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HEPATITE ALCOOLIQUE

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HEPATITE ALCOOLIQUE

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HEPATITE ALCOOLIQUE Causes, diagnostic (biologie, biopsie, élastographie), pronostic (score de Maddrey, MELD, score de Lille) traitement: du foie (corticothérapie, N acetyl-cystéine. transplantation...), du mesurage de l'alcool (acamprosate, disulfiram, naltrexone, nalmefène...), du sevrage (benzodiazepine...)

HEPATITE ALCOOLIQUE Causes, diagnostic (biologie, biopsie, élastographie), pronostic (score de Maddrey, MELD, score de Lille) traitement: du foie (corticothérapie, N acetyl-cystéine. transplantation...), du mesurage de l'alcool (acamprosate, disulfiram, naltrexone, nalmefène...), du sevrage (benzodiazepine...)

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HEPATITE ALCOOLIQUE

  1. 1. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Quoi de neuf ? Claude EUGÈNE 1
  2. 2. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Résumé L'hépatite alcoolique aiguë sévère survient souvent chez un malade ayant déjà une cirrhose. 
 Une biopsie hépatique par voie transjugulaire conforte le diagnostic. 
 Le caractère sévère repose sur un score de Maddrey > 32 et/ou un score MELD > 20. Le pronostic vital est en jeu. 
 Après un bilan infectieux systématique, une corticothérapie est instituée et son efficacité est jugée sur le score de Lille à J7 (baisse de la bilirubine). 
 En cas d'inefficacité, une transplantation hépatique doit être envisagée chez des malades très sélectionnés. Claude EUGÈNE 2
  3. 3. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Un mot d'épidémiologie (1/2) Europe et Amérique du Nord alcool jusqu'à 60% des cirrhoses Claude EUGÈNE 3
  4. 4. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Un mot d'épidémiologie (2/2) Hépatite alcoolique chez environ 20% des consommateurs excessifs d'alcool Claude EUGÈNE 4
  5. 5. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Un mot de physiopathologie
 (1/3)
 Dose d'alcool ? Génétique ? etc ... Interactions Alcool Génétique "Environnementaux" (g / semaine) Homme > 210 PNPLA3 2) Obésité Femme > 140 TM6SF2 Dysbiose intestinale 4) MBOAT7 3) Pas de seuil 1) ............................................................................................................................................. 1) Des études récentes sont contre un seuil de toxicité. L'alcool serait délétère dès les premiers grammes : hépatotoxique et cancérigène. Il existe cependant une augmentation du risque de cirrhose en fonction de la dose d'alcool/jour : > 30 g => 2,2%, < 30 g : 0,08%; > 120 g => 13,5%. Action directe et par ses métabolites acetaldéhyde)
 2) Ces 3 mutations sont aussi des facteurs de risque de stéatopathie métabolique (NAFLD et NASH); il s'agit de 3 gènes "lipidiques" (ainsi PNPLA3 est une triglyceride lipase...)
 3) D'autres loci génétiques semblent favoriser le mésusage de l'alcool.
 4) Probable action de l'alcool sur le microbiote et la perméabilité intestinale (passage de produits bactériens (DAMP et PAMP) vers la veine porte. Claude EUGÈNE 5
  6. 6. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Un mot de physiopathologie
 (2/3)
 Alcool, délétère sur => Hépatocyte,
 avec libération de "DAMPs" 1) 
 => Intestin (microbiote et perméabilité intestinale), 
 avec libération de "PAMPs" 2) Activation du système immunaire => production de cytokines pro-inflammatoires
 +/- atteinte systémique: SIRS 3) et défaiilance d'organes
 => recrutement de neutrophiles et de macrophages activés dans le foie ..................................................................................................................... 1) Motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires. 2) Motifs moléculaires associés aux agents pathogènes.
 3) Syndrome de réponse inflammatoire systémique (Diapo suivante). Claude EUGÈNE 6
  7. 7. . Un mot de physiopathologie
 (3/3) 
 Claude EUGÈNE 7 Foie Microbiote Sexe Comorbidités Nutrition Gènes Alcool
  8. 8. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Alcool et lésions du foie Plusieurs types +/- graves Stéatose Stéatohépatite Fibrose Cirrhose 1) CHC 2) À chaque stade survenue possible d'une Hépatite alcoolique 3) (formes asymptomatique à sévère) ........................................................................................................ 1) La plupart des buveurs excessifs développent une stéatose, une petite partie d'entre eux feront une hépatite alcoolique (stéatohépatite aiguë) et environ 10 à 20% progresseront jusqu'à la cirrhose.
 2) CHC = carcinome hépato-cellulaire
 3) L'hépatite aiguë sévère est définie par un score (une fonction discriminante) de Maddrey, calculée à partir de la bilirubine et du TP (voir plus bas) > 32; dans ce cas la mortalité est d'environ 30% à un mois. Claude EUGÈNE 8
  9. 9. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Facteurs de risque
 Quantité d'alcool (+++) 1) Sexe féminin Surpoids ou obésité ...................................................................................................... 1) Consommation minimale probable: femme = 40 g/j; homme = 50-60 g/j pendant au moins 5 ans. Souvent > 80 g/j pendant des décennies. Claude EUGÈNE 9
  10. 10. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Quand y penser ? Devant - Maladie hépatique alcoolique connue et/ou - Consommation alcoolique importante 1) > 6 mois
 (et si abstinence récente, elle est < 60 jours) + apparition ou aggravation d'un ictère
 ..................................................................................... 1) Quantité minimum d'alcool généralement retenue: femme > 3 verres/j (40 g), homme > 4 verres/j (50-60 g), depuis des années. Claude EUGÈNE 10
  11. 11. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Quelles manifestations ? - Apparition rapide d'un ictère
 +/- ascite et/ou encéphalopathie
 Souvent fébrile (même en l'absence d'infection) 
 - Hépatite alcoolique aiguë sévère => ACLF 1) 
 . Insuffisance hépatique
 . Insuffisance d'autres organes
 => Mortalité # 30% à 1 mois - Parfois asymptomatique 2)
 . Diagnostic: biologie 3) + biopsie du foie = stéatohépatite ................................................................................ 1) Acute-on-chronic liver disease
 2) Environ 20% des consommateurs excessifs d'alcool ont des lésions d'hépatite alcoolique en l'absence de signes cliniques.
