Dr. Omar Dary Ph.D. Asesor internacional en micronutrientes y fortificación de alimentos Instituto de Nutrición de Centro América y Panamá (INCAP) Proyectos MOST y A2Z (USAID

1. Potenciales y Riesgo de
Intervenciones con
Ácido Fólico
Presentación por:
Omar Dary Mansilla
Lugar:
Escuela de Salud Pública,
Universidad Autónoma de
Santo Domingo (UASD)
26-Marzo-2012

2. Contenido
1. Defectos del tubo neural (DTN)
2. Descubrimiento que ácido fólico reducen la
recurrencia y prevalencia de los DTN
3. Experiencias con suplementación y fortificación
4. ¿Cuáles son los niveles efectivos e inocuos?
5. Uso de folato sérico para diagnosticar
necesidad y evaluar impacto
6. Metabolismo de folato
7. Modelando ingestas apropiadas de folato y
ácido fólico
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3. Anencefalia
Anencefalia es una condición fatal
en la cual la parte superior del tubo
neural falla cerrarse. El cerebro está
total o parcialmente ausente.
Prognosis:
• Aborto espontáneo
• Muerte fetal
• Muerte neonatal
• Terminación electiva de
embarazo
Modificado de Jorge Rosenthal
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4. Espina bífida
Espina bífida ocurre en el 28 día de
gestación cuando la parte inferior
del tubo falla en cerrarse.
Tipos de Discapacidad:
• Parálisis de piernas
• Hidrocefalia
• Pérdida de control de
evacuación intestinal y vejiga
• Problemas de aprendizaje
Modificado de Jorge Rosenthal
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5. Revisando historia: Recurrencia DTN
DTN/10,000 embarazos
+ Min. y Vit. + Min. y Vit.
País Año Control No Ac. Fólico + Ac. Fólico
+ Acido Fólico Referencia
1976 y 70
U.K. antes
470 -
[360 µg/día]
- 1
0 0
U.K. 1980’s 3333 0
[4000 µg/día] [4000 µg/día]
2
Inter- 117 78
1983-91 423 272 3
País [4000 µg/día] [4000 µg/día]
0 0
Irlanda 1981-88 291 112
[360 µg/día] [360 µg/día]
4
Referencias:
1. Smithells et al., Lancet 1983; i:1027-1031; 2. Laurence et al., Br Med J 1981; 1509-1031.
3. MRC. Lancet 1991;338:131-137; 4. Kirke et al., Arch Dis Child 1992;67:1442-1446
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 5

6. Prevención de la recurrencia de DTN
500
0, 423
Límites metabólicos
400
de ácido fólico:
DTN/10,000
300 0, 291 MRC-Inter-país 266 g/dosis o
DTN recurrentes
Irlanda
DTN recurrentes
800 g/día *
200
n  85
4000, 78
100
120x3=360, 0
Podría haber sido ésto? n  260
0
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000
Acido fólico adicional (microgramosdíay)
Referencia: MRC – Lancet 1991;338:131.
Irlanda: Kirke et al. Arch Dis Child 1992;67:1442.
* Kelly et al. Am J Clin Nutr 1997;65:1790.
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7. Prevención de la prevalencia
70
0, 67
60
“Nosotros sugerimos que el
50 Norte de China estudio que se lleva a cabo en
China debería modificarse
DTN/10,000
40
0, 29 para probar dosis de ácido
30 fólico de 200 g.” *
Hungria
20
0,10 n  8,000
400,7 n  2,000
10 800, 0
Sur de China 400,6 n  50,000
0
0 200 400 600 800 1000
Acido fólico adicional (micrograms/día)
Referencias:
Hungría: Czeizel and Dudás N Engl J Med 1992;327:1832. China: Berry et al. N Engl J Med
1999;341:1485. * Scott JM et al. Lancet 1991;338:505.
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8. Estudio de suplementación –China,
1993 a 1996
Intervención = 400 µg diarios No Si
con ácido fólico 5.0
4.8
4.0
Total DTN/1000
85%
3.0
41%
2.0
1.0
0.7 1.0
0.6
0.0
Norte Sur
Berry RJ, et al., NEJM, 1999; 341:1485-90. Modificado de Jorge Rosenthal
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9. Vigilancia DTN en Santiago, Chile
20
(1999-2009)
16
DTN / 10.000 Nacimientos
Modificado de Eva Hertrampf, INTA, Chile
12
8
4
0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
años
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10. Suministro de ácido fólico por el pan
Hertrampf, et al. J Nutr 2003, 133(10):3166-3169
= 324 ug ácido fólico
89% mujeres de estado socio-
económico bajo y medio comen
2 unidades de pan/día (n=750)
Modificado de Eva Hertrampf, INTA, Chile
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11. Ingesta de ácido fólico en mujeres de los
Estados Unidos NHANES 2001- 2002
400
Suplementos
Ingesta de ácido fólic ug/día
300
Alimentos fortificados
200 47.5%
41.9%
25.5%
26.0%
100
0
Total Blancas Negras Hispanas
No hispanas No hispanas
Yang et al. AJCN 2007;85:1409-16 Race/Ethnicity de Jorge Rosenthal
Modificado
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 11

