1) CBP = Cirrhose Biliaire Primitive; CSP = Cholangite Sclérosante Primitive.
34

35. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Histologie
Intérêt pronostique : risque de rechute variable
a) Hépatite d'interface ou cirrhose
=> Risque proche de 100%
b) Inflammation portale résiduelle
=> Risque d'environ 50%
c) Histologie normale
=> Risque d'environ 20%
35

36. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Histologie
Triple intérêt
36
Diagnostic Pronostic "Overlap" 1)
Hépatite d'interface
Plasmocytes
Rosettes
Emperipolèse
Sévérité
Nécrose extensive
Cirrhose 2)
CBP CSP 3)
NASH 4)
1) Overlap syndrome = Syndrome de chevauchement avec la CBP ou la CSP 3)
2) 25-30% des cas
3) CBP = Cholangite Biliaire Primitive (appelée avant cirrhose biliaire primitive), CSP = Cholangite Sclérosante Primitive.
4) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique).

37. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic
37

38. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic
38
Arguments positifs Diagnostic différentiel
Score(s) diagnostic(s)
Clinique Auto-anticorps Histologie
Cf diapo suivante
Voir plus bas

39. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic
Cest en partie un diagnostic d'exclusion a)
a) D'après Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652.
39
Diagnostic différentiel selon la forme
Aiguë Chronique
Hépatites virales :
- A, B, B-Delta, C, E
- EBV, CMV, VHS 1)
Hépatite médicamenteuse
Maladie de Wilson
Hépatites virales
- B, B-Delta, C
Maladie alcoolique du foie
NASH (stéatohépatite métabolique)
Médicaments`
CBP(Cholangite biliare primitive)
CSP (Cholangite sclérosante primitive)
Maladie de Wilson
Déficit en alpha-antitrypsine
Maladie coeliaque
1) EBV = Epstein-Barr Virus, CMV = Cytomégalovirus, VHS = Virus Herpès Simplex

40. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic différentiel : Commentaires
Une étape indispensable
Principaux diagnostics à évoquer
a) Forme aiguë ou chronique
Cf tableau ci-dessus
b) Forme cholestatique
- Anticorps anti-mitochondries => CBP ? (Cholangite biliaire primitive, "overlap" HAI-CBP ?)
- Cholangio-IRM => CSP ? (Cholangite sclérosante primitive)
c) Augmentation modérée des transaminases 1)
- NASH 2) Présence fréquente d'anti-nucléaires et/ anti-muscle lisse (20%)
- Hépatite C Présence fréquente de différents anti-corps:
(Anti-nucléaires et muscle lisse : 10%, anti-LKM1 : 3%, anti-LC1 : 0,4%)
d) Médicaments causes d' "autoimmune-like hepatitis"
En particulier: minocycline, nitrofurantoïne, infliximab
....................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) Amino-transferases, ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase.
2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite métabolique).
40

41. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Que penser des scores diagnostiques ? 1)
a) Score simplifié d'HAI (2008) => plutôt pour les cas typiques (décrit ci-dessous)
Si le score est faible le recours au score révisé est recommandé
b) Score révisé d'HAI (1999) => plutôt pour les cas complexes
- Peuvent aider dans des formes atypiques, sans plus.
- Pas d'application "mécanique".
- En cas d' "overlap syndrome" (chevauchement avec CBP et CSP 2):
=> ni le score "révisé", ni le score "simplifié" ne sont recommandés
- Les scores sont utiles pour les études.
.......................................................................................................................................
1) Consultables sur internet (accès libre) dans: Olivier Chazouillères Hépatites Auto-Immunes Critères et
Scores Diagnostiques.
2) CBP = Cholangite Biliaire Primitive; CSP = Cholangite Sclérosante Primitive.
41

42. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Score simplifié (2008) 1)
.
1) Rappel historique: 1992 = score original; 1999 = score "révisé"; 2008 = score "simplifié" . Scores proposés par l'IAHG (International
Autoimmune Hepatitis Group). Le score simplifié est plus facile à utiliser, a une meilleure spécificité mais semble moins sensible. Ces scores sont
peu performants dans les formes fulminantes. Les scores doivent être confrontés au jugement clinique (Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et
al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652).
42
Item Seuil Point
Anti-nucléaire ou anti-muscle lisse > 1/40 1
Anti-nucléaire ou anti-muscle lisse
ou anti-LKM
ou anti-SLA
> 1/80
> 1/40
+
2
IgG
> N
> 1,1 N
1
2
Histologie
Compatible
Typique
1
2
Hépatite virale Non 2
Score > 6 => HAI probable / Score > 7 => HAI certaine

43. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Que penser du score de Paris ? 1)
1) Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response
to therapy. Hepatology 1998;28:296-301.
2) Appelée cirrhose biliaire primitive auparavant.
43
CBP
Cholangite 2) Biliaire Primitive
HAI
Hépatite Auto-Immune
PAL (Phosphatases alcalines) > 2 N
ou
GGT (Gamma glutamyl transferase) > 5 N
+
Anti-mitochondries (+)
+
Histologie : lésions biliaires florides
ALAT (alanine aminotransferase) > 5 N
+
IgG > 2 N
ou
Anti-muscle lisse (+)
+
Histologie : hépatite d'interface
Commentaires Plus fiable que les scores de l'IAIHG. Risque possible de ne pas prendre en compte des cas de chevauchement
ayant des marqueurs moins nets de cholestase Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune
hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.

44. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic
Synthèse
44

45. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE : DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
1) CBP = cholangite biliaire primitive, CSP = cholangite scléroasante primitive, NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis
(stéatohépatite non alcoolique)
D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019
Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
45
Anti-nucléaires, -muscle lisse (adulte)
Anti-nucléaires, -muscle lisse, -LKM1 (enfant)
Biopsie du foie
-
Autres auto-anticorps 1)
SLA, pANCA => HAI
mitochondries => CBP
transglutaminases => Maladie coeliaque
HAI Hépatite d'interface
+/- Plasmocytes
Lésions biliaires
Overlap 1)
CBP CSP
+
et
Graisse
HAI +NASH 1)

46. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Penser à l'hépatite autoimmune
devant
Atteinte hépatique aiguë voire fulminante,
Atteinte hépatique chronique
Symptomatique ou non
Avec auto-anticorps ou non
46

47. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic : Conclusion
Aucun élément n'est spécifique
Biologique / Immunologique / Histologique
Diagnostic d'exclusion 3)
Pas d'autres maladies du foie, sauf CBP 1) et CSP 2)
...........................................................................................................................
1) CBP = Cholangite Biliaire Primitive (appelée auparavant cirrhose biliaire primitive).
2) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive.
3) En particulier la NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis / stéatohépatite non alcoolique).
47

48. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Diagnostic : Recommandations 1)
1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019
Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
2) Aminotransferases : ALAT (alanine aminotransferase), ASAT (aspartate aminotransferase
48
Augmentation
Transaminases 2) IgG
et/ou
Auto-anticorps (+)
Histologie
compatible
Exclusion autres causes
(virus, médicaments, etc)

49. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Fibrose
Évaluation non invasive
49

50. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Fibrose : Évaluation non invasive
a) Les "meilleurs" biomarqueurs sériques potentiels ? 1) 2)
Fibrotest*
APRI
FIB-4
ELF (Enhanced Liver Fibrosis score)
.............................................................................................................................
1) Marqueurs décrits dans mon topo "Fibrose Évaluation non invasive" (foiepratique.fr et Slideshare)
2) Non recommandés par l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) en 2020,
car insuffisamment évalués au cours de l'HAI.
50

51. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Fibrose : Évaluation non invasive
b) Élastométrie
3 méthodes : 1) Fibroscan*
1) VCTE 1) / Fibroscan*
Attention : VCTE affectée par la fibrose et l'inflammation
Plus fiable après > 6 mois de traitement immunosuppresseur,
pour faire la part entre fibrose sévère (F3-F4) ou non (FO-F2) 2)
Bonne corrélation avec la régression de la fibrose et le pronostic
....................................................................................................................................................................
1) VCTE = Vibration Controlled Transient Elastography. Fibroscan* = appareil dédié à l'élastométrie.
2) Quels seuils ? 5,8 kPa => F > 2; 10,5 kPa => F > 3; 16 kPa => F4
51

52. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Fibrose : Évaluation non invasive
b) Élastométrie
3 méthodes : 2) ARFI, 3) Élasto-IRM
2) ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging)
Détection d'une fibrose > F2 et de la cirrhose (F4)
=> résultats comparables au Fibroscan*
3) Élastométrie par IRM
Méthode assez onéreuse et d'accès plus compliqué
=> excellents résultats dans la plupart des études
52

53. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Évaluation avant traitement
53

54. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Évaluation avant traitement
1) Azathioprine (Imurel*)
Pour diminuer le risque de myelosuppression sévère
=> doser la TPMT (thiopurine methyltransferase) 1)
(taux nuls ou très bas: 0,3 à 0,5% d'une population normale) 2)
..............................................................................................;;.............................
1) Recommandation 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases).
2) Les patients ayant un taux faible ou nul sont à risque d'aplasie médullaire quand ils reçoivent de
l'azathioprine ou de la mercaptopurine.
54

55. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Évaluation avant traitement
2) Vaccins
Vérifier l'état vaccinal avant de démarrer l'immunosuppression
Si besoin vacciner contre les hépatites A et B 1)
......................................................................................................................
1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases).
55

56. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Évaluation avant traitement
3) VHB (Virus de l'hépatite B) 1)
a) Ag HBs (-) et anti-HBc (+)
=> Surveiller Ag HBs et ADN viral tous les 1 à 3 mois
b) Contact antérieur avec et forte immunosuppression 2)
=> Envisager un traitement antiviral préemptif
(entecavir ou tenofovir)
......................................................................................................................................
1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases).
2) Corticoïdes à forte dose (> 20 mg) pendant > 4 semaines, agents diminuant les lymphocytes B.
56

57. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Évaluation avant traitement
4) État osseux 1)
a) Ostéodensitométrie
Si facteurs de risque d'ostéoporose
À répéter tous les 2-3 ans si corticothérapie prolongée
b) 25 hydroxy vitaminémie D
À doser au moment du diagnostic
Puis tous les ans
c) Donner des médicaments ?
Sous corticothérapie => Calcium et vitamine D
Si ostéoporose => Biphosphonates
.........................................................................................................................................................................................
1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases).
57

58. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Évaluation avant traitement
5) Syndrome métabolique ? 1)
a) Diagnostic : 3 des 5 éléments suivants
- Obésité centrale (rapport périmètres taille/hanches) ou IMC > 30 Kg/m2
- HTA (hypertension artérielle)
- Dyslipidémie:
Triglycérides élevés
HDL cholestérol bas
- Hyperglycémie à jeun
b) Prise en charge
- Activité physique
- Régime
- Médicaments ?
.........................................................................................................................................
1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases).
58

59. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement
59

60. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Qui traiter ?
Toute HAI doit être traitée,
sauf si elle est inactive,
aux plans clinique, biologique et histologique. 1)
................................................................................................................................................
1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Mack
CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
60

61. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement : Quels buts ? 1) 2)
Biologie
Normalisation des transaminases (ALAT, ASAT) 3)
Normalisation des IgG
Histologie
Contrôle de l'inflammation, régression de la fibrose
Réduire les effets secondaires de la predniso(lo)ne
Budésondide chaque fois que possible (pas en cas de cirrhose ou d'HAI aiguë sévère)
Introduction de l'azathioprine, sauf contre-indication (=> diminution puis arrêt des corticoïdes)
.............................................................................................................................................................................
1) Recommandations 2019 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Mack CL, Adams D, Assis DN et
al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from
the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
2) Une HAI doit être traitée sauf si elle est inactive aux plans clinique, biologique et histologique.
3) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase.
61

62. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Monothérapie par corticoïdes
Quelles indications ?
a) Durée prévue du traitement < 6 mois
HAI secondaire à un médicament
b) Azathioprine contre-indiquée
. Intolérance digestive, pancréatite...
. Déficit complet en TPMT 1)
Monothérapie prolongée = toxique (surtout si > 10 mg/j)
Envisager un traitement alternatif : MMF (Mycophenolate Mofetil / Cellcept*)
..........................................................................................................................................................
1) TPMT = Thiopurine methyltransferase.
62

63. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Predniso(lo)ne ou Budesonide 1) 2) ?
Pas de Budesonide si:
=> Cirrhose
=> Hépatite aiguë sévère
..........................................................................................................
1) Moins d'effets secondaires, y compris chez l'enfant (surtout si obésité, acné, dépression).
2) Il est recommandé d'associer l'azathioprine (Imurel*) au Budesonide (Entocort*: 1
gélule à 3 mg x 3/j).
63

64. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Place de l'azathioprine (Imurel*)
a) Traitement d'attaque
Ajoutée à la corticothérapie au bout de 1 ou 2 semaines de corticothérapie
b) Traitement d'entretien
1) Soit associée à une corticothérapie à dose faible 1)
(seulement si la corticothérapie reste nécessaire
2) Soit en monothérapie si possible 2)
(1 à 2 mg/kg/j avec souvent 2 mg/kg au départ)
.............................................................................................................................................
1) Si corticothérapie en entretien: idéalement 7,5 à 10 mg/j.
2) Le dosage des métabolites des thiopurines peut être utile s'il semble nécessaire d'augmenter la posologie et/ou s'il l'on
craint un problème d'adhérence au traitement (fréquent lors des traitements au long cours).
64

65. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Optimiser le traitement par thiopurines ?
(azathioprine, mercaptopurine1) )
a) Doser la TPMT (thiopurine methyl transferase) avant
Détection des rares déficits, exposés à une myelosuppression
(0,3 à 0,5% des cas)
b) Doser les 6-TGN (6 thioguanine nucleotides) pendant
1) Soit pour vérifier l'adhérence au traitement
2) Soit en cas de réponse non optimale,
. avant d'augmenter la posologie de l'azathioprine
. ou d'adjoindre un traitement par allopurinol.
.........................................................................................................................................................
1) La mercaptopurine peut être essayée dans certains cas d'intolérance à l'azathioprine.
65

66. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement : Attention aux effets secondaires (1/2)
66
Predniso(lo)ne *) Effets secondaires Conduite à tenir
Faciès lunaire, vergetures
Hirsutisme, alopécie
Bosse de bison
Prise de poids
Hypertension artérielle
Diabète
Stéatose hépatique
Ostéoporose, tassement vertébral
Cataracte, glaucome
Infections opportunistes
Instabilité émotionnelle, psychose
Rechercher la dose minimum efficace
Tenter l'arrêt en cas de rémission
Ostéodensitométrie, calcium, vitamine D
Régime, activité physique
Surveillance ophtalmologique
Surveillance psychologique
* Budésonide: effets secondaires réduits. Mais ne pas prescrire en cas de cirrhose ou d'hépatite auto-immune aiguë sévère.

67. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement : Attention aux effets secondaires (2/2)
67
Azathioprine 1) Effets secondaires Conduite à tenir
Hématologiques : cytopénie légère,
leucopénie sévère, aplasie (rare)
Nausées, vomissements
Pancréatite
Atteinte hépatique, cholestase
Cancers cutanés (hors mélanome)
Dosage TPMT 2)
Surveiller la NFS 3)
Diminuer la dose si cytopénie, stop si sévère
Intolérance digestive, pancréatite => stop
Éviter le soleil direct,
examen dermatologique annuel.
1) Azathioprine non recommandée en cas de cirrhose décompensée et d'HAI aiguë sévère
2) TPMT = Thiopurine methyltransferase.
3) NFS = Numération formule sanguine.

68. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement de 1ère ligne 1)
1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019
Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
2) TPMT = Thiopurine methyltransferase
68
HAI sans cirrhose HAI + Cirrhose HAI aiguë sévère
Corticoïdes
Prednisone
20-40 mg/j (adulte)
1-2 mg/kg/j (enfant)
ou
Budesonide
9 mg/j (3 mg X 3)
+ Azathioprine
à J15, après dosage TPMT 2)
50-150 mg/j
Corticoïdes
Prednisone
20-40 mg/j (adulte)
1-2 mg/kg/j (enfant)
Budesonide (non)
9 mg/j
+/- Azathioprine
(cirrhose décompensée : non)
Corticoïdes
Prednisone
60 mg/j (adulte)
2 mg/kg/j (enfant)
ou
corticoIde IV
Budesonide (non)
9 mg/j
Azathioprine (non)

69. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Schéma évolutif du traitement 1)
1) Adapté de Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652.
2) Transaminases (alanine aminotransferases = ALAT).
3) Sauf cirrhose et HAI aiguë sévère.
4) Paliers de 10 mg pendant au moins 1 semaine et paliers de 5 mg à partir de 30 mg
5) Si possible
6) Introduction plutôt retardée, à la 3ème semaine (EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.)
69
Attaque
Recherche dose
minimum efficace
Entretien
Predniso(lo)ne
ou
Budésonide 3)
Azathioprine
Transaminases 2) < N ou baisse de 50%
0,5 à 1 mg/kg/j
ou
9mg
50 mg/j 6)
Baisse 5-10 mg/j 4) /1-4 semaine(s)
ou
à 6 mois baisse à 6 mg (puis 3 mg)
Augmenter à 1-2mg/kg/j
STOP 5)
1-2 mg/kg

70. Claude EUGENE
Protocole proposé par l’EASL 1) en 2015
Semaine Prednisolone (mg/j) Azathioprine (mg/j)
1 60 (1 mg/kg) -
2 50 -
3 40 50
4 30 50
5 25 100 (1 à 2 mg/kg, selon le poids)
6 20 100
7-8 15 100
9-10 12,5 100
après 10 2) 100
1) EASL = European Association ofr the Study of the Liver.
2) Réduction à 7,5 mg/j si les ALAT sont normales, et après 3 mois à 5 mg, puis diminution
tous les 3-4 mois , selon l’évolution.
70

71. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Predniso(lo)ne : recherche dose minimum efficace 1)
Quand ?
Quand normalisation des transaminases,
ou baisse à < 50% de leur valeur initiale
Comment ?
Par paliers de 10 mg, puis de 5 mg à partir de 30 mg
À quel rythme ?
Toutes les 1 à 4 semaines
........................................................................................................................................................................................................
1) a) Proposition pour le budésonide: quand les transaminases sont normales, passer d'une gélule à 3 mg
x 3/j à 2/j x 3 mois, puis 1/j x 2 mois, puis 1/j x 1 jour sur 2, puis arrêt.
b) En même temps, augmenter l'azathioprine (1-2 mg/kg/j, 100 à 150 mg)
Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects diagnostiques et
thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652.
71

72. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Quelle réponse au traitement ? 1)
1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children:
2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology
2020;72:671-722.
72
HAI sans cirrhose HAI + Cirrhose HAI aiguë sévère
À 4-8 semaines: réponse biologique
Diminuer la prednisone sur les 6 prochains mois
Prednisone 5-10 mg/j
Budesonide 3 mg/j
Si azathioprine => continuer
Surveillance biologique: 2-4 semaines
À 7-14 jours : réponse
Diminuer prednisone
Envisager azathioprine
Surveiller 1-2 semaines
À 4-8 semaines: non réponse biologique
Vérifier le diagnostic
Envisager traitement de 2ème ligne
À 7-14 jours : non réponse
Vérifier le diagnostic
Envisager traitement 2ème ligne
Bilan pré-transplantation 3)

73. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Rémission biologique obtenue 1)
1) D'après Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology 2020;72:671-722.
HAI + Cirrhose
73
HAI sans cirrhose HAI aiguë sévère
Surveillance biologique x 3-4 mois
Envisager arrêt corticoïdes et poursuite azathioprine
Rémission prolongée (24 mois) +/- biopsie
Envisager arrêt azathioprine
Surveillance x 3-4 mois
Immunosuppression poursuivie
(Plus faible dose possible)

74. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Quel traitement d'entretien ?
a) Azathioprine (AZA) (+++) 1)
Généralement 2 mg/kg
Si possible en monothérapie
b) Corticothérapie seule
Si nécessaire
Dose minimum efficace:
si possible < 10 mg/j, idéalement < 7,5 mg/j
..................................................................................................................................
1) Lors d'intolérance à l'AZA le mycophenolate mofetil a fait la preuve de son efficacité pour
induire une rémission en association avec la corticothérapie. La 6 mercaptopurine est parfois
une solution en traitement d'entretien.
74

75. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Corticothérapie prolongée
Attention aux effets secondaires !
a) Effets cosmétiques 1)
Acné, vergetures, faciès cushingoïde, obésité facio-tronculaire,
bosse de bison
b) Complications sévères 2)
Diabète, hypertension artérielle, ostéoporose, cataracte
Si une corticothérapie prolongée s'avère necessaire viser < 7,5 mg/j
...............................................................................................................................................................................
1) 80% des cas après plus de 2 ans.
2) Quand > 10 mg > 18 mois
75

76. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Azathioprine
Des effets secondaires plus rares qu'avec la predniso(lo)ne 1)
Cytopénie
Pancréatite
HNR (Hyperplasie Nodulaire Régénérative) Cause d'hypertension portale.
Que faire ?
Baisse de posologie ou arrêt
Recours au mycophenolate mofetil (Cellcept*)
...................................................................................................................................................................................
1) Également un risque théorique, mais non démontré dans le traitement de l'HAI, de cancers extra-
hépatiques et d'hémopathies malignes.
76

77. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Quels traitements de 2ème ligne ?
a) Mycophenolate Mofetil (MMF / Cellcept*)
Efficacité variable selon le contexte:
. Intolérance à l'azathioprine (AZA) ........... => # 60%
. Échec de l'association prednisone-AZA ... => # 40%
b) Inhibiteurs de calcineurine (Ciclosporine et Tacrolimus)
Plus d'effets secondaires que le MMF,
l'AASLD recommande d'essayer d'abord le MMF 1)
..........................................................................................................................................................................
1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice
Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
77

78. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement de 2ème ligne
Recommandations de l'AASLD 1)
Chez l'enfant et l'adulte,
en cas d'échec du traitement ou d'intolérance aux médicaments
=> utiliser le mycophenolate mofetil (MMF) ou le tacrolimus (TAC)
=> essayer d'abord le MMF, car mieux toléré que le TAC 2)
..............................................................................................................................................................................
1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
2) En cas d'échec aussi de la 2ème ligne, on peut aussi essayer un anti-TNF ou un anti-CD20, mais manque de
données sur ces pratiques.
78

79. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traitement de l'hépatite aiguë sévère
Corticothérapie ?
Bénéfice controversé:
. Risque infectieux,
. Taux de transplantation restant élevé
(entre 43 et 83%)
Recommandation de l'EASL 1)
1 mg/kg le plus rapidement possible
Si absence de répons à J7 => transplantation hépatique
..........................................................................................................................................................................
1) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
79

80. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
"Overlap syndromes" 1) : que proposer ? 2)
HAI + cholestase (Critères de Paris)
Predniso(lo)ne: 30 mg/j , baissée en 4 semaines à 10 mg/j
AUDC (Acide ursodésoxycholique): 13-15 mg/kg
HAI + CSP (Cholangite sclérosante primitive) 2)
Predniso(lo)ne: débutée à 0,5 mg/kg, baissée à 10-15 mg/j
AUDC (Acide ursodésoxycholique): 13-15 mg/kg
HAI + CAI (Cholangite auto-immune) chez l'enfant
Predniso(lo)ne + AUDC 10 mg/kg x 2/j, sans dépasser 1,5-2 g/j
........................................................................................................................................................................................
1) Syndromes de chevauchement.
2) En bref, l'AASLD recommande predniso(lo)ne + azathioprine + AUDC (acide ursodésoxycholique). Mack CL, Adams D,
Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 Practice Guidance and
Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
80

81. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
HAI ou hépatite médicamenteuse ?
Doute entre une authetique HAI et une hépatite médicamenteuse
=> L'EASL 1) conseille de:
débuter une corticothérapie à 0,5-1 mg/kg,
suivie d'une décroissance progressive
..........................................................................................................................................................
1) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
81

82. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Arrêt du traitement ? 1)
a) Si > 2 ans de normalité de :
- Transaminases (ALAT, ASAT)
- IgG
b) +/- Biopsie
- Non absolument indispensable
- Fortement recommandée chez l'enfant
..................................................................................................................................
1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
82

83. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Réponse histologique 1)
Quand l'évaluer ?
Après une normalisation biochimique > 2 ans 2)
Quels facteurs de "résistance" au traitement ?
Âge < 30 ans
Insuffisance hépatique aiguë, nécrose lobulaire sub-massive
Ethnie noire
............................................................................................................................................................................................
1) Réponse souhaitée: hépatite minime ou absente. s'il y avait une cirrhose, elle doit devenir inactive.
2) La réponse histologique est habituellement retardée de 6 à 12 mois par rapport à la réponse
biochimique (transaminases, gamma globulines). Elle peut être différente de la réponse biologique
favorable: persistance de lésions d'hépatite d'interface dans environ 50% des cas.
83

84. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Quels résultats rechercher ?
(synthèse)
a) Réponse biologique
Normalisation des transaminases et des gammaglobulines (ou des IgG):
(Baisse des transaminases < 2 N souvent dans les 6 premiers mois)
b) Réponse histologique
Habituellement retardée de 6 à 12 mois par rapport à la réponse biologique.
(Rémission obtenue dans < 80% des cas au bout de 3 ans)
Attention, possibilité d'une discordance entre l'obtention d'une réponse biologique
et la persistance d'anomalies histologiques
84

85. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Attention à la rechute !
(1/2)
Fréquence élevée 1)
Après normalisation biochimique > 2 ans
- Adulte # 50%
- Enfant # 80 2)
Période de survenue 3)
- 50% des rechutes au cours des 3 premiers mois
- 90% des rechutes au cours des 28 premiers mois
Si arrêt du traitement => surveillance régulière impérative pour détecter une possible rechute
..........................................................................................................................................
1) Adulte : 50%-87% / Enfant : 60%-80%.
2) Enfant : Rémission HAI type 1 => 20%; HAI type 2 => rare.
3) Une étude hollandaise a montré les taux de rechute suivants: 1 an =>59%, 3 ans => 81%, 5 ans => 88%
85

86. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Attention à la rechute !
(2/2)
Souvent asymptomatique
- Augmentation modérée des transaminases (ASAT, ALAT)
Quels risques ?
- Fibrose
- Détérioration clinique
Efficacité habituelle de la reprise du traitement
Nouvelle tentative d'arrêt non recommandée chez l'adulte 1)
..............................................................................................................................................................................
1) Généralement suivie d'une nouvelle rechute. Cirrhose plus fréquente en cas de rechutes répétées (38%
vs 10%) et décès ou transplantation hépatique également plus fréquents (20% vs 3%).
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87. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Traiter la rechute
Rechuteurs
Risque de cirrhose plus élevé que chez les répondeurs prolongés 1)
Intérêt d'un diagnostic précoce de la rechute
Cela permet des doses plus faibles d'immunosuppresseurs qu'initialement
Après la rechute
Si prise en charge initiale correcte => immunosuppression à vie 2)
..............................................................................................................................................................................
1) Cirrhose plus fréquente en cas de rechutes répétées (38% vs 10%) et décès ou transplantation
hépatique également plus fréquents (20% vs 3%).
2) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004
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88. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Transplantation hépatique (TH) (1/2)
Indications
- Hépatite fulminante (Cf plus haut)
- Cirrhose et carcinome hépatocellulaire
Arrêter la corticothérapie après la greffe ?
- Contre: rejet aigu ou chronique sans doute plus fréquent,
en cas de TH pour HAI que dans les autres indications de TH
- Pour: risque infectieux, effets secondaires des corticoïdes.
L'AASLD suggère un arrêt progressif 1)
.........................................................................................................................
1) Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
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89. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Transplantation hépatique (TH) (2/2)
Récidive de l'HAI après la TH
- 1ère année : ...... 8% à 12%
- après 5 ans : ... 36% à 68%
À distinguer d'un rejet
- En histologie, l'endothélite et les lésions biliaires,
ne se voient habituellement pas en cas de récidive d'HAI
"De novo" HAI : qu'est-ce que c'est ?
Une HAI après une TH pour une autre maladie qu'une HAI 1)
Récidive d'HAI et "de novo" HAI
=> ajouter predniso(lo)ne et azathioprine à l'inhibiteur de calcineurine 1)
...................................................................................................................................................................................
1) Décrit dans Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology 2020;72:671-722. (accès libre sur internet)
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90. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Pronostic
90

91. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Pronostic (1/3)
Facteurs de résistance au traitement
- Âge < 30 ans
- Ethnie noire
- Insuffisance hépatique aiguë
- Histologiques 1) :
. Nécrose lobulaire étendue
. Lésions biliaires de CBP ou de CSP 2)
La cirrhose n'est pas un facteur de résistance au traitement
- Allèle HLA DR3 (HLADRB1*04:01)
...........................................................................................................................................................................
1) CBP = Cholangite Biliaire Primitive; CSP = Cholangite Sclérosante Primitive.
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92. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Pronostic (2/3)
Rémission durable sans traitement = possible, assez rare
Envisageable seulement après une normalisation
des transaminases 1) et des IgG de 2 ans
Biopsie non impérative avant l'arrêt du traitement,
peut cependant dépister une inflammation persistante !
Si arrêt du traitement, poursuite de la surveillance biologique à vie...
Si rechute, reprise du traitement
..........................................................................................................................................
1) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT).
92

93. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Pronostic (3/3)
- Pas de transaminases 1) normales après 6-12 mois de traitement
=> Augmentation du risque de décès ou de transplantation du foie
- Réponse au traitement immuno-suppresseur
=> Espérance de vie normale 2)
............................................................................................................................................
1) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT).
2) Une rémission biologique et immunologique complète (transaminases, bilirubine, IgG) est associée à une
diminution de l'activité histologique, une diminution de la dureté du foie en élastographie (Fibroscan*) et
peut prédire une régression de la fibrose après une médiane de 5,5 ans.
Retard habituel de l'amélioration histologique par rapport à la normalisation biologique: 6-12 mois. En son
absence malgré la normalisation biochimique: doublement du risque de transplantation et de décès.
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94. Claude EUGÈNE
HÉPATITE AUTO-IMMUNE
Conclusions
Mécanismes génétiques, immunologiques, environnementaux
Tous âges et toutes ethnies, prédominance féminine
Aspects cliniques et pronostiques très variés
Évolution par poussées et rémissions
Importance des auto-anticorps et de l'augmentation des IgG
Diagnostic parfois difficile
Intérêt de la biopsie du foie
Cortico-sensible: predniso(lo)ne ou budésonide (sauf cirrhose et forme sévère)
Traitement d'entretien: privilégier l'azathioprine
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95. Claude EUGÈNE
RÉFÉRENCES (1/2)
(Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès)
Mack CL, Adams D, Assis DN et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and
children: 2019 Practice Guidance and Guidelines from the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2020;72:671-722.
Gournay J, Imbert A, Habes S. Maladies auto-immunes du foie et grossesse. Hépato-Gastro et Oncologie
Digestive 2020;27:429-439.
Gerussi A, Rigamonti C, Elia C et al. Coronavirus Disease 2019 in autoimmune hepatitis: a lesson from
immunosuppressed patients. Hepatology Communications 2020;4:1257-1262.
Trivedi PJ, Hubscher SG, Heneghan M et al. Grand round: Autoimmune Hepatitis J Hepatol 2019;70:773-784.
De Martin E, Coilly A, Duclos-Vallée J-C. Quelle est la prise en charge optimale de l'hépatite auto-immune
sous une forme sévère ? Hépato-Gastro 2018;25:922-926.
95

96. Claude EUGÈNE
RÉFÉRENCES (2/2)
(Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès)
Gournay J. L'hépatite auto-immune. Hépato-Gastro 2017;24:830-845.
Lemoinne S, Wendum D, Corpechot C et al. Hépatites auto-immunes: aspects
diagnostiques et thérapeutiques. Hépato-Gastro 2016;23:637-652.
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol
2015;63:971-1004.
Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W et al. Budesonide induces remission more
effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis.
Gastroenterology 2010;139:1198-1206.
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