 3) Cytolyse modérée prédominant sur les ASAT (> 2 N et généralement < 300 UI/mL)), élévation de la gamma-GT, macrocytose. Claude EUGÈNE 11
  12. 12. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Quelle biologie ? (1/3) Profil caractéristique 
 . Bilirubinémie > 30 mg/L (> 50 mcMol/L) 1)
 . ASAT 2) > 2 N (généralement <300 UI/mL)
 . Rapport ASAT/ALAT 3) > 1,5-2
 (+ consommation importante d'alcool 4)) ...................................................................... 1) Prédominant généralement sur la bilirubine conjuguée. 2) Aspartate aminotransferase (transaminase, ex-SGOT)
 3) Un rapport ASAT/ALAT > 2 peut aussi s'observer en cas de maladie du foie avancée. 4) Femme > 3 verres (40 g), homme > 4 verres (50-60 g) Claude EUGÈNE 12
  13. 13. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Quelle biologie ? (2/3) Insuffisance hépatique 
 Évaluée sur :
 . TP et INR
 . Albuminémie Claude EUGÈNE 13
  14. 14. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Quelle biologie ? (3/3) Hyperleucocytose 1)
 Prédominance de polynucléaires neutrophiles Syndrome inflammatoire 1)
 CRP élevée Signes de cirrhose 1) 
 Bloc bêta-gamma à l'électrophorèse des protéines
 Thrombopénie (hypersplénisme) .............................................................................. 1) Inconstants Claude EUGÈNE 14
  15. 15. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Infection ou SIRS ? 
 Infection
 Complication fréquente 1) SIRS
 Syndrome de réponse inflammatoire systémique
 Fréquent même en l'absence d'infection
 Diagnostic devant > 2 des critères suivants
 .Température > 38° ou < 36°
 . Rythme cardiaque > 90/mn
 . Respiration > 20/mn
 . Globules blancs > 12000/mcL ou < 4000/mcL 
 ou > 10% de formes immatures ....................................................................................................................................... 1) Infection : environ 25% des cas, péritonite spontanée bactérienne et infection urinaire surtout. Sont recommandés: de façon systématique hémocultures, examen cyto- bactériologique des urines, radio thoracique, ponction d'ascite.
 A vérifier avant de commencer la prednisolone. La CRP et la procalcitonine sont peu utiles ici. Claude EUGÈNE 15
  16. 16. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Comment faire le diagnostic ? Place de la biopsie du foie Biologie + Biopsie du foie 1) ou Biologie typique + Exclusion autre cause .............................................................................................................................. 1) L'EASL (European Association for the Study of the Liver) recommande de faire une biopsie du foie pour établir le diagnostic d'hépatite alcoolique, car celle-ci permet un autre diagnostic (pouvant nécessiter un traitement différent) dans 10% à 30% des cas. Cependant, les signes histologiques ne sont pas vraiment spécifiques (importance d'une anamnèse précise). 
 Histologie : diapo suivante.
 La voie transjugulaire est souvent nécessaire en raison de troubles de la coagulation ou de la présence d'une ascite. Cette voie expose à une morbidité de 6,7% et à une mortalité de 0,09%. Elle n'est pas disponible partout. La biopsie est souvent petite ce qui pose un problème d'échantillonnage. Claude EUGÈNE 16
  17. 17. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Diagnostic différentiel - Hépatite virale aiguë
 (En particulier hépatite E)
 - Hépatite médicamenteuse
 (paracétamol...)
 - Infection
 - Hémolyse
 (acanthocytose...)
 - Hémorragie digestive
 (cause d'ictère...) - Carcinome hépatocellulaire (CHC) Claude EUGÈNE 17
  18. 18. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Diagnostic
 (Résumé) Cas "facile" Clinique + Biologie typique
 + Forte consommation d'alcool
 En cas de doute Biopsie du foie par voie transjugulaire
 Diagnostic différent : 10 à 20% des cas Valeur pronostique Claude EUGÈNE 18
  19. 19. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Diagnostic histologique 1) - Stéatose 2) macro-vésiculaire (+/- Stéatose microvésiculaire) - Infiltrat inflammatoire à prédominance de polynucléaires neutrophiles - Ballonisation des hépatocytes 3) , nécrose
 - Corps de Mallory(-Denk ) 4) 5) dans les cellules ballonnisées. - Mégamitochondries 5) +/- Fibrose sinusoïdale, péri-centrolobulaire +/- péri-portale ou Cirrhose 6) ...................................................................................................................................................................... 1) Les lésions décrites sont proches de celles que l'on observe dans la NAFLD/NASH (stéatose/stéatohépatite non alcoolique). Seraient évocatrices de l'alcool : lésions veineuses fibrosantes et oblitérantes, nécrose hyaline sclérosante, larges secteurs de stéatose micro-vésiculaire, inflammation portale aiguë, cholestase.
 2) La stéatose est parfois < 5%, voire absente en cas d'hépatite alcoolique sévère ou de cirrhose.
 3) Oedème cellulaire lié à une atteinte membranaire. 4) Inclusions cellulaires éosinophiles liées à la désorganisation du cytosquelette.
 5) Non indispensables au diagnostic d'hépatite alcoolique.
