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Hémochromatoses et surcharges en fer: signes diagnostic, traitement

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Hémochromatoses et surcharges en fer : aspects génétiques, cliniques, biologiques et traitement (saignées, chélateurs du fer...)

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Hémochromatoses et surcharges en fer: signes diagnostic, traitement

  1. 1. HEMOCHROMATOSE Ce qu’il faut faire… Claude EUGENE 1
  2. 2. HEMOCHROMATOSE Définition Accumulation anormale de fer dans les organes parenchymateux (foie, pancréas, endocrines…) Maladie génétique autosomale récessive la plus fréquente Claude EUGENE 2
  3. 3. HEMOCHROMATOSE Résumé Une maladie génétique hétérogène, avec : - baisse de l’hepcidine - augmentation de l’absorption intestinale du fer
 - surcharge viscérale en fer 
 (en particulier hépatique, risque de cirrhose)
 - expression clinique très variable
 (faible pénétrance phénotypique de la mutation homozygote C282Y,
 rôle de co-facteurs, alcool, gènes…) Savoir y penser :
 diagnostic tôt => saignées précoces et espérance de vie normale
 Claude EUGENE 3
  4. 4. HEMOCHROMATOSE Quels signes biologique d’alerte ? Saturation de la transferrine Femme > 45% Homme > 50% Ferritinémie Femme > 200 mcg/L Homme > 300 mcg/l Claude EUGENE 4
  5. 5. HEMOCHROMATOSES Classification selon les mutations Claude EUGENE 5 Type 1 (liée à HFE) Type 2 Type 3 Type 4 1a homozygotie C282Y/C282Y 1) 2a hémojuvéline récepteur 2 de la transferrine gène 1 de la ferroportine (SLC11A3) 1b hétérozygotie composite 2) C282Y/H63D 2b
 HAMP hepcidine 1c Autres génotypes 3) 1) C’est la mutation HFE majeure, H63D est la mutation HFE mineure. Autre polymorphisme S65C. 80% des hémochromatosiques sont homozygotes C282Y. 2) Possibilité d’augmentation de la saturation de la transferrine et de la ferritinémie,
 mais pas d’expression clinique sauf si co-morbidité. 3) Expression clinique exceptionnelle La recherche des hémochromatoses autres que HFE, s’envisage en cas de surcharge en fer, après exclusion de l’homozygotie C282Y, et d’autres causes hépatiques ou hématologiques
  6. 6. HEMOCHROMATOSE Introduction / Epidémiologie Maladie génétique la + fréquente en Europe Mutation C282Y (la plus souvent rencontrée) : 
 a) hétérozygote 1) = 1/10
 b) homozygote 2) = 1/200 ……………………………………………………………………….. 1) Prévalence dans la population en descendance de l’Europe du nord, variable selon les régions d’Europe.
 2) Pouvant éventuellement avoir une expression clinique
 Claude EUGENE 6
  7. 7. HEMOCHROMATOSE Physiopathologie (1/2) Sortie cellulaire 1) du fer excessive ou Insuffisance de recyclage du fer Claude EUGENE 7 Déficience en hepcidine 2) ou Insensiblité de la ferroportine à l’hepcidine Tableau classique Saturation de la transferrine augmentée Surcharge parenchymateuse en fer 1) Des cellules intestinales et des macrophages. 2) Déficits en hepcidine dus à mutation gène HFE ou du récepteur 2 de la transferrine (TfR2) sont les hémochromatoses de l’adulte. Les mutations des gènes HJV (hémojuvéline) ou HAMP sont les hémochromatoses juvéniles (diagnostic classiquement avant 30 ans). Le déficit en hepcidine aboutit à une expression anormale de la ferroportine et à la sortie excessive du fer des cellules intestinales et/ou des macrophages => augmentation de la saturation de la transferrine et du fer libre, non lié à la transferrine. Celui-ci est capté par les cellules hépatiques, pancréatiques, endocrines et cardiaques. Diapo suivante
  8. 8. HEMOCHROMATOSE Physiopathologie (2/2) Sortie cellulaire du fer excessive ou Insuffisance de recyclage du fer Claude EUGENE 8 Diapo précédente Diapo précédente 1) Maladie de la ferroportine A (perte de la fonction de transport du fer) 2) Pour être délivré à la transferrine le fer doit être oxydé : c’est le rôle de la céruloplasmine (ferroxydase). Son absence entraîne une accumulation du fer dans la plupart des organes dont le système nerveux central (c’est l’acéruloplasminémie). Mutations de ferroportine 1) ou ceruloplasmine 2) hyposidérémie saturation transferrine basse Accumulation du fer 1) dans les cellules mésenchymateuses macrophages
  9. 9. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 9 Symptômes Asymptomatique 75 % Fatigue > 70% Impuissance > 40 % Arthralgies > 40%
