adamts 13

1. Revisio´ n
Pu´ rpura trombo´ tica trombocitope´nica
Javier de la Rubia a,b,
*, Enric Contreras c
y Julio del Rı´o-Garma d
a
Servicio de Hematologı´a, Hospital La Fe, Valencia, Espan˜a
b
Universidad Cato´lica de Valencia San Vicente Ma´rtir, Valencia, Espan˜a
c
Banc de Sang i Teixits, Hospital Universitari Joan XXIII, Tarragona, Espan˜a
d
Servicio de Hematologı´a, Complejo Hospitalario de Orense, Orense, Espan˜a
Introduccio´ n
Desde la primera descripcio´ n, en 19241
, hasta la secuencia-
cio´ n y la purificacio´ n del gen que codifica la sı´ntesis de la
proteı´na a disintegrin-like and metalloprotease with trombos-
pondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) en el an˜o 20012
han pasado
casi 80 an˜os en los que la informacio´ n sobre la fisiopatologı´a, el
prono´ stico y el tratamiento de la pu´ rpura trombo´ tica trombo-
citope´nica (PTT) han cambiado de manera sustancial. Inicial-
mente se considero´ una sola enfermedad casi uniformemente
mortal, sin tratamiento u´ til y con una clı´nica muy bien definida.
Actualmente sabemos que el mismo cuadro clı´nico puede
deberse a varios procesos diferentes, disponemos de un
tratamiento altamente eficaz y de amplia informacio´ n acerca
de su fisiopatologı´a. En esta revisio´ n detallaremos la epidemio-
logı´a, las caracterı´sticas clı´nicas y biolo´ gicas y el tratamiento de
la PTT, y destacaremos los avances terape´uticos y en el
conocimiento de su fisiopatologı´a.
Med Clin (Barc). 2011;136(12):534–540
I N F O R M A C I O´ N D E L A R T I´ C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 9 de diciembre de 2009
Aceptado el 2 de febrero de 2010
On-line el 24 de abril de 2010
Palabras clave:
Pu´ rpura trombo´tica trombocitope´nica
Clı´nica
Fisiopatologı´a
Tratamiento
Keywords:
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Clinics
Physiopathology
Treatment
R E S U M E N
La pu´ rpura trombo´tica trombocitope´nica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregacio´ n
intravascular. Durante ma´s de 50 an˜os tras su primera descripcio´ n, su etiologı´a permanecio´ oscura y
se acompan˜o´ de una mortalidad pro´ xima al 100%. En las de´cadas de 1970–1980 se comenzaron a emplear
empı´ricamente los recambios plasma´ticos terape´uticos, que resultarı´an ser el tratamiento ma´s eficaz
disponible. A este avance le siguio´ un mayor conocimiento de su fisiopatologı´a, especialmente tras la
identificacio´ n de la proteı´na a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13
(ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulacio´n del taman˜o del factor Von Willebrand. Los
de´ficits conge´nitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompan˜an de una alteracio´ n en la escisio´ n de este
factor, lo que conlleva la formacio´n de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el
subsiguiente dan˜o tisular. El tratamiento con recambios plasma´ticos ha supuesto un cambio
fundamental en el curso clı´nico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento
prolongado ha revelado una tasa de recaı´das progresivamente creciente que requiere la bu´ squeda de
nuevas alternativas terape´uticas para estos pacientes.
ß 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Thrombotic thrombocytopenic purpura
A B S T R A C T
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular platelet
clumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% and
the etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy with
plasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most important
finding was the identification of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in the
regulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deficiencies of ADAMTS13 impair von
Willebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in the
microcirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available for
more than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long term follow-up
has revealed increasing frequencies of relapse that require new therapeutic alternatives for these patients.
ß 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
* Autor para correspondencia.
Correo electro´nico: delarubia_jav@gva.es (J. de la Rubia).
www.elsevier.es/medicinaclinica
0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.02.011
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2. Epidemiologı´a
Aunque la incidencia real en Espan˜a no es conocida, la PTT es un
cuadro raro, con una incidencia estimada de entre 2–10 casos por
millo´n de habitantes3
. Se observa un predominio en el sexo
femenino4–6
y, si exceptuamos las formas conge´nitas7
, suele
aparecer entre la tercera y la cuarta de´cada y es rara en mayores de
70 an˜os.
Manifestaciones clı´nicas
El Dr. Eli Moschowitz publico´ en 1924 el primer caso de PTT en
una chica de 16 an˜os que presentaba un cuadro de aparicio´n brusca
de anemia hemolı´tica, trombocitopenia, alteraciones neurolo´gicas
y disfuncio´n renal1
. Moschowitz sospecho´ «de un poderoso veneno
con capacidad a la vez aglutinante y trombo´tica» como causante
del cuadro clı´nico. Este proceso, originalmente conocido como
enfermedad de Moschowitz, fue posteriormente redefinido con los
te´rminos de «pu´ rpura», «trombo´tica» y «trombocitope´nica»8
, que
derivan en la sigla «PTT» con la que hoy es conocido. Las primeras
descripciones de la PTT incluyeron 5 hallazgos considerados
caracterı´sticos: anemia hemolı´tica, trombocitopenia, fiebre, dis-
funcio´n renal y alteraciones neurolo´gicas4,9–11
, aunque no ma´s del
40% de los pacientes presentaran esta pe´ntada cla´sica9
.