 6) Selon l'ancienneté de la consommation d'alcool. Typiquement micro-nodulaire. Claude EUGÈNE 19
  20. 20. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Un diagnostic plus ou moins sûr... Classification du NIAAA 1) 1) Certaine : Clinique + Histologie 2) Probable : Biologie typique + Exclusion de facteurs confondants
 3) Possible : Pas d'histologie et facteurs confondants potentiels ................................................................................................................................ 1) National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Claude EUGÈNE 20
  21. 21. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Histologie et pronostic Importants • Bilirubinostase 1) • Stade de fibrose 2) Également péjoratifs • Infiltrat à polunucléaires neutrophiles • Méga mitochondries ........................................................................................ 1) Associée aux complications septiques. 2) Facteur pronostique principal en cas de maladie compensée. Ce stade, surtout la fibrose sévère (F3) et à fortiori la cirrhose (F4) est également bien évalué par l'élastométrie (Fibroscan*) (Cf la diapo sur cet examen) Claude EUGÈNE 21
  22. 22. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la fibrose Quelles méthodes non invasives ? •Élastographie (Fibroscan*) 1) (+++)
 Méthodes apparentées 2)
 •Biomarqueurs 
 ELF*, Fibrotest*, autres 3) ................................................................................................................................ 1) Méthode validée, bonne performance pour la détection de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4). Selon BAVENO VI une élasticité > 15 kPa est en faveur d'une fibrose avancée (> F3). Se méfier d'une surévaluation de la fibrose si: transaminases > 100, inflammation, cholestase, congestion. Bonne valeur prédictive négative. Ainsi un résultat < 6 kPa a une valeur prédictive négative de 100% pour une fibrose avancée.
 2) L'élastographie basée sur l'IRM ou l'échographie (ARFI) sont d'accès moins aisé ou moins utilisées. 3) Voir plus bas. Claude EUGÈNE 22
  23. 23. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la fibrose Biomarqueurs : 2 types 1) •Directs
 - ELF* (Enhanced Liver Fibrosis) 2) 3) •Indirects
 - Fibrotest* 3) 4)
 - Autres 1) (Fibromètre*, Forns, FIB-4, APRI...): 
 performance un peu inférieure 5) ......................................................................................................................................................................... 1) Thiele M, Madsen BS, Hansen JF et al. Accuracy of the Enhanced Liver Fibrosis test vs FibroTest, Elastrograpy, and indirect markers in detection of advanced fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Gastroenterology 2018;154:1369-1379.
 2) ELF combine 3 marqueurs sériques de la matrice extra-cellulaire : acide hyaluronique (AH), N-terminal pro-peptide du collagène type III (PIIINP), tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1).
 3) Fibrotest combine âge, sexe, alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine, bilirubine, gamma-glutamyl transferase (GGT).
 4) ELF < 10,5; Fibrotest* < 0,58 = valeur prédictive négative pour fibrose avancée: 98% et 94%.
 5) Les autres tests sont moins performants que le Fibrotest * et ELF*. Ils ont l'avantage de se calculer à partir de données faciles à obtenir et d'être peu chers. Claude EUGÈNE 23
  24. 24. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la fibrose Recommandations EASL 1) et ALEH 1) 2) Élastographie + biomarqueur Si discordance => biopsie du foie ............................................................................................................................................. 1) EASL = European Association for the Study of the Liver), ALEH = Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. 2) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severety and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. Claude EUGÈNE 24
  25. 25. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Imagerie Échographie, Scanner, IRM - Exclusion d'une autre cause
 - Détection voire quantification de la stéatose 1) .............................................................................. 1) L'échographie est la moins sensible et spécifique des méthodes ci-dessus pour la stéatose, surtout en dessous de 20-30%. En revanche l'IRM (et la spectroscopie par résonance magnétique) sont des méthodes fiables et capables de détecter une stéatose faible (5-10%). CAP (controlled attenuation parameter) est une méthode basée sur l'échographie, peu onéreuse, qui quantifie la stéatose. Claude EUGÈNE 25
  26. 26. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË C'est grave ! Hépatite alcoolique aiguë sévère Mortalité: jusqu'à 30-40% à 28 jours Claude EUGÈNE 26
  27. 27. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Acute-on-chronic liver failure (ACLF) Une entité fréquente au cours de l'hépatite alcoolique
 Une mortalité élevée 1) Définition de l'ACLF - Complique une maladie chronique du foie
 (cirrhose)
 - Décompensation aiguë
 (ascite, encéphalopathie, hémorragie, infection) - Souvent déclenchée par une infection ou un "binge drinking" - Insuffisances d'un ou plusieurs organes 2)
 (foie, rein, cerveau, coagulation, circulation, poumons)
 - Risque élevé de mortalité à court terme .............................................................................................................................. 1) Environ 70% dans l'étude de Sersté et al. qu'il y ait eu ou non une corticothérapie.
 2) La mortalité est proportionnelle au nombre d'organes défaillants.
 Claude EUGÈNE 27
  28. 28. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la gravité ? (1/5) a) Fonction discriminante de Maddrey 1)
 . Temps de prothrombine patient (en secondes)
 . Temps de prothrombine témoin (en secondes)
 . Bilirubine totale (mcmol/L)
 (calculable sur http://medicalcul.free.fr/maddrey.html)
 Score > 32 
 = hépatite alcoolique aiguë sévère 2) = indication à la corticothérapie
 ............................................................................................................ 1) Score de Maddrey = 4,6 x (Temps de Quick du patient - temps de Quick du témoin) + (bilirubine totale en mcmol/L)/17. 2) Score > 32 Mortalité 20-30% à 30 jours et 30-40% à 6 mois. Score < 32 : mortalité à 1 mois < 10%. à long terme: ? Claude EUGÈNE 28
  29. 29. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la gravité ? (2/5) b) Score MELD 1) À partir de: INR, bilirubine (mcmol/L), créatinine (mcmol/L) 
 ou dialyse X 2 les 7 derniers jours (calculable sur http://medicalcul.free.fr/meld.html) MELD > 20 = hépatite alcoolique aiguë sévère 2) (mortalité : 20% à 40% à 90 jours) ..................................................................................................................................................................................... 1) Model for End stage Liver Disease.