  10. 10. HEMOCHROMATOSE Manifestations cliniques Pigmentation cutanée Diabète Hépatomégalie Arthropathie Aménorrhée / Hypogonadisme, impuissance Cardiomyopathie Ostéopénie, ostéoporose Alopécie Koïlonychie 1) ………………………………………………………………… 1) (aspect concave dorsal des ongles, ongles en cuillère) Claude EUGENE 10
  11. 11. HEMOCHROMATOSE Aspect clinique classique 1) Cirrhose Diabète Mélanodermie ………………………………………………………. 1) Aspect devenu rare, souvent associé à une ferritine > 1000 mcg/L Claude EUGENE 11
  12. 12. HEMOCHROMATOSE Diagnostic Augmentation de la ferritine D’abord éliminer les causes fréquentes 1) (avant d’envisager une hémochromatose) Alcool Stéatohépatite non alcoolique (obésité, diabète, HTA…) Inflammation (doser la CRP) Cytolyse (doser ASAT, ALAT, CPK) Tumeurs (VS, scanner…) ..………………………………………………………….………………. 1) Environ 90% des cas Claude EUGENE 12
  13. 13. HYPER-FERRITINEMIE * SATURATION DE LA TRANSFERRINE ? > 45% Normale C282Y/C282Y Autre génotype 1) Surcharge en fer ? (IRM, biopsie du foie) Hémochromatose HFE oui non Mutations de : Ferroportine, céruloplasmine L-ferritine +/- cataracte * D’après EASL J Hepatol 2010 1) Rechercher : cirrhose ? myélodysplasie ? Si hétérozygotie composite C282Y/H63D: cause associée Mutations HFE rares. Hémochromatoses non HFE (cf tableau, diapo N° 5) Claude EUGENE 13
  14. 14. HOMOZYGOTIE C282Y * FERRITINEMIE Normale Elevée 1) Surveiller 1 fois /an Glycémie, HB1Ac, transaminases Selon symptômes : 
 échocardiographie, testostérone, radios articulations * D’après réf. JH EASL 1) Si ferritinémie > 1000 mcg/L : rechercher cirrhose (biopsie, élastométrie) Claude EUGENE 14
  15. 15. HOMOZYGOTIE C282Y * 3 ASPECTS CLINIQUES Normale Biologie seule Signes cliniques Pas de signes cliniques Augmentation Foie, diabète, coeur… Pas de surcharge en fer Saturation / Ferritinémie Claude EUGENE 15
  16. 16. HEMOCHROMATOSE Diagnostic Clé 1 = saturation de la transferrine augmentée Clé 2 = test génétique 1) …………..……………………………………………………………… 1) Un screening de la population générale n’est pas recommandé car la pénétrance de l’homozygotie C282Y est faible (seuls quelques patients auront une surcharge en fer délétère). La recherche d’un polymorphisme C282Y et H63D doit être réalisée chez toute personne ayant une saturation de la transferrine et une ferritinémie augmentée Le diagnostic d’hémochromatose HFE requiert en plus de l’homozygotie C282Y une surcharge en fer . En cas d’hétérozygote composite, rechercher une cause associée de surcharge en fer. Claude EUGENE 16
  17. 17. HEMOCHROMATOSE Test génétique : quelles indications ? - Maladie du foie inexpliquée et augmentation de la saturation de la transferrine - Porphyrie cutanée tardive - Chondrocalcinose 1) - Carcinome hépato-cellulaire (CHC) - Diabète de type 1 2) ……………………………….……………………….…..……………………. 1) Non recommandé en cas d’arthralgies ou d’arthrite inexpliquées. 2) Non recommandé en cas de diabète de type 2. Claude EUGENE 17
  18. 18. HEMOCHROMATOSE HFE Comment faire le diagnostic ? C282Y homozygotie + surcharge en fer 1) (avec ou sans symptômes cliniques) Claude EUGENE 18
  19. 19. HEMOCHROMATOSE Test génétique : et la famille ? - Il peut être proposé aux enfants après 18 ans - Il est également possible de commencer par tester
 l’autre membre du couple, et de ne tester les enfants que si celui-ci est hétérozygote
 - On peut aussi envisager de tester d’autres parents du 1er degré Claude EUGENE 19
  20. 20. HEMOCHROMATOSE Comment évaluer la surcharge en fer ? 
 - Classiquement : ponction biopsie hépatique (PBH)
 - Actuellement : 
 1) Ferritinémie
 a) sensible : un ferritine normale (en l’absence de syndrome inflammatoire) 
 élimine une surcharge
 b) peu spécifique, car nombreuses causes d’augmentation
 (inflammation, syndrome métabolique, alcool, cytolyse hépatique ou autre, cancer) 2) Imagerie par résonance magnétique (IRM)
 a) Détecte surcharges en fer hétérogènes
 b) Différencie i) surcharge parenchymateuse (foie « noir », rate normale)
 ii) surcharge mésenchymateuse (diminution du signal splénique)
 c) Détecte les petites lésions hépatiques non surchargées en fer (suspectes). …………………………………………………………………………………………………………………..…………….. Nota bene : Le nombre de saignées nécessaire pour obtenir une ferritinémie basse permet, de façon rétrospective, une évaluation de la surcharge en fer au départ. Claude EUGENE 20
  21. 21. HEMOCHROMATOSE Comment évaluer la fibrose ? Ponction biopsie hépatique (PBH) ?