Hallazgos de laboratorio
Un hallazgo pra´cticamente constante es la presencia de anemia
hemolı´tica intravascular, regenerativa (con reticulocitos elevados) y
con una pruebadeantiglobulinadirectanegativa.Son caracterı´sticos
tambie´n los esquistocitos en proporcio´n variable, la policromatofilia
y, ocasionalmente, los hematı´es nucleados, que representan tanto la
eritropoyesis compensadora por la intensa hemo´lisis como la lesio´n
de la barrera vascular medular. Junto con los datos de laboratorio
tı´picos (hemoglobinuria, haptoglobina baja) destaca la gran
elevacio´n de la cifra de lactatodeshidrogenasa se´rica, reflejo tanto
de la destruccio´n eritrocitaria como de la isquemia tisular11
. Es
constante la trombocitopenia, de intensidad variable, pero habi-
tualmente con cifras de plaquetas inferiores a 20Â109
/l5,10,12
,
aunque las hemorragias graves son raras y predominan, de forma
parado´jica, los signos trombo´ticos. De hecho, la pu´ rpura es
clı´nicamente poco importante, y hasta puede estar ausente. Otros
datos de laboratorio frecuentes son la leucocitosis moderada y la
elevacio´n de la cifra de bilirrubina10,11
. Por u´ ltimo, cabe destacar que
los estudios ba´sicos de coagulacio´n suelen ser normales4,10,11
.
Signos y sı´ntomas clı´nicos
Entre los signos clı´nicos, las alteraciones neurolo´gicas, tı´pica-
mente fluctuantes y recurrentes, son las ma´s frecuentes, y pueden
aparecer hasta en el 90% de los pacientes durante el curso de la
enfermedad y con presentacio´n muy variable (confusio´ n, cefalea,
parestesias, disfasia, afasia)9,11
. La incidencia de insuficiencia renal
es muy variable y puede oscilar desde menos del 10%11
hasta ma´s
del 75%4,9
, suele ser leve y el fracaso renal agudo es raro4
. Por
u´ ltimo, la fiebre, quinto hallazgo cla´sico en este cuadro, puede estar
presente hasta en un 60% de los pacientes al diagno´stico, aunque en
menos del 25–30% es elevada (>38 8C)4,5,8–11
. Otros hallazgos
menos comunes son la aparicio´ n de dolor abdominal, pancreatitis o
alteraciones cardiacas4,5,12–14
.
Tipos de pu´rpura trombo´tica trombocitope´nica
La gran mayorı´a de los casos se consideran idiopa´ticos y se
presentan de forma aislada en la edad adulta como un episodio
u´ nico4,6,9
. No obstante, ma´s de un tercio de los pacientes con esta
forma de PTT idiopa´tica adquirida presentara´n recurrencias en
diferentes intervalos de tiempo15–17
, especialmente durante el
primer an˜o tras el diagno´stico, aunque pueden aparecer hasta 6–8
an˜os tras el episodio inicial15
. A diferencia de las formas de la edad
adulta, las conge´nitas suelen comenzar en la infancia y cursar de
forma cro´nica recurrente con recaı´das frecuentes, incluso cada 3 o 4
semanas17
. Esta PTT familiar o conge´nita, tambie´n denominada
cro´nica recurrente o sı´ndrome de Upshaw-Schulman, presenta
valores reducidos de ADAMTS13 (<5–10% de los valores normales)
de forma persistente10,17
. Por u´ ltimo, la PTT puede aparecer asociada
a diferentes procesos como la gestacio´n17
, el trasplante de
progenitores hematopoye´ticos o de o´rgano so´lido18
, fa´rmacos19–
22
, infecciones23
y neoplasias24
.
Fisiopatologı´a
En condiciones normales, los multı´meros sintetizados del factor
Von Willebrand (FvW) tienen un taman˜o, un peso molecular y una
actividad proagregante mayor (multı´meros de muy alto peso
molecular) que los circulantes en el plasma y, cuando salen a la luz
vascular, se anclan a la superficie endotelial y forman largas
estructuras intravasculares25
. La ADAMTS132
es una metalopro-
teasa secretada por las ce´lulas estrelladas del hı´gado, los podocitos
del glome´rulo renal y las ce´lulas endoteliales, que tambie´n actu´ a en
la superficie endotelial escindiendo los multı´meros de muy alto
peso molecular en la unio´n 842Tyr-843Met del dominio A2 del
FvW en multı´meros de menor taman˜o, que son los normalmente
presentes en la circulacio´n26
. En la PTT, la ADAMTS13 no fragmenta
adecuadamente el FvW, lo que provoca la formacio´n de trombos
intravasculares, la obstruccio´n de la microcirculacio´n y el cuadro
clı´nico tı´pico27
(fig. 1).