 2) MELD 11 à 20 : hépatite modérée; MELD < 10 hépatite minime. Claude EUGÈNE 29
  30. 30. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la gravité ? (3/5) c) Autres scores 1)
 . ABIC
 (âge, bilirubinémie, INR, créatinine) 
 . Glasgow alcoholic hepatitis score
 (âge, globules blancs, urée, INR, bilirubine) .............................................................................................................. 1) - Singal AK, Louvet A, Shah VH et al. Grand rounds: alcoholic hepatitis. J Hepatol
 2018;69:534-543. - Forrest EH, ATkinson SR, Richardson P et al. Application of prognostic scores in he STOPAH
 trial:discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol
 2018;68:511-518. Claude EUGÈNE 30
  31. 31. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la gravité ? (4/5) d) Score de Lille
 Basé sur une biologie "baseline"
 + évolution de la bilirubine à J7 sous corticoïdes
 Évalue la mortalité précoce et l'efficacité de la corticothérapie
 et indique son arrêt éventuel 1)
 Âge, INR (ou TP en s.) créatinine, albumine 1) Bilirubinémie à J0 et J7 Calculable sur http://medicalcul.free.fr/lille.html
 .................................................................................................. 1) Arrêt corticoïdes à J7 si Score > 0,56 (non réponse au traitement).
 Score < 0,45 continuer (28 jours en tout). Entre les 2: au cas par cas. Claude EUGÈNE 31
  32. 32. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Évaluer la gravité ? (5/5) e) Résumé
 . Des scores "statiques" 
 (Score MELD ou Maddrey, voire autres...) 
 . Un score "dynamique" (Score de Lille) Claude EUGÈNE 32
  33. 33. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Pronostic (Synthèse) • Sévérité de la maladie hépatique 1) • Degré de la réponse inflammatoire • Réponse histologique à la corticothérapie • Infection (Cf diapo suivante) • Risque de récidive d'hépatite alcoolique 2) .............................................................................................................................. 1) Chez le buveur excessif, le risque de cirrhose au bout de 4 ans est faible s'il n'existe qu'une stéatose isolée contre 40% s'il existe une hépatite alcoolique 2) La mortalité 6 mois après l'hépatite alcoolique est fonction de l'obtention ou non d'une abstinence Claude EUGÈNE 33
  34. 34. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Infection 1) 
 - Complication fréquente et sévère en cas de maladie du foie avancée 2) 
 - Facteur fréquent de précipitation vers l'ACLF 3) 
 - Sepsis = cause importante de mortalité,
 en cas de maladie hépatique avancée et d'hépatite alcoolique aiguë sévère 
 - Types d'infection :
 péritonite spontanée bactérienne, infection urinaire, pneumonie, cellulite,
 bactériémie, méningite. - L'alcoolisme semble augmenter l'infection à germes résistants,
 en l'absence de cirrhose. ......................................................................................................................................................................... 1) Gustot T, Fernandez J, Szabo G et al. Sepsis in alcohol-related liver disease. J Hepatol 2017;67:1031-1050.
 2) Facteurs favorisants: alcool +/- cirrhose => altération de l'immunité innée et adaptative, dysbiose intestinale, altération de la barrière intestinale, translocation bactérienne et de produits bactériens (PAMPs). La dysfonction immune associée à la cirrhose alcoolique associe une immuno- déficience et une inflammation systémique. C'est le cas au cours de l'hépatite alcoolique sévère.
 3) Acute-on-chronic liver failure (Cf diapo plus haut). Claude EUGÈNE 34
  35. 35. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Germes résistants 
 Facteurs de risque - Contact avec le système de soin, infection nosocomiale - Prophylaxie prolongée avec une quinolone
 - Utilisation récente (3 mois) d'antibiotiques
 - Infection par une bactérie mutli-résistante (6 derniers mois) Claude EUGÈNE 35
  36. 36. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Hépatite alcoolique sévère et infection 
 Forte prévalence - Jusqu'à 25% à l'admission (avant la corticothérapie) - Jusqu'à 20% pendant les 28 jours de corticothérapie
 - Jusqu'à 50% à 67% dans les 3 mois de suivi Grave - Explique 24% de la mortalité
 Quelle pathogénie ? 
 - Atteinte hépatique sévère et/ou corticoïdes ?
 . Infection sans cortisone; 7%, avec cortisone 13% 1)
 . Une méta-analyse a montré sous corticoïdes l'absence d'augmentation 
 d'infection et de mortalité par infection 2)
 - Corticoïdes => infections opportunistes
 . Champignons, aspergillose invasive
 . Pneumocystis pneumonia ....................................................................................................................................... 1) Thursz et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2015;372:1619-1628.
 2) Hmoud et al. Corticosteroids and occurence of and mortality from infections in severe alcoholic hepatitis : a meta-analysis of randomized trials. Liver In 2016;36:721-728. Claude EUGÈNE 36
  37. 37. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Antibiotiques : quelle stratégie ? 
 Diagnostic et antibiothérapie empirique précoces - Tout retard augmente l'incidence de : . ACLF 1)
 . Mortalité (surtout en cas de cirrhose) Antibiothérapie initiale fonction de :
 - Sévérité de l'infection
 - Exposition récente à des antibiotiques
 - Risque de bactéries résistantes 2) 3) ............................................................................................... 1) Acute-on-Chronic Liver Disease
 2) Contamination connue, antibiothérapie > 5 jours les 3 derniers mois, hospitalisation > 5 jours les 3 derniers mois, prophylaxie antibiotique prolongée, notion épidémiologique de résistance. Les céphalosporines de 3ème génération et les quinolones sont alors souvent inefficaces. Recours alors à des antibiotiques à large spectre comme le carbapenem ou la tigecycline.