 - Méthode classique, mais invasive et de moins en moins nécessaire 1)
 - Détecter une cirrhose ? 1) 
 Si ferritine < 1000 mcg/L, ASAT = N 2) et pas d’hépatomégalie :
 pas de cirrhose, ni de fibrose sévère (valeur prédictive négative = 95%) FibrosScan* ………………………………………………….…………………………………. 1) La PBH n’est plus indispensable pour le diagnostic (qui repose sur l’association surcharge en fer et homozygotie C282Y ), ni pour l’évaluation de surcharge en fer (qui peut être faite par l’IRM), il reste donc à évaluer la fibrose et surtout à détecter une cirrhose, et là le FibroScan semble assez fiable. 2) Transaminase, ex SGOT. N : normale. Claude EUGENE 21
  22. 22. HEMOCHROMATOSE Quel diagnostic différentiel ? a) Il existe une surcharge hépatique en fer
 (documentée par IRM ou biopsie du foie) b) C’est une surcharge parenchymateuse (hépatocytaire) prédominante, 2 diagnostics principaux - hémochromatose
 - cirrhose avancée
 => surcharge en fer hétérogène d’un nodule à l’autre => pas de surcharge au niveau du tissu fibreux, des parois vasculaires ou biliaires Claude EUGENE 22
  23. 23. HEMOCHROMATOSE Quel bilan ? Rechercher une complication - Cirrhose ? 1) - Diabète ? Hypothyroïdie ? Hypogonadisme ? - Arthropathie ? Ostéoporose? 2) - Cardiopathie ? 3) ………………………………………………………..……………….. 1) La cirrhose ne contre-indique pas les saignées. Nécessite la prise en charge habituelle (recherche de varices oesophagiennes, détection du carcinome hépato-cellulaire); vacciner contre l’hépatite A et l’hépatite B. 2) Ostéodensitométrie si autres facteurs de risque. 3) Echocardiographie pour les stades 3 et 4 selon la haute autorité de santé (HAS, has- sante.fr) : ferritine élevée et expression clinique de la maladie. Claude EUGENE 23
  24. 24. HEMOCHROMATOSE Comment diminuer l’excès de fer ? 3 méthodes 1) Saignées (+++) 2) Chélateurs du fer 3) Erythrocytophorèse Claude EUGENE 24
  25. 25. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 25 Saignées : quelle efficacité ? 1) ++ +/- 2) - - Fatigue - Endocrine (dont diabète) - Arthralgies - Pigmentation cutanée - Cardiaque - Transaminases - Fibrose (sauf cirrhose avancée) 3) 1) Pas d’études randomisées cependant 2) Fonction du degré de l’atteinte tissulaire au début du traitement 3) Régression dans 50% des cas de fibrose sévère dans 30% des cas de cirrhose
  26. 26. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 26 Saignées et pronostic Pas de cirrhose et pas de diabète : survie normale
  27. 27. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 27 Saignées : quand débuter ? Ferritine > N 1) 1) N = normale; si ferritine normale => surveillance annuelle
  28. 28. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 28 Saignées : comment faire ? 400-500 ml chaque semaine 1) ou toutes 2 semaines 2) (200-250 mg de fer) 1) Jusqu’à 7 ml/kg sans dépasser 550 ml 2) Bonne hydratation, éviter l’effort physique pendant 24h
  29. 29. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 29 Saignées : comment surveiller ? Avant chaque saignée : Hémoglobine / Hématocrite 1) 111111) Moins souvent : Ferritine - Mensuelle, tant qu’elle est élevée,
 - Puis toutes les 2 saignées 1) Si anémie (< 11 g/dl) reporter la saignée, l’hémoglobine doit rester entre 11 et 12 g/dl.
  30. 30. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 30 Saignées : quel taux de ferritine viser ? Attaque < 50 mcg/L Entretien < 50-100 mcg/L 1) 1) Une saignée tous les 2, 3 ou 4 mois. La prise d’IPP (inhibiteur de la pompe à protons) réduit l’absorption du fer et permet d’espacer les saignées (Vanclooster et al.)
  31. 31. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 31 Quelle place pour les chélateurs du fer ? Deferasirox Chélateur oral Effets secondaires : rein, foie
 Onéreux Contre-indication ou intolérance aux saignées
  32. 32. HEMOCHROMATOSE . Claude EUGENE 32 Quelle place pour l’érythrocytophorèse ? Efficace Onéreux Peu disponible
  33. 33. REFERENCES Vanclooster A, van Deursen C, Jaspers R et al. Gastroenterology 2017;153:678-680. Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochromatosis Lancet 2016;388:706-716. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV et al. Diagnosis and management of hemochrombtosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:328-343. EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010;53:3-22. Claude EUGENE 33

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