Modelo fisiopatolo´gico de la pu´rpura trombo´tica trombocitope´nica
El modelo fisiopatolo´ gico actual de la PTT adquirida se basa en
que algunos cuadros inflamatorios o infecciosos provocan un dan˜o
endotelial que altera las mole´culas de la ADAMTS13 e inducen la
formacio´n de neoantı´genos y anticuerpos inhibidores de su
actividad, que descienden a valores inferiores al 5–10% de la
normalidad (fig. 2)28–30
. En la PTT conge´nita, el de´ficit de
ADAMTS13 se debe a mutaciones del propio gen que conllevan
alteraciones del procesamiento intracelular o su secrecio´n30
.
Sin embargo, el de´ficit grave de ADAMTS13 es causa necesaria,
pero no suficiente, para producir un cuadro de PTT y, tanto si hay
inhibidor como si no, es preciso que concurran factores desenca-
denantes, como una cirugı´a o una infeccio´n. Prueba de ello es que
algunos pacientes con de´ficit conge´nito no presentan nunca un
episodio agudo de PTT y que hay pacientes con PTT adquirida en
remisio´n con inhibidores persistentes en el plasma. De forma
similar, ratones transge´nicos con ausencia del gen de la ADAMTS13
pueden desarrollar un estado protrombo´tico pero insuficiente para
desarrollar el cuadro de la PTT31
.
Asimismo, existe un porcentaje considerable de casos (25–40%)
con diagno´stico clı´nico de PTT idiopa´tica adquirida sin de´ficit grave
de ADAMTS1332
. Este hecho podrı´a explicarse tanto por los
distintos criterios de seleccio´n de pacientes en los diferentes
estudios como por el hecho de que las te´cnicas actuales no detecten
en todos los casos la gravedad del de´ficit, porque existan
alteraciones por ahora desconocidas o porque se trate de
anticuerpos que producen un mayor aclaramiento de la mole´cula
en la circulacio´n.
Diagno´ stico
En la pra´ctica, debido a que la determinacio´ n de la ADAMTS13
no es habitual en la mayorı´a de los laboratorios y a la urgencia en
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3. instaurar el tratamiento, el diagno´stico sigue siendo clı´nico. Es
suficiente para diagnosticar como PTT una anemia hemolı´tica
microangiopa´tica con trombocitopenia, la presencia de esquisto-
citos en sangre perife´rica y una prueba de antiglobulina negativa, y
deben excluirse otras microangiopatı´as trombo´ticas y anemias
hemolı´ticas meca´nicas (tabla 1).
De todos modos, la demostracio´n del de´ficit grave de
ADAMTS13 es diagno´stica para la PTT idiopa´tica y debe realizarse
si es posible29,33
. Adema´s, actualmente, los me´todos diagno´sticos
son ma´s sencillos, ra´pidos y fiables, y en general detectan bien
tanto el de´ficit grave de ADAMTS13 como la presencia de sus
inhibidores34
.
Diagno´stico diferencial con el sı´ndrome hemolı´tico-ure´mico
La PTT y el sı´ndrome hemolı´tico-ure´mico (SHU) se han
considerado variantes de una misma enfermedad, pero los datos
actuales los situ´ an cada vez ma´s como entidades distintas (tabla 1).
Desde el punto de vista anatomopatolo´gico, el hallazgo caracte-
rı´stico en la PTT es la presencia de trombos hialinos (ricos en
plaquetas) en las arteriolas y los capilares de mu´ ltiples o´rganos, sin
apenas fibrino´geno pero sı´ con FvW. En el SHU, en cambio, se
[()TD$FIG]
Figura 1. Factor Von Willebrand y ADAMTS13 en condiciones fisiolo´gicas y en la pu´ rpura trombo´tica trombocitope´nica idiopa´tica.
FvW: factor Von Willebrand; MMAPM: multı´meros de muy alto peso molecular; PTT: pu´ rpura trombo´ tica trombocitope´nica.
[()TD$FIG]
Figura 2. Modelo fisiopatolo´gico actual de la pu´ rpura trombo´tica trombocitope´nica
idiopa´tica adquirida (modificacio´ n de Kwaan HC y Bennett CL, 2005).
AHMA: anemia hemolı´tica microangiopa´tica; FvW: factor Von Willebrand; PM:
peso molecular.
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4. observan trombos sobre todo en la circulacio´n renal, contienen
fibrina y el endotelio suele estar engrosado35
.
Respecto a los hallazgos biolo´gicos, tambie´n presentan
diferencias (tabla 1). En la PTT, el de´ficit de ADAMTS13 se debe
a un anticuerpo inhibidor, casi siempre de tipo IgG, que impide su
funcionamiento normal. Los valores de ADAMTS13 inferiores al
10% identifican a casi todos los pacientes que presentan recaı´das,
aunque solo los valores inferiores al 5% son especı´ficos de la PTT
idiopa´tica. La gravedad del episodio no se correlaciona claramente
con el tı´tulo del anticuerpo, sino ma´s bien con la afinidad del
inhibidor36
. Se han publicado casos de PTT sin de´ficit grave de
ADAMTS13 pero con anticuerpos causantes de un aumento de su
aclaramiento en la circulacio´ n, y la persistencia del inhibidor
durante la remisio´n parece asociarse a un mayor riesgo de
recaı´da37
. Todo lo anterior hace que hoy en dı´a se considere a la PTT
idiopa´tica adquirida como una enfermedad autoinmunitaria.