 3) Cf diapo suivante. Claude EUGÈNE 37
  38. 38. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Antibiotiques et recommandations 1) 
 1) FAIBLE RISQUE DE RÉSISTANCE a) Recommandation classique . Cephalosporine 3ème génération
 . Amoxicilline-acide clavulanique
 
 b) Infection nosocomiale
 . Piperacilline + tazobactam 2) RISQUE ÉLEVÉ DE RÉSISTANCE
 c) Zones à germes multi-résistants
 . Traitement a) (ci-dessus) si infection communautaire non sévère
 . Traitement contre germes résistants si infection sévère ou nosocomiale
 - Tenir compte des données locales et des antibiotiques reçus récemment
 - Si germes EBSL 2) => carbapenem
 - Si région à gram (+) résistants à la methicilline ou à la vancomycine,
 ajouter un antibiotique adapté (Cf Table 3, Gustot et al.cité en bas)
 ........................................................................................ 1) Gustot T, Fernandez J, Szabo G et al. Sepsis in alcohol-related liver disease. J Hepatol 
 2017;67:1031-1050.
 2) Enterobacteriacecae Bêta-lactamase (+) à spectre étendu. Claude EUGÈNE 38
  39. 39. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Traitement FOIE MESUSAGE ALCOOL SEVRAGE Claude EUGÈNE 39
  40. 40. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Traiter Le foie Claude EUGÈNE 40
  41. 41. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Traiter le foie Mesures générales Vitamine B 1) Nutrition entérale Si dénutrition
 Voie entérale préférable 2)
 Si encéphalopathie hépatique
 Lactulose, rifaximine
 Prévenir l'insuffisance rénale
 Éviter les diurétiques et les médicaments néphrotoxiques
 Expansion volémique
 ................................................................................................ 1) Risque d'encéphalopathie de Wernicke
 2) Sûre, risque infectieux faible. N'améliore pas la survie Claude EUGÈNE 41
  42. 42. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Traiter le foie Corticothérapie 1)
 - Seulement pour l'hépatite alcoolique aiguë sévère 
 - Après traitement d'une éventuelle infection
 - En respectant les contre-indications 2) 
 Prednisolone 40 mg/j 3) x 28 jours 4) Amélioration de la survie à court terme .............................................................................................................................. 1) Controversée, depuis longtemps, mais reste le traitement de référence d'une hépatite aiguë sévère, bien que son efficacité ait été encore récemment remise en cause par l'étude STOPAH (Thursz et al. N Engl J Med 2015)., Voir plus bas. 2) Diabète non contrôlé, hémorragie digestive active, insuffisance rénale. Finalement seulement 25% à 45% des malades sont éligibles.
 3) Ou methylprednisolone 32 mg par voie IV. 4) La corticothérapie doit être arrêtée à J7 si elle s'avère inefficace selon le score de Lille (cf plus bas). Dans ce cas le risque de décès est de l'ordre de 70% à 6 mois (versus 20% si amélioration du score de Lille) => envisager une transplantation hépatique (cf plus bas).
 Claude EUGÈNE 42
  43. 43. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Corticothérapie : quand l'arrêter ? Score de Lille Âge, INR (ou TP en s.) créatinine, albumine 1) Bilirubinémie à J0 et J7 Calculable sur http://medicalcul.free.fr/lille.html Arrêt corticoïdes à J7 si Score > 0,56
 (non réponse au traitement) 2)
 Score < 0,45 continuer 3)
 28 jours, puis stop brutal ou progressif, sur 3 semaines
 .........................................................................................................................
 1) A doser avant une éventuelle perfusion d'albumine...
 2) L'absence de diminution de la bilirubine à J7 (baisse de 25% par exemple) prédit l'inefficacité de la corticothérapie. La question d'une transplantation hépatique se pose alors (voir plus bas). Le score de Lille prédit le taux de décès à 6 mois, 
 score > 0,45 : 75%; score < 0,45 (= "réponse") : 15%.
 3) Entre 0,45 et 0,56 : pas de guidelines...
 Claude EUGÈNE 43
  44. 44. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Corticothérapie : qu'en attendre ? 1) Environ 60% de survie à 1 mois Pas de bénéfice soutenu à moyen (90 jours) et long terme (1 an) En cas d'échec (Score de Lille > 0,56) 
 Se poser la question d'une éventuelle 
 transplantation hépatique 
 chez des malades très sélectionnés 2) 
 Ne pas appliquer la règle classique d'une abstinence de 6 mois 3) ................................................................................................................................. 1) Efficacité controversée. L'étude randomisée STOPAH a montré à 28 jours, avec 40 mg de prednisolone par jour, une réduction "borderline" de la mortalité (odds ratio 0,72 (95% CI, 0,52 à 1,01; p = 0,06) 2). Mortalité: Placebo/placebo = 17%; pentoxifylline/placebo = 19%; prednisolone/ placebo = 14%; pentoxifylline/prednisolone = 13%. Thursz et al. N Engl J Med 2015. 2) Critères alcoologiques, relationnels et sociaux.
 3) La plupart des décès surviennent dans les 30 jours. Claude EUGÈNE 44
  45. 45. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË N-acetylcysteine 1) : ? 2) Voie IV, pendant 5 jours (associé à la corticothérapie) 
 => Meilleure survie à 1 mois que corticothérapie seule
 (risque diminué d'infection et de syndrome hépato-rénal)
 mais pas d'augmentation de la survie à 6 mois ............................................................ 1) Anti-oxydant, restaure les stocks de glutation.
 2) Efficacité à confirmer dans d'autres études. Claude EUGÈNE 45
  46. 46. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Pentoxifylline : ? Inhibiteur de la phosphodiesterase action anti-TNF 1) - Effet protecteur rénal
 - Bien toléré - Seul 2) (?) ou associé à une corticothérapie (?) - Pas d'effet démontré sur la survie ........................................................................... 1) Anti-tumor necrosis factor alpha, une des cytokines ayant un rôle majeur dans la pathogénie de l'hépatite alcoolique aiguë.
