José Luis Mateos.
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José Luis Mateos, PhD
Clinical Business Unit
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•  Fundada en 1989
•  Más de 1200 empleados en 18 países
•  300 Empleados en I+D
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Cardiología
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Dermatología
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Bomba de sangre
Desecho
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PABs Anti-Humano
Matriz Sefarosa
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Eliminación de las moléculas diana por Aféresis
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Dr. Rob Higgins
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Matic et al Artificial Organs 2000
Reducción IgG, IgA and IgM - TheraSorb Ig Tratamiento...
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Niveles de Ig durante 5 días de Tto.
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Circulation J (2010)
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Rev Esp Cardiología 2010; 63(11): 1317-1328.
Indicaciones de TC
Ubilla et al. (2006)
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Miltenyi BiotecBucin et al. (2005) Tx Int
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-  HLA MM
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Trasplante de pulmon e Inmunoadsorción
Incompatibilidad ABO de Donante Vivo
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Strueber y cols., Hannover
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Hipersensibilidad ABs anti-HLA
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Hipersensibilidad ABs anti-HLA
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Brenner, 2009, ESOT (París)
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Freedom from CAV after 5 years:
0 MM  89 %
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HLA-DR 0 MM P = 4%
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Waaga AM, et al. Curr Opin Immunol 2000; 12: 517-21.
¿Qué ocurre tras la alosensibilizac...
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Reed et al (2006) J Heart Lung Transplantation 25: 153-159. ISHLT
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Human Immunol 2009
HLA Clase I
HLA Clase II
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Síntesis de novo ABs:
-  Pérdida injerto
-  TCAD
-  Mortalidad
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ABs IgG Anti_HLA II
-  Rechazo agudo celular
-  Rechazo agudo humoral
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AB s anti-HLA Clase II ~ † elevada
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JHLT 2007, 26:565-571
Sobre el valor del PRA…
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J Thoracic Cardiovasc Surg (2010)
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MFI < 1000 RR nulo
1000 < MFI < 2000 RR bajo
2000 < MFI< 8000 RR moderado
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Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón
Nuevos tratamientos para AHR en HTx
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¿COMO ELIMINAR LOS
ANTICUERPOS?
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No IgG anti-HLA_I
Sí IgG anti-HLA_I
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Tan CD et al (2010) AJT
C4d & C3d no se eliminan tras la PPh
C4d (+)/DSA (+)
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¿Por qué podemos emplear IAS en lugar de TPE?
  Especificidad y Sensibilidad
  Mayor e...
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Rechazo Trasplante Cardíaco
Pottle et al. 2007
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  Paciente de 5 años, con ICC severa (un sólo ventrículo), PRA > 90%
  7x Ig adsorcion...
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Autoanticuerpos
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Staudt et al. Circulation 2001; 103: 2681-6
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Alternativas para la EVI (RC)
---AB-negative
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Importancia de otros ABs no-HLA en EVI
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TC (ReTC): IAS (3x) + RTX
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Kazmarek et al. J Heart Lung Transpl (2008) 26: 511
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Appel et al., Human Immunol 2005; 66: 378-386
380 ptes, Jun 1992-Jul 2003
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Valoración del pronóstico de la IC-Hipertensión Pulmonar
Resistencia Vascular Pulmonar
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Esquema de tratamiento de la HTP
50,000 € / año
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Miltenyi BiotecEstudio sobre IPAH
-  German Heart Center, Berlin
-  ABs frente a receptor ETA and
recept...
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Autoinmunidad: HTP transcurre con infiltración T/B
cells en pulmones (Causa o Consecuenc...
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Aféresis terapéutica en HTP asociada a
otras enfermedades
-  Cualquier etiología
-  Enfe...
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G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, Junio 2009
PAP S
~ 50%. Embarazada
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G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, June 2009
Volumen Sistólico
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PLoS ONE 2008; 3(11) e3742
Cardiomiocitos
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Miltenyi BiotecPLoS ONE 2010 5(2) e9409
Los ABs α1-AR tienen efecto inotrópico, causan
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↑ Tensión de la pared
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Úlceras en piel, Artritis
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V/t =
ΔP x r 4 x π
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Abordaje Terapéutico de la Aterosclerosis
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Pacientes con úlceras no
cicatrizadas (2 meses antes)
7x Rheo en 11 semanas
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Día 1
Paciente
Mujer, 67 años , 154 cm, 76 kg, Úlcera pierna derecha
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TheraSorb-Rheo
University of Dresden 2007
↓ Δ[Fg] – 84.72% ↓ Δ[PCR] – 97.76%
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Pre-Aféresis
Post-Aféresis
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Conclusiones
Reducción del Dolor
Acortamiento del tiempo
de hospitalización
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a.  Supresión Células T
b.  Bloqueo expansión
clonal de Células B
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Aféresis terapéutica en enfermedades cardiovasculares

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Aféresis terapéutica en enfermedades cardiovasculares

  1. 1. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec José Luis Mateos, PhD Clinical Business Unit Miltenyi Biotec
  2. 2. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec •  Fundada en 1989 •  Más de 1200 empleados en 18 países •  300 Empleados en I+D
  3. 3. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec TheraSorbTM LIFE 18 TheraSorb-Ig Cardiología Neumología Nefrología Dermatología Neurología T.O.S. Hematología UCI TheraSorb-Rheo Angina pectoris Sordera repentina DMAE Shock séptico PAD/Pie diabético TheraSorb-LDL Niveles elevados de LDL- o Lp(a) HCF (Defecto Genético)
  4. 4. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Bomba de sangre Desecho NaClPBS
  5. 5. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec PABs Anti-Humano Matriz Sefarosa TheraSorb Ig
  6. 6. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Eliminación de las moléculas diana por Aféresis
  7. 7. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Dr. Rob Higgins
  8. 8. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Matic et al Artificial Organs 2000 Reducción IgG, IgA and IgM - TheraSorb Ig Tratamiento 1º
  9. 9. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Niveles de Ig durante 5 días de Tto.
