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Hemochromatose 2019

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Hémochromatose génétique (Après les recommandations américaines de 2019). Signes, diagnostic, traitement.

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Hemochromatose 2019

  1. 1. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Après les recommandations américaines 1) publiées en 2019 2) !1Claude EUGÈNE 1) Indiquées en rouge dans cet exposé.
 2) Kowdley KV, Brown KE, Ahn J et al. ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis. Am J Gastroenterol 2019
 Voir aussi les précédents topos sur l'hémochromatose d'une part et l'hyperferritinémie d'autre part dans foiepratique.fr
  2. 2. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Introduction Maladie génétique la plus fréquente en Europe !2Claude EUGÈNE
  3. 3. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Définition Surcharge en fer d'origine génétique due à une Hyper-absorption du fer en rapport avec un déficit en hepcidine 1) ou à un défaut de liaison hepcidine-ferroportine 2) La forme habituelle est secondaire à une
 mutation homozygote du gène HFE (C282Y/C282Y) .......................................................................................... 1) Hormone synthétisée et sécrétée par le foie en réponse au taux de fer circulant et limitant son absorption à partir des cellules intestinales en dégradant la ferroportine 2). 2) La ferroportine facilite la sortie du fer des entérocytes, des hépatocytes et des macrophages. !3Claude EUGÈNE
  4. 4. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Classification Voir tableaux en fin de topo !4Claude EUGÈNE
  5. 5. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Épidémiologie Prévalence de l'hémochromatose HFE Similaire en Europe, aux USA et en Australie
 1 cas pour 200 à 400 personnes Pénétrance incomplète 
 Homozygotie C282Y/C282Y > 80% des cas d'hémochromatose génétique +++
 Hétérozygote ou homozygote H63D et S65C
 => pas de surcharge en fer !5Claude EUGÈNE
  6. 6. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Il faut indiquer aux patients H63D ou S65C et non C282Y qu'il n'y a pas de risque de surcharge en fer !6Claude EUGÈNE
  7. 7. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Il faut dépister la famille d'un probant, en particulier les apparentés du 1er degré 1) ............................................................................................................................................... 1) Pour les enfants, il est recommandé de faire un test génétique à l'autre parent. S'il est normal l'enfant est hétérozygote et ne nécessite pas de test. Si l'autre parent ne peut être testé, attendre que l'enfant ait 18 ans pour lui faire le test. Les manifestations cliniques de l'hémochromatose sont rares avant cet âge. !7Claude EUGÈNE
  8. 8. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Ferritinémie a) Basse Signe une carence en fer
 b) Haute Causes multiples 1) 
 .............................................................................................................................................. 1) Surcharge en fer, inflammation, maladie hépatique ou rénale, cancer, syndrome métabolique. !8Claude EUGÈNE
  9. 9. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Éliminer une surcharge secondaire en fer !9Claude EUGÈNE
  10. 10. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE !10Claude EUGÈNE Surcharges secondaires en fer Hépatopathies Anémies Divers NAFLD 1) Alcool Hépatite C et B Porphyrie cutanée tardive Thalassémie majeure
 Drépanocytose Hémolytique chronique Spérocytose héréditaire Aplasiques
 Transfusions
 Perfusions de fer
 Hémodialyse au long cours Hémoglobine H
 