En las formas conge´nitas (sı´ndrome de Upshaw-Schulman), el
de´ficit de actividad de la ADAMTS13 se debe a una mutacio´n del
gen que la codifica e impide su correcto procesamiento y secrecio´n.
En el SHU «tı´pico», o asociado a diarrea, la causa suele ser una
infeccio´n por Escherichia coli que produce una toxina shiga-like
causante del dan˜o endotelial (en especial renal)38
. Hay estudios
ba´sicos que han mostrado que en el plasma de estos pacientes
existen anticuerpos anti-CD36 que provocan la agregacio´n
plaquetaria, por lo que los SHU «tı´picos» tambie´n parecen poseer
un cierto componente inmunitario39
. En el SHU no asociado a
diarrea, tambie´n denominado SHU «atı´pico», se observa hasta en el
50% de los casos un defecto de los factores H, I o B del complemento
o de la proteı´na-cofactor de la membrana endotelial renal (MCP)
debido a mutaciones de sus genes. En algunos casos se encuentran
anticuerpos inhibidores del factor H40
.
Diferencias clı´nicas. Aunque en la pra´ctica las diferencias clı´nicas
no siempre son claras, la PTT idiopa´tica adquirida es propia
de adultos jo´venes, cursa con afectacio´n siste´mica, no se
detecta insuficiencia renal o es leve (creatinina<1,5–2,5 mg/dl) y
sin tratamiento lleva a la muerte al 90% de los pacientes32,41
. En
las formas conge´nitas, la clı´nica suele manifestarse en la
infancia, aunque puede verse ma´s tardı´amente por algu´ n factor
desencadenante. El SHU «tı´pico» suele venir precedido de una
diarrea de 1–2 semanas de duracio´ n que en la mitad de los casos
acaba siendo hemorra´gica. El SHU «atı´pico» suele cursar con
insuficiencia renal y se asocia a mayor mortalidad, sobre todo en
de´ficits del MCP32
. Muchos de estos pacientes requieren dia´lisis y
solo en el 30% de los casos se recupera la funcio´n renal42
.
Tratamiento de primera lı´nea
Recambios plasma´ticos
El primer paso terape´utico importante en esta enfermedad se
reflejo´ en un estudio que indicaba que el principio activo que
permitı´a alcanzar la remisio´ n se encontraba en el plasma y
recomendaba su tratamiento con infusiones de plasma43
. En 1991,
el Canadian Apheresis Study Group demostro´ en un estudio
aleatorizado la superioridad del tratamiento con recambios
plasma´ticos (RP) frente a la infusio´n de plasma, y establecio´ este
procedimiento como el tratamiento esta´ndar para los pacientes
con PTT idiopa´tica44
. El empleo de RP que utilizan plasma fresco
como solucio´ n de reposicio´n presenta la doble ventaja de reducir
los valores plasma´ticos del inhibidor de la ADAMTS13 y de aportar
la metaloproteasa deficitaria. El esquema terape´utico recomen-
dado es el siguiente:
Inicio. El RP debe iniciarse lo antes posible, idealmente en las
primeras 24 h tras el diagno´ stico, ya que su demora se ha
relacionado con un peor prono´stico45
.
Frecuencia. Los RP deben realizarse diariamente hasta alcanzar la
respuesta (recuento de plaquetas150Â109
/l, normalizacio´ n de
la lactatodeshidrogenasa en plasma, incremento de la hemoglo-
bina y desaparicio´ n de los sı´ntomas y los signos relacionados con
el proceso)46
.
Volumen del recambio. Aunque la efectividad del RP esta´
directamente relacionada con el volumen de plasma que se
recambia, hay que tener en cuenta que los efectos adversos
asociados se incrementan proporcionalmente con el volumen
procesado. Es, pues, necesario encontrar un equilibrio entre la
Tabla 1
Categorı´as actuales de las microangiopatı´as trombo´ ticas: patogenia y diagno´stico
Categorı´a Patogenia Criterios diagno´sticos
PTT idiopa´tica adquirida De´ficit de ADAMTS13 por presencia de anticuerpos
inhibidores
Clı´nicos: AHMA þ trombocitopenia þ esquistocitos þ test
antiglobulina directa negativo
Biolo´gicos: ADAMTS135% þ presencia inhibidor
PTT idiopa´tica conge´nita De´ficit de ADAMTS13 por mutaciones del gen Clı´nicos: igual que la adquirida
Biolo´gicos: ADAMTS135% þ ausencia inhibidor
PTT secundaria TPH o TOS, enfermedades autoimunitarias,
pancreatitis: dan˜o endotelial extenso
Clı´nicos: igual que la adquirida þ enfermedad asociada
Biolo´gicos: ADAMTS13 normal o de´ficit moderado
SHU asociado a diarrea Tienopiridinas: de´ficit de ADAMTS13 (anticuerpos Æ)
por sensibilizacio´n contra el fa´rmaco
Clı´nicos: AHMA por exposicio´n a ticlopidina o clopidogrel
Biolo´gicos: de´ficit grave de ADAMTS13
Infeccio´ n por Escherichia coli o Streptococcus
pneumoniae: dan˜o endotelial (sobre todo renal) por
toxina shiga-like o neuraminidasa
Clı´nicos: AHMA þ diarrea previa (1–2 semanas) þ
insuficiencia renal
anticuerpos anti-CD36 Biolo´gicos: sin de´ficit de ADAMTS13 ni mutaciones del
complemento
SHU atı´pico Defectos del complemento (FH, FI, FB, MCP) o
anticuerpos anti-FH
Clı´nicos: AHMA þ insuficiencia renal
Biolo´gicos: defectos del complemento,
ADAMTS13 normal o de´ficit moderado
Otras anemias hemolı´ticas de
causa meca´nica
CID, sı´ndrome HELLP, HTA acelerada, meta´stasis,
enfermedad valvular cardı´aca
Clı´nicos: AHMA þ especı´fico de cada proceso
Biolo´gicos: ADAMTS13 y complemento normal
ADAMTS13: a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13; AHMA: anemia hemolı´tica microangiopa´tica; CID: coagulacio´n intravascular
diseminada; FB: factor B; FI: factor I; FH: factor H; HELLP: hemo´lisis, elevacio´ n de enzimas hepa´ticos, trombocitopenia; HTA: hipertensio´n arterial; MCP: proteı´na-cofactor de
membrana; PTT: pu´ rpura trombo´tica trombocitope´nica; SHU: sı´ndrome hemolı´tico ure´mico; TOS: trasplante de o´ rganos so´ lidos; TPH: trasplante de progenitores
hematopoye´ticos.