12. Posibles efectos adversos
Referencia: Mason J, Dickstein A,
Jacques P, Haggarty P, Selhub J, Dallale
1996-1998 G, Rosemberg I.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2007; 16(7):1325-9
Otros posibles efectos adversos:
• Enmascara (cura la anemia
megaloblástica), pero no otras
consecuencias de la deficiencia de
vitamina B12.
1997-2000
• Antagonista de medicamentos
contra malaria (posiblemente se
necesitarían dosis muy altas de
ácido fólico).
• Antagonista de medicamentos
contra algunos cánceres y eczema.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 12

13. Posible razón del beneficio
 El folato está involucrado en
la metilación de ADN y
síntesis de nucleótidos y
esto se ve afectado cuando
hay deficiencia de folatos
 La aberración de estos
mecanismos está asociada
con carcinogénesis, y
anomalías en la división
celular
Modificado de Jorge Rosenthal
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14. Posible razón de efectos adversos
 Células neoplásmicas tienen frecuencias de
proliferación más altas que las normales
 En células cancerosas, el folato podría estar
ayudando en la proliferación de estas células
actuando como un factor de crecimiento
 Las células cancerosas tienen la tendencia de
aumentar la capacidad de los receptores de
membrana para que se incremente su ingesta
de folato
Modificado de Jorge Rosenthal
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 14

15. Folato eritrocitario y sérico, y DTN
Incidencia DTN/10,000
40
Incidencia DTN/10,000
80
60 30
40 20
20 10
0 0
0 500 1000 1500 2000
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Folato-eritrocitario (nmol/L)
Folato plasmático (nmol/L)
Referencia: Daly LE et al.,J Am Med Sci 1995;274:1698-1762.
Datos válidos para Irlanda.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 15

16. Efectos de la fortificación de harina de trigo
sobre niveles de folato sérico en Chile
40
35
30
# de observaciones
25
inicial
20
final
15
10
5
0
4 6 8 10 12 14 16 18 20
Acido fólico (ng/mL)
Referencia: Hirsch. J Nutr. 2011
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 16

17. Cambios en el folato plasmático
debido a las intervenciones
Minimo Mediana Excesivo
120
USA-antes
100
USA-despues
% Acumulado
80 Chile-antes
Chile-despues
60
40
20
Minimo: 15.9 nmol/L
0 Mediana: 25.0 nmol/L
Excesivo: 45.3 nmol/L
0 20 40 60 80
[folato plasmatico] (nmol/L)
Datos adaptados de Pfeiffer et al., Am J Clin Nutr 2005; 82:442-
50; y Hertrampf et al., J Nutr 2003; 133:3166-69.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 17

