O documento discute os mecanismos de ação e categorias de fármacos eficazes no tratamento de epilepsia, incluindo aqueles que inibem canais de sódio e aumentam a inibição sináptica mediada por GABA, além de fármacos usados para crises de ausência que atuam em canais de cálcio.
2. introdução
• Tratamento é sintomático ->inibem as convulsões;
• Não existe profilaxia eficaz e nem cura.
• Adesão ao tratamento é um problema por ser
prolongado e ter inúmeros efeitos colaterais;
• Mecanismo de ação é dividido em 3 categorias:
inativação de canal de Na+ voltagem dependente;
inibição sináptica mediada pelo GABA e canal de Ca+
ativado por voltagem de corrente T.
3. introdução
• Fármacos contra as formas mais comuns de
convulsões, crise tônico-clônicas parciais e
secundariamente generalizadas funcionam
pelo mecanismo de inativação dos canais de
Na+ voltagem dependentes e inibição
sináptica pelo GABA.
• Fármacos usados na crise de ausência
funcionam pelo mecanismo de ativação de
canal de Ca+ voltagem corrente T dependente.
4. Terminologia e classificação epilépticas
• Convulsão -> alteração de comportamento
causada pela ativação desordenada,
sincrônica e rítmica de grupos de neurônios
cerebrais.
• Epilepsia -> distúrbio da função cerebral
caracterizado pela ocorrência periódica e
imprevisível de convulsões.
5. Terminologia e classificação epilépticas
• Crises convulsivas -> podem ser não-epilépticas
no cérebro normal por tratamento
como eletrochoque ou convulsivante químico
e podem ser epilépticas quando ocorrem sem
estímulo evidente.
• Os anticonvulsivantes inibem as convulsões ,
mas não é claro o seu valor profilático na sua
prevenção (epileptogênese).
6. Terminologia e classificação epilépticas
• Acredita-se que as convulsões surjam no
córtex cerebral.
• São classificadas as convulsões em:
Parciais: de origem do córtex
Generalizadas que envolvem ambos
hemisférios cerebrais desde o início;
• As manifestações da crise dependem do local
no córtex na qual elas se originam.
7. Terminologia e classificação epilépticas
• Convulsão parcial simples tem preservação da
consciência
• Convulsão parcial complexa tem acometimento
da consciência
• O tipo da convulsão determina o fármaco de
escolha para o tratamento.
• Síndrome epiléptica se refere ao conjunto de
sintomas associados ao tipo de convulsão,
etiologia, idade do início dos sintomas e outros
fatores.
8. Terminologia e classificação epilépticas
• As epilepsias parciais podem consistir em
qualquer tipo de convulsão parcial e respondem
a quase 60% do total das epilepsias.
• Lesões no córtex podem ser causadas por tumor,
malformação, trauma, acidente vascular, entre
outros, que costumam ser evidentes em exames
de imagem (RM).
• Epilepsias genéticas são mais comuns nas
convulsões generalizadas e são 40% de todas as
epilepsias.
9. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
Neurônios sofrem despolarização e
desencadeiam potenciais de ação de alta
frequência, típico de convulsão.
Inibição seletiva do padrão de disparo reduz
as convulsões e os efeitos indesejados, os
fármacos carbamazepina, lamotrigina,
fenitoína e ácido valproico inibem o disparo
de alta frequência em concentrações eficazes.
10. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
A inibição dos disparos de alta frequência é
mediada pela redução da capacidade dos
canais de Na+ de se recuperar da inativação.
A abertura de canais de Na+ desencadeada
por despolarização é necessária para um
potencial de ação, após a abertura os canais
se fecham espontaneamente devido ao
processo de inativação.
11. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
A inativação causa o período refratário durante o
qual não é possível evocar outro potencial de
ação.
A recuperação da inativação permite aos canais
de Na+ serem balanceados para participar de
outro potencial de ação.
O disparo em baixas velocidades permitem que
os canais de Na+ tenham tempo para se
recuperar da inativação, esta passa a ter pouco
ou nenhum efeito sobre os disparos de baixa
frequência.
12. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
A redução da taxa de recuperação dos canais
de Na+ da inativação limitaria a capacidade de
um neurônio disparar em altas frequências o
que é o efeito da carbamazepina, lamotrigina,
fenitoína, topiramato, ácido valpróico e
zonisamida contra as convulsões parciais.
14. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
O mecanismo das convulsões sugerem que a
intensificação da inibição sináptica pelo GABA
reduz a excitabilidade neural e aumenta a o
limiar de convulsão.
Fármacos podem inibir as convulsões ao
regular a inibição sináptica GABAérgica por
ação em diferentes locais da sinapse.
15. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
O principal receptor pós sináptico é o GABAA.
A ativação desse receptor altera a inibição da
célula pós sináptica por aumentar o fluxo
intracelular de Cl-, o que hiperpolariza o
neurônio.
Concentrações de benzodiazepínicos e
barbitúricos aumentam a inibição mediada
pelo receptor por diferentes ações
16. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
É este o mecanismo que fundamenta a eficácia
desses compostos nas convulsões parciais e
tônico-clônicas em humanos.
Concentrações mais elevadas (como as usadas
em estado epiléptico) podem inibir o disparo de
alta frequência de potenciais de ação.
O ϒ-vinil GABA (vigabatrina) inibe a enzima GABA
transaminase, o que aumenta a quantidade de
GABA disponível na sinapse.
17. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias parciais (fisiologia):
O aumento da inibição mediada pelo GABA é
o mecanismo anticonvulsivante da tiagabina,
esta inibe o transportador do GABA (GAT-1) e
reduz a captação neuronal e glial de GABA.
18.
19. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias de início generalizado: crise de ausência
Surgem do disparo recíproco entre o tálamo e o
córtex cerebral.
São as mais estudadas.
A estimulação de baixa frequência, no tálamo,
desencadeava ritmos corticais ao EEG semelhantes
às descargas espiculadas típicas das crises de
ausência.
Registros intracerebrais mostraram o envolvimento
talâmico e neocortical na descarga espiculada das
crises de ausência.
20. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias de início generalizado: crise de ausência
As descargas espiculadas são marcadas no EEG
com frequência de 3/s, são bilaterais sincrônicas
registradas em eletrodos no tálamo e neocórtex.
São associadas a disparos de potenciais de ação e
onda lenta subsequente com inibição prolongada,
devido a conexões sinápticas excitadoras entre
tálamo e neocórtex.
Corrente de Ca+2 regulada por voltagem de
corrente T produz o padrão da onda.
21. Natureza e mecanismos das
convulsões e fármacos
• Epilepsias de início generalizado: crise de ausência
Os fármacos usados na crise de ausência,
etussuximida, trimetadiona e ácido valproico,
atuam na corrente T.
22. Anticonvulsivantes
• Fenobarbital foi o primeiro agente orgânico
sintetizado com atividade anticonvulsivante, foi
usado por sua propriedade sedativa que se
mostrou também eficaz na supressão das
convulsões.
• Fenitoína foi capaz de suprimir convulsões sem
ter o efeito sedativo.
• Testes em modelos animais com eletrochoque
são eficazes para rastrear os fármacos eficazes
contra convulsões parciais e tônico-clônicas em
humanos.
23. Anticonvulsivantes
• Indução de convulsões por pentilenotetrazol é
útil para identificar a eficácia de fármacos
contra crises de ausência.
24. Hidantoínas
• FENITOÍNA
• Eficaz contra todos os tipos de convulsões
parciais e tônico-clônicas, mas não nas crises
de ausência.
• Composto relacionado estruturalmente ao
fenobarbital, porém sem ação sedativa.
• Doses tóxicas: produz sinais excitadores.
• Doses letais: rigidez de descerebração.
25. Hidantoínas
• FENITOÍNA
• A fase tônica pode ser abolida, mas a
convulsão clônica residual pode ser
exacerbada e prolongada.
• Lentifica a taxa de recuperação da inativação
dos canais de Na+ ativados por voltagem.
• Em concentrações terapêuticas tem efeitos
seletivos sobre os canais de Na+.
• Metabolização pela P450.