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5. efectividad y la seguridad de los RP. En este sentido, existe
acuerdo en que el volumen del recambio debe ser 1–1,5 veces el
volumen plasma´tico47
.
Duracio´n. Aunque no existen estudios que lo demuestren, la
experiencia aconseja continuar los RP hasta al menos 48 h
despue´s de alcanzar la respuesta.
Solucio´n de reposicio´n. El RP se realiza con plasma fresco
congelado y, aunque se han indicado otras soluciones de
reposicio´ n, no existen datos suficientes que permitan afirmar
la superioridad de ninguna de ellas47,48
. Por otro lado, para
reducir el riesgo de transmisio´n de enfermedades infecciosas, se
ha indicado el uso de te´cnicas de inactivacio´n viral del plasma
transfundido como la fotoinactivacio´ n con azul de metileno o
psoralenos o con la te´cnica del solvente–detergente. Aunque en
general estas soluciones de reposicio´n no muestran diferencias
importantes en la concentracio´n de ADAMTS13, los datos
disponibles demuestran que los pacientes tratados con plasma
inactivado con azul de metileno necesitan un mayor nu´ mero de
RP para alcanzar remisio´n completa49
. Sin embargo, dada la
ausencia de estudios aleatorizados, no se pueden extraer
conclusiones definitivas en este campo47
.
Glucocorticoides
Aunque debatida50,51
, es pra´ctica habitual en el tratamiento de
primera lı´nea de estos pacientes la administracio´ n de glucocorti-
coides (1–2 mg/kg/dı´a de prednisona o dosis equivalentes de otros
glucocorticoides) simulta´neamente con los RP. Su uso se basa en la
patogenia autoinmunitaria habitual de este proceso. El estudio ma´s
importante que avala su utilidad en la PTT demostro´ que el 55% de
los pacientes tratados solo con esteroides alcanzaban remisio´ n
completa, lo que subraya su potencial terape´utico51
.
Antiagregantes plaquetarios
El dato anatomopatolo´gico tı´pico de la PTT es la presencia de
microtrombos plaquetarios, por lo que se ha indicado el empleo de
antiagregantes plaquetarios durante la fase aguda de la enferme-
dad52
. Sin embargo, su empleo no se ha asociado a una mayor tasa
de remisiones, no existen ensayos clı´nicos que respalden su uso y
algunos grupos han constatado un incremento de las complica-
ciones hemorra´gicas53
. Por u´ ltimo, cabe recordar que la ticlopidina
o el clopidogrel pueden ocasionar cuadros de PTT19
, por lo que esta´
contraindicada su administracio´n a estos pacientes.
Tratamiento de la pu´ rpura trombo´ tica trombocitope´nica
refractaria o en recaı´da
Cerca de un tercio de los pacientes con PTT presentan una o ma´s
recaı´das durante la evolucio´n de su enfermedad. Las opciones
terape´uticas utilizadas como profilaxis secundaria o como
tratamiento de segunda lı´nea en estos pacientes son mu´ ltiples,
por lo que solo revisaremos las ma´s utilizadas.
Esplenectomı´a
Como en otras enfermedades de origen autoinmunitario, la
esplenectomı´a ha desempen˜ado un papel importante en el
tratamiento de la PTT y, antes de la introduccio´n de los RP,
formaba parte del tratamiento de primera lı´nea11
. Ma´s reciente-
mente, se ha efectuado esplenectomı´a durante la remisio´n en
pacientes con recaı´das mu´ ltiples para evitar un nuevo episodio de
PTT54
. Si se considera que actualmente esta presenta menor
morbimortalidad, la esplenectomı´a puede ser una opcio´n acep-
table para aquellos pacientes con PTT y recaı´das mu´ ltiples y con
anticuerpos anti-ADAMTS13.