  10. 10. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Staudt et al Circulation 2002 Prot A 0 20 40 60 80 100 IgG 1 Ig G 2 Ig G 3 Ig G4 Reduction in %
  11. 11. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  12. 12. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Circulation J (2010)
  13. 13. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Rev Esp Cardiología 2010; 63(11): 1317-1328. Indicaciones de TC Ubilla et al. (2006)
  14. 14. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  15. 15. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  16. 16. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  17. 17. José Luis Mateos. Miltenyi BiotecBucin et al. (2005) Tx Int Niña 5 a. -  HLA MM -  ABOi Pre Per-Tx 4 mo Post-Tx
  18. 18. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Trasplante de pulmon e Inmunoadsorción Incompatibilidad ABO de Donante Vivo Banner et al. (2004) Am J Transplant 4:1192-1196 A1 O RATG, Rituximab, IAs (Therasorb-Ig) IAs (1, 2, 3, 4, 6, 9 y 12) 0-12 días
  19. 19. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Strueber y cols., Hannover
  20. 20. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Hipersensibilidad ABs anti-HLA ¡¡Problema muy grave para los receptores de un trasplante cardíaco!! Rechazo en Trasplante Pulmón Factores inmunológicos responsables del Fracaso
  21. 21. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Hipersensibilidad ABs anti-HLA Órgano Inmunosupresión Rechazo No funcione Morbilidad Mortalidad Moll & Pascual (2005) Am J Transplant 5:2611-2618
  22. 22. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Brenner, 2009, ESOT (París) 80% HTx (n=240) 4-6 MM
  23. 23. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Freedom from CAV after 5 years: 0 MM  89 % 1 MM  61 % 2 MM  54 % HLA-DR 0 MM P = 4%
  24. 24. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Waaga AM, et al. Curr Opin Immunol 2000; 12: 517-21. ¿Qué ocurre tras la alosensibilización?
  25. 25. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Reed et al (2006) J Heart Lung Transplantation 25: 153-159. ISHLT
  26. 26. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Human Immunol 2009 HLA Clase I HLA Clase II
  27. 27. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Síntesis de novo ABs: -  Pérdida injerto -  TCAD -  Mortalidad
  28. 28. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  29. 29. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  30. 30. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec ABs IgG Anti_HLA II -  Rechazo agudo celular -  Rechazo agudo humoral -  Fracaso del Injerto (TCAD)
  31. 31. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec AB s anti-HLA Clase II ~ † elevada
  32. 32. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec JHLT 2007, 26:565-571 Sobre el valor del PRA…
  33. 33. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec J Thoracic Cardiovasc Surg (2010)
  34. 34. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec MFI < 1000 RR nulo 1000 < MFI < 2000 RR bajo 2000 < MFI< 8000 RR moderado MFI > 8000 RR alto Adriana Zeevi, SET Sevilla Junio 2010
  35. 35. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón Nuevos tratamientos para AHR en HTx Smith et al (2007) AJT C4d (+)/DSA (+)
  36. 36. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  37. 37. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec ¿COMO ELIMINAR LOS ANTICUERPOS?