26. Hidantoínas
• FENITOÍNA
• A meia vida varia de 6 e 24h (abaixo de 10
ug/ml).
• Gera metabólito inativo.
• Degradação de outros fármacos, como a varfarina
é comprometida, já a de contraceptivos orais são
aumentadas.
• Tem baixa hidrossolubilidade, o que causa
problemas na via IV, por isso foi criada a
fosfenitoína.
27. Hidantoínas
• FENITOÍNA
• Efeitos tóxicos principais são os cerebelares-vestibulares.
• Podem causar hirsurtismo.
28. Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL
• Primeiro anticonvulsivante orgânico
• Toxicidade relativamente baixa
• Potencializa a inibição sináptica por agir no
receptor GABAA, ele aumenta as respostas ao
GABA qdo aplicado por via iontoférica.
• Níveis acima das concentrações terapêuticas:
limita a deflagração repetida mantida, que é um
efeito anticonvulsivante, principalmente no
estado epiléptico.
29. Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:
• Pento: inibe convulsões nas doses de sedação
acentuada;
• Feno: inibe em doses que tem efeitos sedativos
desprezíveis.
• Ambos estimulam as correntes mediadas pelo
receptor GABAA. Mas possuem efeitos diferentes.
• Feno: seu efeito máximo no aumento das
respostas do GABA corresponde aos 40% do
isômero ativo do pentobarbital.
30. Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:
• Pento: inibe os canais de Ca+2 ativados por
voltagem com potência maior que a do
Fenobarbital.
• Ao inibir os canais de Ca+2 ocorre o bloqueio da
entrada de Ca+2 nas terminações nervosas pré-sinápticas,
inibindo liberação de
neurotransmissores como o glutamato reduzindo
a transmissão sináptica excitadora.
• Inibição da corrente de Ca+2 e aumento máximo
das respostas do GABA explicam as ações
sedativas do pentobarbital.
31. Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL
• Metabolizado pela P450
• Sedação é o efeito indesejável.
• Produz tolerância
• Doses excessivas causam nistagmo e ataxia
• Alergia: erupção cutânea escarlatiniforme ou
morbiliforme, dermatite esfoliativa (rara).
• Gestante: hipoprotrombinemia em recém-natos.
Vitamina k é eficaz no tto e profilxia.
• Tto prolongado com fenobarbital produz anemia
megaloblástica (que responde ao folato) e
osteomalácia (que responde a altas doses de Vit D).
32. Barbitúricos Anticonvulsivantes
• FENOBARBITAL
• Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas
parciais
• Baixa toxicidade e baixo custo
• Não é agente de escolha pois tem efeitos sedativos e
alteram o comportamento das crianças.
• Mefobarbital é um N-metilfenobarbital sua atividade
durante tto prolongado é atribuída ao acúmulo de
fenobarbital, logo suas propriedades farmacológicas e
efeitos tóxicos são os mesmos do fenobarbital.
33. Desoxibarbitúricos
• PRIMIDONA
• Eficaz contra convulsões parciais e tônico-clônicas
• Assemelha-se ao fenobarbital, mas é menos
potente no antagonismo às convulsões induzidas
por pentilenotetrazol.
• Seus efeitos são atribuídos ao fármaco e seus
metabólitos ativos (fenobarbital e
feniletilmalonamida – PEMA-).
• Meia vida varia de 5-15h
• Meia vida da PEMA é de 16h
• PEMA e fenobarbital se acumulam no tto
prolongado
34. Desoxibarbitúricos
• PRIMIDONA
• Causa sedação, vertigem, tonteira, nâuseas, vômitos,
ataxia, diplopia e nistagmo.
• Efeitos adversos: são raros, erupções cutâneas
maculopapulares, leucopenia, LES e linfadenopatia.
Psicose aguda. Doença hemorrágica do recém-nato,
anemia megaloblástica e osteomalácia.
• Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas e
convulsões parciais simples e complexas. Não é
eficaz nas crises de ausência, mas é útil em
convulsões mioclônicas em crianças pequenas
35. iminostilbenos
• CARBAMAZEPINA
• Fármaco de escolha no tto de convulsão parcial e
tônico-clônicas.