Vincristina
El uso de este fa´rmaco en la PTT se remonta a la de´cada de 1970
y au´ n hoy no se conoce con exactitud su mecanismo de accio´n.
Como en la mayorı´a de los tratamientos de segunda lı´nea, los
u´ nicos trabajos publicados corresponden a casos aislados o a series
muy cortas de pacientes55
. En general se observa un incremento
ra´pido del recuento plaquetario (alrededor del 5.o
dı´a despue´s de la
administracio´n), aunque transitorio o sin clara asociacio´n a la
respuesta. Adema´s, no hay un esquema de tratamiento establecido
y la neurotoxicidad asociada es un factor limitante para su empleo,
por lo que deberı´a reservarse para el tratamiento de los casos de
PTT refractarios a otros tratamientos me´dicos.
Ciclosporina
Como en el caso anterior, tampoco se conoce su mecanismo de
accio´n, pero hay datos que indican que tiene cierto papel en la
prevencio´ n de recaı´das con su administracio´n a largo plazo56
. No
obstante, dada la limitada experiencia publicada y la ausencia de
un esquema terape´utico concreto (dosis y duracio´n), su empleo
deberı´a limitarse a la prevencio´n de las recaı´das en pacientes sin
respuesta a otros tratamientos me´dicos y en los que no este´
indicada la esplenectomı´a.
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quime´rico dirigido
contra el antı´geno CD20 presente en los linfocitos B del que
recientemente se ha constatado su efectividad en muchos procesos
de base autoinmunitaria. En la PTT, su eficacia parece deberse a una
disminucio´n de la poblacio´n linfoide B y a la reduccio´n en la
sı´ntesis de anticuerpos anti-ADAMTS1357,58
. La pauta o´ptima de
dosis y frecuencia au´ n no se ha establecido, y habitualmente se ha
utilizado la empleada en el tratamiento de pacientes con linfoma
(375 mg/m2
una vez a la semana durante 4 semanas). Aunque no
hay estudios controlados que permitan comparar la eficacia del
rituximab frente a otras opciones terape´uticas, los trabajos
disponibles muestran una tasa de remisiones completas superior
al 90%, mantenidas en el tiempo y con un una tolerancia
excelente57–59
; en la actualidad existen ensayos clı´nicos dirigidos
a evaluar su papel en estos pacientes60
, lo que sugiere que el
rituximab podrı´a convertirse en el futuro en el agente de eleccio´n
para el tratamiento de los pacientes con PTT refractaria o en
recaı´da.
Conclusiones
La presencia de una de anemia hemolı´tica intravascular con
reticulocitos elevados, una prueba de antiglobulina directa
negativa y una trombocitopenia de intensidad variable debe
hacernos sospechar el diagno´stico de PTT. En este proceso, la
ADAMTS13 no fragmenta adecuadamente el FvW y se forman
trombos en la microcirculacio´n, que causan la isquemia tisular y el
cuadro clı´nico caracterı´stico. La PTT idiopa´tica presenta tı´pica-
mente valores de ADAMTS13 inferiores al 5–10% de lo normal. Las
formas adquiridas se deben a la presencia de anticuerpos anti-
ADAMTS13, mientras que en las formas conge´nitas se originan por
mutaciones del gen de la ADAMTS13. Aun ası´, el de´ficit grave de
ADAMTS13 es causa necesaria, pero no suficiente, para producir un
cuadro de PTT, y suele ser precisa la concurrencia de otros factores
desencadenantes. El diagno´stico inicial de la PTT sigue siendo
clı´nico, pero la demostracio´n del de´ficit grave de ADAMTS13 es
extremadamente u´ til para confirmar el diagno´stico de PTT
idiopa´tica y para excluir el SHU y otras causas de anemia
hemolı´tica meca´nica.
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6. El tratamiento de primera lı´nea es el RP diario (generalmente
asociado a glucocorticoides), que debe iniciarse inmediatamente
tras el diagno´ stico y emplear plasma fresco como solucio´ n de
reposicio´n y continuarse hasta 48 h despue´s de alcanzar la
remisio´n. El empleo de antiagregantes al inicio no comporta
ningu´ n beneficio y su uso no esta´ recomendado. En los casos de PTT
refractaria o en recaı´da existen diferentes alternativas terape´uticas
(esplenectomı´a, vincristina, ciclosporina, rituximab) y, aunque no
hay datos que apoyen la superioridad de de ninguna de ellas,
estudios recientes indican que el rituximab podrı´a ser el
tratamiento de eleccio´n en estos pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu´ n conflicto de intereses.
Bibliografı´a
1. Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis
of the terminal arterioles and capillaries. Arch Intern Med. 1925;36:89–93.
2. Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, Chung D. Purification of human von Will-
ebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the
metalloproteinase family. Blood. 2001;98:1662–6.
3. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, La¨mmle B, Hovinga JA, George JN. The
incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syn-
drome: All patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-
13 deficiency. J Thromb Haemost. 2005;3:1432–6.
4. Ridolfi RL, Bell WR. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 25 cases
and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1981;60:413–28.
5. Murria RJ, Murria JA. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Aetiology, patho-
physiology and treatment. Blood Rev. 2006;20:51–60.
6. Moake JL. Journey in reverse: TTP from bedside to blood bank to bench. J Clin
Aph. 2007;22:37–49.