  38. 38. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec PPh No IgG anti-HLA_I Sí IgG anti-HLA_I
  39. 39. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Tan CD et al (2010) AJT C4d & C3d no se eliminan tras la PPh C4d (+)/DSA (+)
  40. 40. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  41. 41. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec ¿Por qué podemos emplear IAS en lugar de TPE?   Especificidad y Sensibilidad   Mayor eficiencia en la eliminación   No se requiere sustitución de la volemia   No se eliminan los factores de coagulación plasmáticos
  42. 42. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Rechazo Trasplante Cardíaco Pottle et al. 2007 6x IAs (TheraSorb )
  43. 43. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec   Paciente de 5 años, con ICC severa (un sólo ventrículo), PRA > 90%   7x Ig adsorciones en un plazo de 3 semanas   1x Ig adsorción a las 24 h post-HTx Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón Nuevos tratamientos para AHR en HTx Pacientes altamente sensibilizados antes del trasplante Experiencia Dr. Parisi, Roma, Bambino Jesu Hospital HLA class I 25 % HLA class II 65 % Paciente está bien y en su casa!!!! Trasplante PRA post-IAs
  44. 44. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Autoanticuerpos p=0.0001 pre 9-12 m 1.5-2 a 2.5-3 a 3.5-4 a Müller, J et al: submitted Dörffel et al. Int J Card, 2004 ( n = 9)
  45. 45. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Staudt et al. Circulation 2001; 103: 2681-6
  46. 46. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  47. 47. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Alternativas para la EVI (RC) ---AB-negative ---AB-positive ---AB-negative ---AB-positive ---AB-negative ---AB-positive
  48. 48. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Importancia de otros ABs no-HLA en EVI
  49. 49. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec TC (ReTC): IAS (3x) + RTX
  50. 50. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Kazmarek et al. J Heart Lung Transpl (2008) 26: 511
  51. 51. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Appel et al., Human Immunol 2005; 66: 378-386 380 ptes, Jun 1992-Jul 2003 (Criterios exclusión: no SV >90 d, reTx) 35/380 con ABs Anti_HLA I/II 12/35 con terepia combinada de desensibilización
  52. 52. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Valoración del pronóstico de la IC-Hipertensión Pulmonar Resistencia Vascular Pulmonar Fallo VD
  53. 53. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Esquema de tratamiento de la HTP 50,000 € / año
  54. 54. José Luis Mateos. Miltenyi BiotecEstudio sobre IPAH -  German Heart Center, Berlin -  ABs frente a receptor ETA and receptor α1-Adrenérgicos han sido descritos por Wallukat y cols.
  55. 55. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Autoinmunidad: HTP transcurre con infiltración T/B cells en pulmones (Causa o Consecuencia ?) •  HTP en enfermedades autoinmunes (SSc, SLE, Hashimoto, Sjøgren, Polimiositis) •  SIDA → Lesión del plexo vascular pulmonar semejante a IPAH T Cells B Cells CD25+ CD4+ T reg B Cells ↓ ↑
  56. 56. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Aféresis terapéutica en HTP asociada a otras enfermedades -  Cualquier etiología -  Enfermedad primaria o secundaria -  Pacientes ampliamente tratados y no respondedores -  Remodelado vascular ya ha sucedido •  ABs Anti alpha-1 son sólo IgG3 ! •  ABs Anti ET-1 son sólo IgG2 !
  57. 57. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, Junio 2009 PAP S ~ 50%. Embarazada
  58. 58. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, June 2009 Volumen Sistólico
  59. 59. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec PLoS ONE 2008; 3(11) e3742 Cardiomiocitos
  60. 60. José Luis Mateos. Miltenyi BiotecPLoS ONE 2010 5(2) e9409 Los ABs α1-AR tienen efecto inotrópico, causan disfunción diastólica e hipertrofia, e incrementan la sensibilidad a Ang II
  61. 61. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Hipoxia Activación células proinflamatorias ↑ Tensión de la pared ↑  Sustancias liberadas a ECM …en la hipertensión pulmonar… Compromiso fibrótico Compromiso endotelio
  62. 62. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  63. 63. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec EMTC, HTP, ICP (NYHA iii-iv) Úlceras en piel, Artritis Enf rfx a IS convencional
  64. 64. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Aféresis Terapéutica y Otras Indicaciones CV Norgren et al. (2007) Eur J Vasc Endovasc Surg 33: S1-S75 Arch Int Med (2004) 164: 440-446
  65. 65. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  66. 66. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  67. 67. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  68. 68. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec V/t = ΔP x r 4 x π 8 x ƞx L Abordaje Terapéutico de la Aterosclerosis Evitar la aterotrombosis
  69. 69. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  70. 70. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Pacientes con úlceras no cicatrizadas (2 meses antes) 7x Rheo en 11 semanas
  71. 71. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Día 1 Paciente Mujer, 67 años , 154 cm, 76 kg, Úlcera pierna derecha 5x TheraSorb-Rheo en 10 días Día 22 Julius et al. University of Dresden, 2007 (Pers. Comm.)
  72. 72. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec TheraSorb-Rheo University of Dresden 2007 ↓ Δ[Fg] – 84.72% ↓ Δ[PCR] – 97.76%
  73. 73. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  74. 74. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec
  75. 75. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Pre-Aféresis Post-Aféresis
  76. 76. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Conclusiones Reducción del Dolor Acortamiento del tiempo de hospitalización
  77. 77. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec a.  Supresión Células T b.  Bloqueo expansión clonal de Células B c. Reducción de la sín- tesis de ABs. d. Eliminación de ABs Conclusiones
  78. 78. José Luis Mateos. Miltenyi Biotec ¡¡¡¡Muchas Gracias!!!! joseluism@miltenyibiotec.es

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