• Produz resposta terapêutica em maníaco-depressivos
• Efeito antidiurético
• Lentifica a taxa de recuperação de inativação dos
canais de Na+ ativados por voltagem.
• Não agem no GABA ou glutamato.
• Possui metabólitos ativos
• É metabolizada pela P450
36. iminostilbenos
• CARBAMAZEPINA
• Intoxicação aguda pode levar ao estupor ou
coma, hiperirritabilidade, convulsões e
depressão respiratória.
• Sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e
borramento visual são os efeitos indesejáveis.
• Útil nos pacientes com convulsões tônico-clônicas
generalizadas e convulsões parciais
simples e complexas, deve ser acompanhada a
função renal, hepática e hematológica
37. iminostilbenos
• CARBAMAZEPINA
• Principal agente para o tto de neuralgia do
trigêmio e do glossofaríngeo. Alivia a dor da
tabes dorsalis
38. iminostilbenos
• OXCARBAMAZEPINA
• Análogo cetônico da carbamazepina
• Pró-fármaco, é imediatamente convertida no
metabólito ativo 10-monoidroxi
• Mecanismo de ação é semelhante ao da
carbamazepina
• Indutor enzimático menos potente que
carbamazepina
• Substitui a carbamazepina qdo é associado
fenitoína ou ácido valpróico ao tto.
39. Succinimidas
• ETOSSUXIMIDA
• Agente de escolha nas crises de ausência
• Reduz as correntes de Ca+2 de baixo limiar (T) nos
neurônios do tálamo, este desempenha
importante papel na geração dos ritmos de
ponta-onda de 3 Hz das crises de ausência.
• Reduz corrente T sem modificar a dependência
de voltagem da inativação do estado de equilíbrio
e nem o tempo de recuperação de inativação.
40. Succinimidas
• ETOSSUXIMIDA
• Não atua sobre GABA
• Meia vida de 40-50h em adultos e 30h em
crianças
• Efeitos colaterais comuns: queixas digestivas e
do SNC
• Eficaz contra crises de ausência.
41. Ácido valpróico
• Eficaz contra convulsões tônico-clônicas parciais e
generalizadas, crises de ausência e mioclônicas.
• Age nos canais de Na+
• Não age sobre o GABA
• Reduz corrente de Ca+2 de baixo limiar (T)
• Isso o torna eficaz contra convulsões parciais,
tônico-clônicas e de ausência
• Metabolizado por UGT e β-oxidação hepática
42. Ácido valpróico
• Produz metabólitos ativos (ácido 2-propil-2-
pentenóico e ácido 2-propil-4-pentenóico) que
são tão potentes quanto o próprio ácido
valpróico
• Meia vida de 15h
• Sintomas digestivos transitórios e no SNC são
efeitos colaterais
• Complicação rara: hepatite fulminante
43. Benzodiazepínicos
• Sedativos ansiolíticos.
• Clorazepato, clonazepam, diazepam e lorazepam
são usados.
• Ação anticonvulsivante ocorre em doses não
sedativas
• Aumentam a inibição sináptica mediada pelo
GABA
• Atuam como subconjunto do receptor GABAA e
aumentam a frequência (não o tempo) de
abertura dos canais de cloreto ativados pelo
GABA
44. Benzodiazepínicos
• Podem ser adm por via IV.
• Diazepam: metabólito ativo N-desmetildiazepam.
Meia vida de 1-2 dias
(diazepam) e 60h (metabólitos)
• Clonazepam causa sonolência e letargia
• Depressão cardiovascular e respiratória
podem ocorrer após adm IV de diazepam,
clonazepam e lorazepam.
• Clonazepam: tto das crises de ausência,
convulsões mioclônicas em crianças.
Tolerância ocorre após 1-6 meses de adm
45. Benzodiazepínicos
• Diazepam: tto do estado epiléptico, porém por
ser de curta ação ele é associado à fenitoína
IV. Não pode ser adm mais que 100mg em um
período de 24h.
• Clorazepato: eficaz ao ser associado com
outros fármacos no tto de convulsão parcial.