7. Veyradier A, Lavergne JM, Ribba AS, Obert B, Loirat C, Meyer D, et al. Ten
candidate ADAMTS13 mutations in six French families with congenital throm-
bocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). J Thromb Haemost.
2004;2:424–9.
8. Baehr G, Klemperer P, Schifrin A. An acute febrile anemia and thrombocytopenic
purpura with diffuse platelet thrombosis of capillaries and arterioles. Trans
Assoc Am Phys. 1936;65:45–58.
9. Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 16
cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1966;45:139–59.
10. Rock G, Kelton JG, Shumak KH, Buskard NA, Sutton DM, Benny WB. Laboratory
abnormalities in thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis
Group. Br J Haematol. 1998;103:1031–6.
11. Cuttner J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A ten year experience. Blood.
1980;56:302–6.
12. Olsen H. Thrombotic thrombocytopenic purpura as a cause of pancreatitis:
Report of a case and review of the literature. Dig Dis. 1973;18:238–46.
13. Bell MD, Barnhart Jr JS, Martin JM. Thrombotic thrombocytopenic purpura
causing sudden unexpected death – a series of 8 patients. Am J Forensic Sci.
1990;35:601–13.
14. Ridolfi RL, Hutchins GM, Bell WR. The heart and cardiac conduction system in
thrombotic thrombocytopenic purpura: A clinicopathologic study of 17 autop-
sied patients. Ann Intern Med. 1979;91:357–63.
15. Shumak KH, Rock GA, Nair RC, Canadian Apheresis Group. Late relapses in
patients successfully treated for thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann
Intern Med. 1995;122:569–72.
16. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Lammle B. Deficient
activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing throm-
botic thrombocytopenic purpura. Blood. 1997;89:3097–103.
17. Sadler JE, Moake JL, Miyata T, George JN. Recent advances in thrombotic
thrombocytopenic purpura. Hematology. 2004;407–23.
18. Schriber JR, Herzig GP. Transplantation-associated thrombotic thrombocyto-
penic purpura and haemolytic uraemic syndrome. Sem Hematol. 1997;34:126–
33.
19. Bennett CL, Davidson CJ, Raisch DW, Weinberg PD, Bennett RH, Feldman MD.
Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the set-
ting of coronary artery stents and stroke prevention. Arch Intern Med.
1999;159:2524–8.
20. Gottschall JL, Neahring B, McFarland JG, Wu GG, Weitekamp LA, Aster RH.
Quinine-induced immune thrombocytopenia with hemolytic uremia syn-
drome: Clinical and serological findings in nine patients and review of litera-
ture. Am J Hematol. 1994;47:283–9.
21. Zarifian A, Meleg-Smith S, O’Donovan R, Tesi RJ, Batuman V. Cyclosporine-
associated thrombotic microangiopathy in renal allografts. Kidney Int.
1999;55:2457–66.
22. Fung MC, Storniolo AM, Nguyen B, Arning M, Brookfield W, Vigil J. A review of
hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy.
Cancer. 1999;85:2023–32.
23. Leaf AN, Laubenstein LJ, Raphael B, Hochster H, Baez L, Karpatkin S. Thrombotic
thrombocytopenic purpura associated with human immunodeficiency virus
type 1 (HIV-1) infection. Ann Intern Med. 1988;109:194–7.
24. Gordon LI, Kwaan HC. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic
thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome in the cancer patient.
Semin Thromb Hemost. 1999;25:217–21.
25. Dong JF, Moake JL, Nolasco L. ADAMTS13 rapidly cleaves newly secreted
ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under
flowing conditions. Blood. 2002;100:4033–9.
26. Donadelli R, Orje JN, Capoferri C. Size regulation of von Willebrand factor–
mediated platelet thrombi by ADAMTS13 in flowing blood. Blood.
2006;107:1943–50.
27. Moake J. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347:589–600.
28. Rieger M, Mannucci PM, Kremer Hovinga JA, Herzog A, Gerstenbauer G,
Konetschny C, et al. ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic
microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood. 2005;
106:1262–7.
29. Bianchi V, Robles R, Alberio L. Von Willebrand factor-cleaving protease
(ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: A severely deficient activity is
specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;100:710–3.
30. Kwaan HC, Bennett CL. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb
Hemost. 2005;31:611–4.
31. Banno F, Kokame K, Okuda T. Complete deficiency in ADAMTS13 is prothrom-
botic, but it alone is not sufficient to cause thrombotic thrombocytopenic
purpura. Blood. 2006;107:3161–6.
32. Tsai HM. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A thrombotic disorder
caused by ADAMTS13 deficiency. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;
21:609–32.
33. Mannucci PM, Peyvandi F. TTP and ADAMTS13: When is testing appropriate?
Hematology. 2007;121–6.
34. Kato S, Matsumoto M, Matsuyama T, Isonishi A, Hiura H, Fujimura Y. Novel
monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for determining plasma
levels of ADAMTS-13 activity. Transfusion. 2006;46:1444–52.
35. Hosler GA, Cusumano AM, Hutchins GM. Thrombotic thrombocytopenic pur-
pura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities. A review
of 56 autopsy cases. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:834–9.