18. Respuesta de folato sérico a
ingesta de ácido fólico
USA C.R.
80.0
70.0
Folato sérico (nmol/L)
60.0 Fortificación
(166) (39)
50.0
Suplementación
40.0
30.0
20.0 Supl: a=-0.848, b=0.0573, r=0.9872
10.0 Fortificación: a=-0.848, b=0.0750
0.0
-200 0 200 400 600 800 1000 1200
Ingesta Adicional A.F. (µg/día)
Datos de suplementación basados en Quinlivan and Gregory, Am J Clin Nutr 2003;77:221-25.
Ecuaciones re-calculadas en Am J Clin Nutr 2007; 86:1773-79.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 18

19. Puntos de corte de indicadores de
folato
Balance negativo
Incremento de la Ocurrencia de Nivel supra-
Variable (anemia
homocisteína DTN fisiológico
megaloblástica)
Folato sérico
< 7.0 < 10.0 < 15.9 ≥ 45.3
(nmol/L)
Folato eritroc.
< 305 < 340 < 906 ?
(nmol/L)
DFE (µg/día)* < 205 < 294 < 474 ≥ 1370
Folic Acid
< 120 < 173 < 279 ≥ 806
(µg/día)**
* Valores DRI de folato (DFE) para adultos:
** Acido fólico = DFE/ 1.7
EAR: 320 g/día DFE (188 ácidó fólico)
RNI: 400 g/día DFE (235 ácido fólico)
Referencia: Dary, Nutr Rev 2009; 67:235-244.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 19

20. Divorcio entre epidemiología y
bioquímica
Reducción de:
DTN
Acido Fólico Ser Homocisteína
Humano (ECV)
Anemia
Megaloblástica
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 20

21. Metabolismo de folato
Acido Fólico DIETA
Niacina
DHF Proteinas
ADN & ARN Niacina
Ser-CH2OH THF Metionina-CH3
Purinas-CH2- SAM-CH3
Gli B6 ADN, ARN
Lípidos, hormonas
B12 B2 proteínas
10-CHO-THF
AND, ARN
LÍpidOs, hormonAs
5,10-CH2-THF ProteÍnAs - CH3
SA-HcIs
B2 5-CH3-THF Homocisteína
CH3-dTMP dUMP Adenosina
Ser-CH2OH
B6
ADN
B6
Cistationina Cisteína
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 21

22. Estado nutricional de folato y vit.B-12
en ancianos chilenos (2009)
25
Sanchez et al. Rev Med Chil 2010;938:44-52
20
Tomado de Eva
15.9 Hertrampf, INTA,
15 Chile
(%)
10
6.1
¿Riesgo?
5
1.0
0.1
0
Folato sérico Folato sérico Vit B-12 B-12<148pmol/l
<7 nmol/L >46 nmol/L <148 pmol/L SF>46nmol/L
Deficiencia Supra-fisiológico Deficiencia
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 22

23. Modulando la ingesta ideal de
poblaciones
320 400 N.A.
188* 235* 1000*
* Como ácido fólico: 1 g Folic Acid = 1.7 DFE
Modificadodel Institute de Medicina delas Academias de Ciencias de los Estados Unidos.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 23

24. Conclusiones
1. El folato es un micronutriente esencial del metabolismo humano,
que se necesita para la replicación y el mantenimiento celular;
pero también las células cancerígenas y los parásitos lo requieren
2. Los niveles de folato sérico guardan una relación directa con la
ingesta, y por lo tanto pueden utilizarse para diagnosticar necesidad y
evaluar impacto
3. La transformación de ácido fólico en los compuestos de folato,
biológicamente útiles, requiere de otras vitaminas
4. Intervenciones poblacionales con ácido fólico deben guardar un
equilibrio entre el beneficio y los riesgos negativos por exceso, por lo
tanto vigilancia de biomarcadores es importante, así como
mantenimiento del equilibrio metabólico con otras vitaminas.
ODM-2012-1 Abt Associates | pg 24