Não é recomendado para crianças menores de
9 anos.
46. Gabapentina
• Antagonista do GABA
• Alta lipossolubilidade
• Meia vida em monoterapia é de 5-9h
• Não altera as concentrações plasmáticas de
fenitoína , carbamazepina, fenobarbital e do
valproato.
• Sonolência, vertigem, ataxia e fadiga são os
efeitos adversos mais comuns
47. Lamotrigina
• Age sobre os canais de Na+
• Eficaz nas convulsões parciais e secundariamente
generalizadas
• É um monoterápico e adjuvante para convulsões
parciais, tônco-clônicas secundariamente
generalizadas em adultos e na síndrome de
Lennox-Gastaut em crianças e adultos.
• Existem evidências de sua eficácia contra a
epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia de
ausência
48. Lamotrigina
• Vertigem, ataxia, borramento visual ou
diplopia, nâuseas, vômitos e erupções
cutâneas são os efeitos adversos mais
comuns.
49. Felbamato
• Eficaz no tto de convulsão parcial
• Leva à ocorrência de anemia aplásica
• Inibe NMDA e potencializa as respostas ao
GABA
• É eficaz nas convulsões parciais e
secundariamente generalizadas mal
controladas
• Tbm é eficaz na síndrome de Lennox-Gastaut
50. Tiagabina
• Eficaz no tto de convulsões parciais em adultos qdo
utilizado junto com outros fármacos.
• Inibe transportador de GABA (GAT-1), o que reduz
sua captação pelos neurônios da glia.
• Apresenta eficácia contra as convulsões clínicas
parciais e tônico-clônicas.
• Meia vida de 8h
• Eficaz como adjuvante de convulsões parciais
refratárias com ou sem generalização secundária
• Vertigem sonolência e tremor são os principais
efeitos adversos
• Contra-indicada em epilepsia generalizada de
ausência
51. Topiramato
• Eficaz na convulsão parcial de adultos
• Atua nas correntes de Na+ reduzindo-as
• Aumenta as correntes pós-sinápticas do receptor de
GABAA e limita ativação do AMPA cainato do receptor
glutamato
• Inibe fracamente a anidrase carbônica
• Meia vida de 24h
• Eficaz nas convulsões parciais refratárias com ou sem
tônico-clônicas secundariamente generalizadas
• Convulsões tônico-clônicas na snd de Lennox-Gastaut
• Tônico-clônicas e mioclônicas de adultos e crianças com
epilepsia primária generalizada.
• Sonolência, fadiga, perda ponderal e nervosismo são
efeitos colaterais
52. Escolha do fármaco para o tto
• O tipo de convulsão determina a escolha do
fármaco
• Eficácia associada aos efeitos indesejáveis de
cada fármaco determina qual será ideal para
cada paciente
• Quando iniciar o tto? De acordo com o tipo de
convulsão, idade, histórico familiar, exame de
imagem e EEG.
• É usado apenas um único fármaco (salvo
exceções – estado epiléptico)
53. Escolha do fármaco para o tto
• A dose inicial é a que estabelece a concentração
do fármaco em um platô associado à eficácia
clínica.
• Para minimizar efeitos adversos é iniciado com
doses reduzidas que progressivamente
aumentam.
• Se ocorrer convulsão mesmo com níveis ideais do
medicamento é analisado os potenciais fatores
precipitantes (falta de sono, doença febril,
substâncias químicas- cafeína- e medicamentos)
que diminuem o limiar da convulsão.
54. Escolha do fármaco para o tto
• Se a adesão for confirmada e a convulsão
continua é trocado o medicamento, a dose é
diminuída gradualmente para minimizar o risco
de recorrência de convulsões, enquanto que a
dose do novo medicamento é aumentada.
• Medicação em associação só devem ser usadas
em casos especiais, sendo atuantes em
mecanismos diversos para a convulsão (Na+,
GABA e Ca+2).
• É melhor considerar cirurgia como alternativa, ao
invés de politerapia.
55. Escolha do fármaco para o tto
• O paciente deve ser acompanhado
rotineiramente.
• A adesão e a tomada regular dos
medicamentos são de suma importância para
a eficácia do tto.