 Inflammation chronique
 (lupus, polyartrhite
 rhumatoïde) Cancer
 (CHC 2), sein, hématologique) 1) Non alcoholic fatty liver disease (stéatopathie métabolique).
 2) Carcinome hépatocellulaire.
  11. 11. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Manifestations !11Claude EUGÈNE
  12. 12. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE !12Claude EUGÈNE Manifestations Foie Élévation des enzymes Hépatomégalie Fibrose, cirrhose Carcinome hépatocellulaire 1) Peau Mélanodermie Articulations Arthralgies
 Arthrites
 Chondrocalcinose Endocrine Hypogonadisme Hypopituitarisme Coeur Arythmie
 Cardiomyopathie Insuffisance cardiaque 1) Cf recommandation sur diapo suivante
  13. 13. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Le dépistage du CHC 1) ne semble pas indiqué en cas de fibrose de stade < 3 ................................................................................................................................... 1) Carcinome hépatocellulaire !13Claude EUGÈNE
  14. 14. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Diagnostic !14Claude EUGÈNE
  15. 15. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Biologie a) Saturation de la transferrine (ST) Test de dépistage +++
 Une ST > 45% dépiste 98% à 100% des homozygotes C282Y 1)
 Cependant, si surcharge en fer non HFE => possibilité de ST normale et ferritine élevée b) Ferritinémie
 Prédicteur de fibrose avancée +++ 2)
 Non spécifique: augmentation dans diverses situations :
 Maladie alcoolique du foie, stéatopathie métabolique, cancer .......................................................................................................................................................... 1) Un faible pourcentage de sujets jeunes à un stade de début peut avoir une ST < 45% 2) a) Si ferritinémie > 1000 ng/ml et élévation transaminases (aminotranferases) et thrombopénie => cirrhose > 80%.
 b) Si ferritinémie normale (< 200 ng/ml femme non ménopausée et 300 ng/ml femme ménopausée et homme) + ST < 45% => VPN (valeur prédictive négative) 97% pour surcharge en fer. !15Claude EUGÈNE
  16. 16. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Tests génétiques (1/2) a) Homozygotie C282Y/C282Y > 80% des hémochromatoses héréditaires
 b) H63D et S65C
 2 autres mutations HFE
 Hétérozygote ou Homozygote => pas de surcharge en fer !16Claude EUGÈNE
  17. 17. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Tests génétiques (2/2) c) Pas de mutations HFE Mutations exceptionnelles des gènes :
 - (Type 2) : hémojuvéline , hepcidine 1)
 - (Type 3) : TRF2 2), - (Type 4) : ferroportine ......................................................................................................................... 1) Une recherche peut être envisagée en cas de surcharge en fer chez un sujet jeune ayant une atteinte endocrinienne ou cardiaque. Dans les autres cas rechercher d'abord une cause de surcharge secondaire (alcool, stéatopathie métabolique...)
 2) Récepteur de la transferrine de type 2. !17Claude EUGÈNE
  18. 18. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Il faut dire aux porteurs de la mutation H63D ou S65C qu'en l'absence de la mutation C282Y il n'y a pas de risque de surcharge en fer !18Claude EUGÈNE
  19. 19. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation En cas de surcharge en fer C282Y (-) et H63D (-) il est suggéré de ne pas faire d'autres tests génétiques 1) ..................................................................................... 1) Fréquence des surcharges secondaires (Cf tableau) !19Claude EUGÈNE
  20. 20. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Imagerie !20Claude EUGÈNE
  21. 21. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE IRM 1) Perte de signal hépatique 2)
 Pas de perte de signal splénique 3) ................................................................................................ 1) Imagerie par résonance magnétique, sans injection de contraste, pondérée en T2 2) Et mesure de la concentration hépatique en fer. 3) Dans l'hémochromatose HFE de type 1, alors qu'il y a une perte de signal au niveau de la rate en cas d'hémochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) et de surcharge en fer secondaire. !21Claude EUGÈNE
  22. 22. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation En l'absence d'homozygotie C282Y, il est suggéré d'évaluer la concentration hépatique en fer par une 
 IRM sans injection de contraste pondérée en T2. S'il faut aussi évaluer le stade de fibrose ou en cas d'une autre maladie du foie, le recours à une biopsie est préférable !22Claude EUGÈNE
  23. 23. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Et la biopsie du foie ? !23Claude EUGÈNE
  24. 24. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Ponction biopsie du foie (PBF) a) Évaluer la fibrose (+++)
 chez l'homozygote C282Y - Si ferritinémie > 1000 ng/ml
 - Si ferritinémie < 1000 ng/ml, pas de PBF 1)
 car fibrose avancée ou cirrhose < 2% b) Surcharge en fer 2)
 - Hépatocytes péri-portaux 3)
 - Concentration hépatique en fer (CHF) > 71 mcmol/g de tissu sec
 - Index hépatique en fer (CHF/âge en années) >1,9 ................................................................................................................................................ 1) Sauf autre facteur de risque d'atteinte hépatique (alcool, syndrome métabolique...).
 2) La concentration hépatique en fer peut aussi être mesurée de manière non invasive en IRM (diapo plus haut).