 2) Si contre-indication à la corticothérapie. Claude EUGÈNE 46
  47. 47. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Traitements à venir ? Régénérer le foie ?
 Granulocyte-colony stimulating factor ?
 (GCSF) Traitements à visée moléculaire ?
 Métabolisme des acides biliaires ?
 (Acide obéticholique) Transplantation du microbiote ? 
 Anti-TNF = non ! (infections augmentées) Claude EUGÈNE 47
  48. 48. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Transplantation hépatique (TH) Indication toujours parfois controversée Nécessité d'une sélection rigoureuse des malades Rechute alcoolique - 20%
 - Délétère: 15% (Taux semblable à celui observé après TH élective pour cirrhose alcoolique) Survie à 6 mois Non significativement différente des TH électives pour cirrhose alcoolique
 (après 6 mois d'abstinence) : 80% à 85% 
 Survie très supérieure à celle des patients non répondeurs à la corticothérapie et non transplantés: 25%
 Claude EUGÈNE 48
  49. 49. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË SÉVÈRE
 Résumé Claude EUGÈNE 49 Biopsie transjugulaire ? Infection ? Hémoculture Uroculture RX thorax Paracentèse Protides < 15 g/L Quinolone-
 + Traitement Contrôle Prednisolone +/- N-acetylcysteine Hémoculture Uroculture RX thorax
 (1 à 2/semaine)
 Échec ? (J7) Transplantation ?
  50. 50. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Prendre en charge Le mésusage de l'alcool Claude EUGÈNE 50
  51. 51. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Introduction Rappel épidémiologique Mésusage de l'alcool: 10% de la population générale
 (Europe, USA) Rappel physiopathologique Interactions génétiques et environnementales 
 
 Claude EUGÈNE 51
  52. 52. . HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Claude EUGÈNE 52 Problématique Sévère (dépendance) Consommation :
  53. 53. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Dépistage systématique Interrogatoire (AUDIT 1)) +/- Biomarqueurs 2) .......................................................................................... 1) Alcohol Use Disorders Inventory Test. Cf diapo plus bas.
 2) Cf diapos plus bas. Claude EUGÈNE 53
  54. 54. AUDIT-C Claude EUGÈNE 54 1) Combien de fois vous arrive-t-il de consommer de l'alcool ? Jamais 0 1 fois par mois 1 2 à 4 fois par mois 2 2 à 3 fois par semaine 3 4 fois ou plus par semaine 4 2) Combien de verres-standard buvez-vous au cours d'une journée ordinaire où vous buvez de l'acool 1 ou 2 0 3 ou 4 1 5 ou 6 2 7 à 9 3 10 ou plus 4 3) Au cours d'une même occasion, combien de fois vous arrive-t-il de boire 6 verres-standard ou plus ? Jamais 0 Moins de 1 fois par mois 1 1 fois par mois 2 1 fois par semaine 3 Chaque jour ou presque 4 Mésusage probable => Homme : score > 4. Femme score > 3 Dépendance probable => Score > 10, quel que soit le sexe
  55. 55. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Dépistage systématique BIOLOGIE 1) Marqueurs indirects 1) . GGT 2) . Transaminases (ASAT 3), ASAT/ALAT 4))
 . VGM (volume globulaire moyen, hématies)
 . CDT (carbohydrate deficient transferrin ou transferrine désialylée) 5) ................................................................................................... 1) Accès facile, peu onéreux, souvent utilisés, peu sensibles, non spécifiques 2) Souvent plus élevé en cas de maladie alcoolique du foie que dans d'autres circonstances. Mais la GGT est élevée en cas d'atteinte hépatique avancée quelle qu'en soit la cause. 3) Peut s'élever au cours de toutes les atteintes hépatiques d'origine alcoolique, avec une sensibilité de 50% et une spécificité d'environ 80%. Elle dépasse rarement 300 U/mL. 4) Le rapport ASAT/ALAT est typiquement > 1. Mais ce rapport n'est ni sensible, ni spécifique (en particulier en cas de cirrhose).
 5) En cas de déni ou sous-estimation par le patient. Détecte 50-80 g d'alcool pendant au moins 1 à 2 semaines. Normalisation : 2 à 3 semaines après arrêt de l'alcool. Risque de faux(-) si cirrhose. Claude EUGÈNE 55
  56. 56. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Dépistage systématique BIOLOGIE 2) Marqueurs directs 1) . Ethanol glucuronate urinaire (EtG u) 2) . Ethanol glucuronate capillaire (EtG c) 3) ...................................................................... 1) Meilleure spécificité que les marqueurs indirects.
 2) En fonction de la quantité d'alcool absorbée l'EtG u peut persister dans les urines jusqu'à 80 heures.
 3) L'EtG c se mesure dans les cheveux (échantillon de 3 à 6 cm), en particulier dans un contexte médico-légal ou de transplantation hépatique. Claude EUGÈNE 56
  57. 57. ALCOOL ET BIOMARQUEURS / SYNTHÈSE Claude EUGÈNE 57 Consommation d'alcool: des biomarqueurs ? 1) Biomarqueur Commentaire Délai normalisation 1) Niemelä O. Biomarker-based approaches for assessing alcohol use disorders. Int J Environ Res Public Health 2016;13,166:2-19. 2) Aide à différencier hépatite alcoolique et métabolique (NASH). Nécessite 50-80 g d'alcool x plusieurs semaines. Détecte chez les rechutes chez les patients alcoolo-dépendants. 3) Volume globulaire moyen (globules rouges) 4) Thrombopénie par hypersplénisme au cours de l'hypertension portale. CDT 
 (Carbohydrate deficient transferrin) Spécifique Manque de sensibilité 2) GGT (gamma-glutamyltransferase) Sensible Manque de spécificité 2 à 3 semaines Transaminases ASAT, ALAT ratio ASAT/ALAT Dysfonction du foie Augmentation du VGM3) 2 à 4 mois Thrombopénie Fréquent Non spécifique 4) Ethanolémie Consommation récente Ethyl-glucuronide urinaire 2 à 3 jours
  58. 58. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Dépistage systématique
 (Synthèse) AUDIT 1) +/- BIOLOGIE Intervention brève 3) +/- Thérapie cognitive et comportementale +/- Médicaments 4) ................................................................................................... 1) Alcohol Use Disorders Inventory Test. Cf diapo plus haut.