• É feito acompanhamento por EEG e por
dosagem plasmática dos fármacos, o que
ajuda a saber se há a adesão do paciente,
reajustar a dose e identificar toxicidade
devido a um fármaco específico
56. Escolha do fármaco para o tto
• O risco de recidiva é maior em pacientes com
convulsões parciais complexas e para aqueles
com EEG persistentemente anormal.
• Suspensão do tto medicamentoso é estudado
caso a caso
57. Escolha do fármaco para o tto
Convulsão simples e parciais complexas e
tônico-clônicas secundariamente generalizadas:
• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e
primidona são eficazes.
• Fenitoína e carbamazepina são as mais
eficazes.
• Primidona tem maior incidência de toxicidade
inicial no tto.
• Lamotrigina é eficaz em convulsões parciais e
tônico-clônicas generalizadas
58. Escolha do fármaco para o tto
Convulsão simples e parciais complexas e
tônico-clônicas secundariamente generalizadas:
• Valproato foi semelhante à carbamazepina
• Há correlação entre convulsões tônico-clônicas
secundariamente generalizadas com
convulsões parciais e a carbamazepina,
fenitoína e lamotrigina são os fármacos de
escolha.
59. Escolha do fármaco para o tto
Crise de ausência
• Etossuximida e valproato são eficazes, quando
a crise de ausência é acompanhada com
convulsões tônico-clônicas o valproato é o
agente de escolha.
60. Escolha do fármaco para o tto
Convulsões mioclônicas
• Ácido Valproico é o fármaco de escolha na snd
da epilepsia mioclônica juvenil, cujas
convulsões mioclônicas coexistem com as
tônico-clônicas e convulsões de ausência. Se o
ácido valpróico for ineficaz a lamotrigina pode
o substituir.
61. Escolha do fármaco para o tto
Convulsões febris
• Geralmente ocorre em crianças, com risco de
10% de desenvolver epilepsia se a criança tiver
todos os fatores de risco predisponentes
(distúrbio neurológico pré existente ou retardo
do desenvolvimento, história familiar de epilepsia
ou convulsão febril complicada).
• Administração retal de diazepam durante a febre
pode prevenir a recorrência de convulsões e
evitar os efeitos colaterais do tto crônico.
62. Escolha do fármaco para o tto
Convulsões em lactentes e crianças pequenas
• Espasmos infantis com hipsarritmia são
refratários aos anticonvulsivantes habituais.
• Lennox-Gastaut é uma forma grave de epilepsia
com início na infância que acarreta
comprometimento cognitivo e diversos tipos de
convulsão (T-C, tônica, atônica, mioclônica e
crises de ausência atípicas) que é tta com
lamotrigina. Felbamato tbm é eficaz, mas foi
afastado pela ocorência ocasional de anemia
aplásica.
63. Escolha do fármaco para o tto
Estado epiléptico e outras emergências
convulsivas:
• Estado epiléptico é emergência neurológica
(mortalidade de 20% em adultos).
• Tto tem objetivo de terminar rápido a
atividade comportamental e elétrica da
convulsão, qto maior o tempo de
permanência do estado epiléptico mais difícil
é o seu controle e maior o risco de lesão
cerebral permanente.
64. Escolha do fármaco para o tto
Estado epiléptico e outras emergências
convulsivas:
• Tto é imediato com fármaco eficaz em dose
adequada e com atenção à respiração do
paciente.
• Fármacos são IV: 1) diazepam seguido de
fenitoína; 2) lorazepam; 3) fenobarbital e 4)
fenitoína. Todos possuem eficácia semelhante.
65. Tto anticonvulsivante e gestação
• Eficácia de contracepção oral é reduzida
(metabolização por mesma via)
• Efeito teratogênico – cardiológico congênito, no
tubo neural, outros. Uma maneira de minimizar
os efeitos no tubo neural é o aumento na dose de
folato que as mulheres grávidas devem tomar.
• No último mês de gestação é feito tto com vit K1
para profilaxia de deficiência de vit K (que causa
coagulopatia e hemorragia intracerebral no
neonato).