36. Ferrari S, Scheiflinger F, Rieger M. On behalf of French Clinical and Biological
Network on Adult Thrombotic Microangiopathies. Prognostic value of anti-
ADAMTS 13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a
cohort of 35 adult French patients undergoing a first episode of thrombotic
microangiopathy with undetectable ADAMTS 13 activity. Blood. 2007;
109:2815–22.
37. Peyvandi F, Lavoretano S, Palla R, Feys HB, Vanhoorebelke K, Battaglioli T, et al.
ADAMTS13 and anti-ADAMTS13 antibodies as markers for recurrence of
acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haematol-
ogy. 2008;93:232–9.
38. Nolasco LH, Turner NA, Bernardo A. Hemolytic uremic syndrome-associated
Shiga toxins promote endothelial-cell secretion and impair ADAMTS13 clea-
vage of unusually large von Willebrand factor multimers. Blood. 2005;
106:4199–209.
39. Rock GA, Clark WF. Mechanism of microthrombosis in HUS. Kidney Int.
2009;75:S11–4.
40. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical haemolytic uraemic syndrome.
Br Med Bull. 2006;77:5–22.
41. Coppo P, Bengoufa D, Veyradier A. Severe ADAMTS13 deficiency in adult
idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients charac-
terized by various autoimmune manifestations, lower platelet count, and mild
renal involvement. Medicine (Baltimore). 2004;83:233–44.
42. Tostivint I, Mougenot B, Flahault A. Adult haemolytic and uraemic syndrome:
Causes and prognostic factors in the last decade. Nephrol Dial Transplant.
2002;17:1228–34.
43. Byrnes JJ, Khurana M. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with
plasma. N Engl J Med. 1977;297:1386–9.
44. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, et al.
Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of
thrombotic thrombocytopenic purpura Canadian Apheresis Study Group N Engl
J Med. 1991;325:393–7.
45. Szczepiorkowski ZM, Bandarenko N, Kim HC, Linenberger ML, Marques MB,
Sarode R, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical
practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee
of the American Society for Apheresis. J Clin Apheresis. 2007;22:106–75.
46. Leitman SF, Kucera E, McLeod BC. Extracorporeal Therapy Committee. Guide-
lines for Therapeutic Hemapheresis. American Association of Blood Banks,
Bethesda, 1992
47. Michael M, Elliott EJ, Ridley GF, Hodson EM, Craig JC. Interventions for hae-
molytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura.
Cochrane Database Syst Rev. 2009;21:CD003595
48. Raife TJ, Friedman KD, Dwyre DM. The pathogenicity of von Willebrand factor in
thrombotic thrombocytopenic purpura: Reconsideration of treatment with
cryopoor plasma. Transfusion. 2006;46:74–9.
49. Del Rı´o J, A´ lvarez A, Martı´nez C, Muncunill J, Castella` D, De la Rubia J, et al.
Methylene blue-photoinactivated plasma versus quarantine fresh frozen
plasma in thrombotic thrombocytopenic purpura: A multicentric, prospective
cohort study. Br J Haematol. 2008;143:39–45.
50. Cataland SR, Jin M, Ferketich AK, Kennedy MS, Kraut EH, George JN, et al. An
evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma
J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534–540 539
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 14/04/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

7. exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J
Haematol. 2006;132:146–9.
51. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic
thrombocytopenic purpura – hemolytic uremic syndrome. Clinical experience
in 108 patients. N Engl J Med. 1991;325:398–403.
52. Bobbio-Pallavicini E, Gugliotta L, Centurioni R, Porta C, Vianelli N, Billio A, et al.
Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Results of a
randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP. Hae-
matologica. 1997;82:429–35.
53. Rosove MH, Ho WG, Goldfinger D. Ineffectiveness of aspirin and dipyridamole
in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Int Med.
1982;96:27–33.
54. Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, Van der Holt B, De
Wolf JTM, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocyto-
penic purpura. Br J Haematol. 2005;130:768–76.
55. Ziman A, Mitri M, Klapper E, Pepkowitz SH, Goldfinger D. Combination vincris-
tine and plasma exchange as initial therapy in patients with thrombotic
thrombocytopenic purpura: One institution’s experience and review of the
literature. Transfusion. 2005;45:41–9.
56. Hand JP, Lawlor ER, Young CKK, Davis JH. Successful use of cyclosporin A in the
treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol.
1998;100:597–9.
57. Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut R, et al.
Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS
13 deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: A study of 11 cases. Blood.
2005;106:1932–7.
58. Scully M, Cohen H, Cavenagh J, Benjamin S, Starke R, Killick S, et al. Remission in
acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura follow-
ing rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13. Br
J Haematol. 2007;136:451–61.
59. Ling HT, Field JJ, Blinder MA. Sustained response in patients with thrombotic
thrombocytopenic purpura: A report of 13 cases and review of the literature.
Am J Hematol. 2009;84:418–21.
60. Foley SR, Webert K, Arnold DM, Rock GA, Clark WF, Barth D, et al. A Canadian
phase II study evaluating the efficacy of rituximab in the management of
patients with relapsed/refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Kid-
ney Int. 2009;75:S55–8.
J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534–540540
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 14/04/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.