 2) Si mésusage => bilan biologique hépatique et évaluation de la fibrose hépatique.
 3) Cf diapo plus bas.
 4) A envisager si une maladie hépatique est associée au mésusage de l'alcool. Cf plus bas.
 Claude EUGÈNE 58
  59. 59. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Intervention brève 1) 5 actions Questionner sur la consommation
 Conseiller arrêt ou diminution
 Évaluer la volonté du patient
 Aider l'arrêt ou la diminution
 Organiser un suivi ...................................................................................................
 1) L'efficacité d'une intervention brève est renforcée par une action motivationnelle. Cf diapo suivante. Claude EUGÈNE 59
  60. 60. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Interventon motivationnelle
 Thérapie cognitivo-comportementale Empathie
 Aider à la prise de conscience du problème
 Explorer l'ambivalence Aider à lever les obstacles au changement
 Accompagner vers la décision d'y parvenir
 Identifier les situations à risque de consommation Claude EUGÈNE 60
  61. 61. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool + Maladie alcoolique du foie
 => 
 ABSTINENCE TOTALE 1) .......................................................................................... Comment ? Efficacité la meilleure : associer Prise en charge psycho-sociale
 Médicaments
 Participation à une Association d'entraide .......................................................................................... 1) Diminue le risque de progression et l'apparition de complications de la cirrhose Claude EUGÈNE 61
  62. 62. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool MÉDICAMENTS Attention 1) Contre-indiqués en cas d'atteinte hépatique
 Disulfiram
 Naltrexone 2) Parfois utilisés en l'absence d'AMM 1) pour le mésusage de l'alcool 
 3) Prise en charge psycho-sociale nécessaire .............................................................. 1) Autorisation de mise sur le marché Claude EUGÈNE 62
  63. 63. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Médicaments Acamprosate (Aotal*)
 - Antagoniste du glutamate
 stimule la neuromédiation inhibitrice GABAergique, réduit le "craving" 1)
 - Pas métabolisme hépatique, mais possible augmentation du risque 
 d'encéphalopathie (en raison de l'antagonisme au récepteur du glutamate) - Manque d'études en cas de cirrhose ...................................................................................................................... 1) Syndrome de manque
 Claude EUGÈNE 63
  64. 64. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Médicaments Naltrexone (Revia*) Contre-indiqué par la FDA (USA) si maladie hépatique 
 - Antagoniste des récepteurs opioïdes µ et kappa 
 - Réduit la libération de dopamine et la sensation de"récompense"
 réduit le "carving".
 - Effets secondaires: 
 possible hépatotoxicité
 céphalées, nausées, dyspepsie, anorexie, anxiété, sédation 
 Claude EUGÈNE 64
  65. 65. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Médicaments Choix éventuellement limité par l'état du foie Disulfirame (Esperal*)
 - Inhibe l'acetaldehyde déhydrogenase
 => Symptômes désagréables si alcool 1) (effet antabuse)
 - Contre-indications
 Insuffisance hépatique sévère, atteintes neuro-psychiques, épilepsie, etc 2)
 - Efficacité controversée
 - Effets secondaires sérieux possibles :
 Insuffisance hépatique, neuropathie, psychose .......................................................................................................................................... 1) Flush, nausées et vomissements, hypotension, céphalées, diarrhée
 2) Insuffisance rénale, insuffisance respiratoire sévère, diabète, atteintes cardiovasculaires, Claude EUGÈNE 65
  66. 66. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Médicaments Nalmefene
 - Antagoniste des récepteurs opioïdes µ et delta,
 et agoniste partiel kappa
 - Réduit la consommation d'alcool 
 Claude EUGÈNE 66
  67. 67. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Médicaments Baclofène (Lioresal*)
 - Agoniste des récepteurs GABA-B
 AMM 1) dans le traitement de la spasticité
 En France, pour le moment, ATU 2) pour l'alcool
 Recommandation temporaire de l'ANSM 3) : ne pas dépasser 80 mg/j si maladie du foie 
 - Diminue l'action dopaminergique de l'alcool et la sensation de récompense. 
 Favorise l'abstinence chez des patients sélectionnés 
 - L'efficacité et la sécurité sont controversées. Des études randomisées ont montré l'efficacité de doses "modérées" (10 mg ou 20 mg x 3/j). 
 Des doses plus élevées ont également été étudiées (30 à 270 mg/j)
 - A été testé chez des malades cirrhotiques. ................................................................................................................... 1) Autorisation de mise sur le marché 2) Autorisation Temporaire d'Utilisation
 3) Agence Nationale de Sécurité du Médicament
 Claude EUGÈNE 67
  68. 68. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Autres médicaments étudiés 1) (pas d'AMM 2) Varénicline (Champix*)
 - AMM dans le sevrage tabagique Ondansetron (Zophren*, Setafilm*) - Antagoniste des récepteurs 5-HT3, action dopaminergique (diminution)
 - AMM pour les vomissements (chimiothérapie)
 Topiramate (Epitomax*)
 - Utilisé dans l'épilepsie et la migraine.
 - Effet contre l'alcool en facilitant la transmission GABA (gamma amino butyrique) et réduisant l'activité
 glutaminergique et donc réduisant la libération de dopamine dans le système limbique Oxybate de sodium (Xyrem*)
 - Utilisé en anesthésie. Pas d'AMM en France en alcoologie. Approuvé en Italie et Autriche.
 ............................................................................................................................................................ 1) Addolorato G, Mirijello A, Barrio P et al. Treatment of alcohol use disorders in patients with alcoholic liver disease. J Hepatol 2016;65:618-630.