 3) Surcharge en fer dans les hépatocytes péri-portaux lors de l'hémochromatose HFE, juvénile et de type 3, et peu dans les cellules de Kuppfer. C'est le contraire au cours de l'hémochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) et des surcharges secondaires (surcharge splénique visible en IRM)..
 !24Claude EUGÈNE
  25. 25. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Comment traiter ? !25Claude EUGÈNE
  26. 26. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Traitement
 (1/3) a) Qui traiter ?
 ST 1) > 45%
 + ferritine > 200 ng/ml (femme), > 300 ng/ml (homme) b) Comment traiter ?
 1) Saignées +++
 a) Induction: 500 ml/semaine
 => ferritine # 50-100 ng/ml (dosages mensuels)
 => hémoglobine > 11 g/dl 
 b) Entretien: 3 à 4 saignées/an 
 => ferritine # 50 ng/ml 2) Chélateurs du fer
 (Cf diapo suivante) 
 3) Érythrocytaphérèse ......................................................................................................................... 1) Saturation de la transferrine. !26Claude EUGÈNE
  27. 27. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Traitement
 (2/3) Chélateurs du fer a) Quelles indications ?
 1) Surcharges en fer secondaires
 2) Saignées contre-indiquées ou mal tolérées
 (Anémie, insuffisance cardiaque) b) Quels chélateurs ?
 1) Deferoxamine
 Thalassémie Voie SC ou IV, 20-60 mg/k/j en 8-24h x 5-7/semaine
 Toxicité rétinienne et auditive
 2) Deferiprone
 Thalassémie, si deferoxamine inadéquate Voie orale 75-100 mg/j en 3 prises
 Neutropénie, agranulocytose 3) Deferasirox
 Voie orale
 Troubles digestifs, rash, transaminases, toxicité rénale !27Claude EUGÈNE
  28. 28. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE !28Claude EUGÈNE Saignées => amélioration ? Fibrose Oui (Si peu avancée, cirrhose: non) Cardiomyopathie Possible Diabète Non Arthropathie Arthrite : Non Arthralgies : Parfois Mélanodermie Lente Hypogonadisme Non (Le plus souvent)
  29. 29. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Chez l'homozygote C282Y ou si hétérozygotie composite C282Y/H63D les saignées sont le traitement de 1ère ligne !29Claude EUGÈNE
  30. 30. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Les chélateurs du fer ne doivent pas être utilisés en 1ère ligne en raison des effets secondaires (en particulier hépatiques et rénaux) et d'essais cliniques relativement limités !30Claude EUGÈNE
  31. 31. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Les chélateurs du fer sont indiqués chez les sujets intolérants ou réfractaires aux saignées
 (anémie sévère, insuffisance cardiaque) !31Claude EUGÈNE
  32. 32. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Transplantation hépatique : quelle place ?
 a) Quelles indications ?
 Insuffisance hépatique terminale Carcinome hépatocellulaire b) Quels résultats ?
 Survie post-transplantation identique aux autres indications
 Normalisation du taux d'hepcidine et du métabolisme du fer !32Claude EUGÈNE
  33. 33. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Recommandation Envisager une transplantation du foie en cas de cirrhose décompensée ou de carcinome hépatocellulaire !33Claude EUGÈNE
  34. 34. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Traitement
 (3/3) Et les surcharges secondaires en fer ? a) Comment ?
 Saignées ou chélateurs du fer
 Préférence pour les seconds si anémie (pas d'aggravation) b) Quelles indications ? Corrélation entre ferritinémie élevée et concentration hépatique en fer - Transfusions : > 1000 ng/ml
 - Anémies comme la thalassémia intermedia > 800 ng/ml Saignées controversées en cas de:
 Maladie alcoolique du foie, NAFLD 1), hépatite C ......................................................................................................................................... 1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique). !34Claude EUGÈNE
  35. 35. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Classification (1/3) !35Claude EUGÈNE Type (HFE) Gène Hérédité 1) Clinique 1A (homozygote) C282Y/C282Y R Arthropathie Mélanodermie Hépatopathie Diabète
 Endocrinopathie 
 Cardiomyopathie 1B (hétérozygote composite) C282Y/H63D R idem 1C S65C R - Possible élévation fer sérique, ferritine
 - Pas de surcharge 1) R = récessive, D = dominante 2) Hypogonadisme, hypopituitarisme
  36. 36. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Classification (2/3) !36Claude EUGÈNE Type Gène Hérédité 1) Clinique 2A (juvénile) HJV (hémojuvénile) R < 30 ans
 Hypogonadisme
 Cardiomiopathie 2B (juvénile) HAMP (hepcidine) R idem 3 TFR2 2) R idem 1A
 Très rare 1) R = récessive, D = dominante 2) Récepteur de la transferrine de type 2
  37. 37. HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE Classification (3/3) !37Claude EUGÈNE Type Gène Hérédité 1) Clinique 4A (maladie de la ferroportine 2)) SLC40A1 (ferroportine) R Rate: surcharge en fer
 Saignées mal supportées
 Anémie possible 4B (maladie de la ferroportine, atypique 3)) SLC40A1 (ferroportine) R Fatigue
 Douleurs articulaires 1) R = récessive, D = dominante 2) Perte de la fonction d'exportation du fer (en particulier duodénal) de la ferroportine. 3) Résistance de la ferroportine à l'hepcidine
  38. 38. Pour en savoir plus... Kowdley KV, Brown KE, Ahn J et al. ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis. Am J Gastroenterol 2019;114:1202-1218. Cullis JO, Fitzsimons EJ, Griffiths WJH et al. Investigtion and management of a raised serum ferritin Brit J Haematol 2018;181:331-340. Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochomatosis Lancet 2016;388:706-716. EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis 2010;53:3-22.
 !38Claude EUGÈNE

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