 2) Autorisation de mise sur le marché. Claude EUGÈNE 68
  69. 69. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Mésusage de l'alcool Médicaments approuvés
 (synthèse) 1) 2) Pour l'abstinence Disulfirame Naltrexone Acamprosate 
 Pour la diminution Nalmefène ................................................................................ 1) À signaler: le manque d'études de l'usage de ces médicaments en cas de cirrhose.
 2) Tous ces médicaments ont une efficacité modérée et ne dispensent de la prise en charge non pharmacologique qui est la plus importante.
 Claude EUGÈNE 69
  70. 70. AUDIT-C => 1) Mésusage (Homme > 4, Femme > 3 et < 10) Claude EUGÈNE 70 Recherche de co-morbidités 1) Intervention psycho-sociale de type MOTIVATIONNEL Réduction 2) pour réduire les risques ou Abstinence 3) pour réduire les dommages Intervention psycho-sociale pour RÉDUCTION ou ABSTINENCE Succès => suivi pyscho-social Echec => avis spécialisé 1) Tabac ? Maladie psychiatrique ou organique (pulmonaire, cardiovasculaire, cancer...) ? 2) Eviter les alcoolisations aiguës (> 4 verres en une même occasion) et prévenir le passage à l'alcoolo-dépendance.
 3) Le sevrage peut être ambulatoire ou non en fonction de l'entourage, des comorbidités, des antécédents (épilepsie, pré-delirium tremens ou delirium tremens)
  71. 71. AUDIT-C => 2) Dépendance (> 10, quel que soit le sexe) Claude EUGÈNE 71 Objectif idéal : abstinence Non accepté => réduction Accepté => abstinence Intervention psycho-sociale
 de type motivationnel Sevrage médicalisé Succès => suivi psycho-social
 Quand patient prêt :
 => abstinence Succès => suivi psycho-social
 + acamprosate 1) naltrexone 1)
 (ou 2ème ligne disulfirame 1)) Echec
 => ajout nalméfène 1) Echec
 => avis spécialisé
 1) Les médicaments indiqués ont l'AMM dans ces indications. et sont préconisés chez des malades ayant une dépendance à l'alcool. La naltrexone a un effet sur le "craving" (envie impérieuse et désir intense de consommer de l'alcool). L'acamprosate a une meilleure efficacité dans le maintien de l'abstinence. 2) Baclofène (Lioresal*) voir plus haut.
  72. 72. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Traiter Le syndrome de sevrage Claude EUGÈNE 72
  73. 73. HÉPATITE ALCOOLIQUE AIGUË Syndrome de sevrage Prise en charge - Perfusion de glucose et d'électrolytes - Vitamines (en particulier B1) - Benzodiazepines 1)
 Laquelle ?
 . Demi-vie longue (diazepam, chlordiazepoxide)
 Bonne protection contre les convulsions et le delirium
 . Demi-vie courte ou intermédiaire (lorazepam, oxazepam)
 Meilleure sécurité en cas de dysfonction hépatique et chez le sujet âgé 
 Combien de temps ?
 Éviter l'addiction
 Durée limitée (10 à 14 jours) ..................................................................................................................... 1) D'autres médicaments ont été utilisés: bêta-bloqueurs, agonistes alpha2, neuroleptiques et anti-épileptiques. Les médicaments GABAergiques (gabapentine, oxybate de sodium, baclofène) ont montré une efficacité semblable à celle des benzodiazepines.
 Claude EUGÈNE 73
  74. 74. Références (1) Thursz M, Kamath PS, Mathurin 0 et al. Areas of consensus, unmet needs and opportunities for further study. J Hepatol 2019;70:521-530. Gao B, Ahmad MF, Nagy LE et al. Inflammatory pathways in alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2019;70:249-259. Moreno C, Mueller S, Szabo G. Non-invasive diagnosis and biomarkers in alcohol-related liver disease. J +hepatol 2019;70:273-283. Im GY, Cameron AM, Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2019;70:328-334. Louvet A, Thursz MR, Kim DJ et al. Corticosteroids reduce risk of death within 28 days for patients with severe alcoholic hepatitis, compared with pentoxifylline or placebo. A meta- analysis of individual data from controlled trials. Gastroenterology 2018;155:458-468.
 Thursz M, Gual A, Lackner C et al. EASL Clinical practice guidelines: management of alcohol- related liver disease. J Hepatol 2018;69:154-181. Singal AK, Louvet A, Shah VH et al. Grand rounds: alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018;69:534-543. Lee BP, Mehta N, Platt L et al. Outcomes of early liver transplantation for patients with severe alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2018;155:422-430. Claude EUGÈNE 74
  75. 75. Références (2) Sersté T, Cornillie A, Njimi A et al. The prognostic value of acute-on-chronic liver failure during the course of severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018;69:318-324. Louvet A Hépatite alcoolique aiguë Post'U 2017;179-184. Gustot T, Fernandez J, Szabo G et al. Sepsis in alcohol-related liver disease. J Hepatol 2017;67:1031-1050. 
 Niemelä O. Biomarker-based approaches for assessing alcohol use disorders. Int J Environ Res Public Health 2016;13,166:2-19.
 Hmoud BS, Patel K, Bataller R et al. Corticosteroids and occurence of and mortality from infections in severe alcoholic hepatitis : a meta-analysis of randomized trials. Liver In 2016;36:721-728. Addolorato G, Mirijello A, Barrio P et al. Treatment of alcohol use disorders in patients with alcoholic liver disease. J Hepatol 2016;65:618-630.
 EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severety and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. Thursz MR, Richardson P, Allison M et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2015;372:1619-1628. Mathurin P, Moreno C, Samuel D et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. New Engl J Med 2011;365:1790-1800. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ et al. Practice guideline committee of the American Association for the Study of Liver Diseases. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010;51:307-328. Claude EUGÈNE 75

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