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Genética y alzheimer

  1. 1. O7-06-2007GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMERAutor: Jordi ClarimontEn Magazín Alzheimer se ha tocado en varias oportunidades el tema dela heredabilidad de la EA; sin embargo, recaemos en el tema debido alcreciente número de consultas que en las unidades de diagnóstico sereciben sobre el tema y a la fabulosa del Dr. Jordi Clarimon quien nosha permitido publicar un artículo muy ilustrativo sobre el tema.El artículo, fundamento de su ponencia en el XI Curso Nacional deEnfermedad de Alzheimer "Nuevos Paradigmas" (2006), se ofrecerá en dospartes en boletines consecutivos. Describe los factores genéticosconocidos en la EA, sus implicaciones en la comprensión de lapatología desde el punto de vista molecular, los problemas para suabordaje genético, y cuál es el futuro previsible en la investigacióngenética de esta enfermedad. El texto original ha sido modificadoomitiendo aspectos muy especializados y detallados de la bioquímica yla genética.Genética y enfermedad de Alzheimer: pasado, presente y futuro (IParte)Los dos factores de riesgo más importantes en la enfermedad deAlzheimer (EA) son el envejecimiento y la existencia de historiafamiliar de la enfermedad1. En aproximadamente el 1% de los pacientes,la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómicadominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres. Además, enestos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en elresto de los pacientes (antes de los 65 años)2.Aunque poco frecuentes, los estudios de estas familias han sido degran utilidad para establecer las bases genéticas de esta demencia yhan contribuido al descubrimiento de tres genes implicados enaproximadamente el 50% de los casos familiares de EA: estos son laPresenilina 1(PSEN1), la Presenilina 2 (PSEN2) y el gen que codificala proteína precursora del péptido b-amiloide (APP). Aún así, poco seconoce de los factores genéticos implicados en el 50% restante deestos casos familiares.Respecto a las formas más comunes de EA, que se caracterizan por teneruna edad de inicio tardío (después de los 65 años), tan solo se conoceun gen (APOE) que explique, de forma sistemática, parte de lavariabilidad genética de la enfermedad. Aunque en los últimos 5-10años no ha habido avances significativos en el conocimiento de losfactores genéticos implicados en la EA, es de esperar que lasnovedosas tecnologías de genotipación, el mejor conocimiento denuestro genoma, y el mejor entendimiento de la fisiopatología de laEA, favorezca substancialmente la investigación de las causasgenéticas en el Alzheimer.APP: mutaciones y fisiologíaLa carrera para descifrar las causas genéticas de la EA empezó en1987, cuando se publicó el primer ligamiento genético en el brazolargo del cromosoma 213. El término ligamiento se usa cuando unfragmento concreto del genoma es compartido más frecuentemente entrelos individuos afectos de lo que se esperaría por azar.
  2. 2. Por consiguiente, ese resultado indicaba que en una región concretadel cromosoma 21 tenía que existir algún gen que explicara unaproporción de las formas familiares de la EA. A la vez que sedescribía este ligamiento se localizó, en la misma zona cromosómica,el gen que codifica la proteína mayoritaria de las placas senilespresentes en los cerebros de los enfermos, llamado APP4.Pero no fue hasta 1991 cuando se hallaron en este gen las primerasmutaciones directamente relacionadas con la aparición de la EA enalgunas familias5. Hasta la fecha se han descrito unas veintemutaciones distintas en APP, las cuales se han encontrado en familiasrepartidas por todo el mundo y se estima que representan el 5% de loscasos familiares con segregación autosómica dominante de laenfermedad.Es importante remarcar que estas mutaciones no se encuentranrepartidas por todo el gen; es decir, en vez de estar distribuidas alazar, se encuentran ubicadas en regiones precisas de APP. Esto se debea que estas regiones son críticas para el procesamiento fisiológico dela proteína precursora del amiloide y, por consiguiente, mutacionesdentro de estos dominios afectarán significativamente el metabolismonormal de APP.A modo de resumen, el metabolismo de la proteína se basa en elprocesamiento proteolítico que padece APP y que tiene lugar mediantela acción de distintas proteasas, llamadas a-secretasa, b-secretasa yg-secretasa. APP es una glicoproteína formada por unos 770 aminoácidosy que atraviesa la membrana celular una sola vez.Es importante remarcar la recientemente descrita duplicación de unsegmento cromosómico que contiene el gen APP6. Esta alteracióngenética se encontró en cinco familias con formas autosómicasdominantes de EA con inicio a los 52 años de media. Las duplicacionesdiferían en tamaño cuando se comparaban las diferentes familias, perosiempre contenían este gen, lo cual hace pensar que la copia extra deAPP es la causante de la enfermedad.Debido a que en el estudio se analizaron 65 familias distintas,ninguna de ellas con mutaciones puntuales en APP, PSEN1 o PSEN2, losdatos apuntan a que las alteraciones en la dosis génica de APP podríanser causa de aproximadamente el 8% de los casos familiares tempranosde la EA sin mutaciones puntuales en ninguno de los genes conocidos.Presenilinas y gama secretasaHabiéndose demostrado que las mutaciones en APP eran la causa de unaproporción reducida de los casos con EA autosómico dominante, cabíaesperar que uno o más genes podrían contribuir al resto de los casos.Así pues, utilizando estrategias de ligamiento genético en distintasfamilias, Schellenberg y colaboradores identificaron una nueva regióncromosómica de interés en el cromosoma 147. Esta región se fueacotando durante los años sucesivos hasta que en 1995 se consiguióclonar y caracterizar el gen responsable del 50% de los casosfamiliares de la EA8. Este gen fue llamado S182 y poco después sebautizó como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 144mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan EA en edades tantempranas como los 23 años, aunque en la mayoría de los casos laenfermedad se presenta entre la cuarta y quinta década de vida.Pocos meses después de su descubrimiento y gracias a los resultadosdel proyecto de secuenciación del genoma humano, se encontró en el
  3. 3. cromosoma 1 una secuencia genética extraordinariamente similar aPSEN19. El estudio de este gen en una familia que había emigrado a losEstados Unidos durante los últimos 100 años, y que provenía de unaetnia germánica que había sido trasladada por los zares a la regióndel Volga (Rusia) durante los siglos XVII y XIX, permitió descubriruna mutación que causó la enfermedad a un gran número de individuos enlas distintas generaciones de esta familia. Este gen, inicialmentellamado E5-1 pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), esresponsable de una proporción muy pequeña de los casos de EAautosómicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy, tan solo sehan descrito seis mutaciones.El hecho de que mutaciones tanto en APP como en las presenilinascausen el mismo fenotipo hicieron sospechar de la existencia de unmecanismo molecular en el cual estarían implicadas ambas proteínas. Dehecho, la constante presencia de un incremento del péptdio Ab42, tantoen los individuos portadores de mutaciones en PSEN, como en modelosanimales y celulares, apuntaba hacia la implicación de laspresenilinas como g-secretasa. Hoy sabemos que las presenilinas son uncofactor indispensable para la correcta función del complejomultiproteico g-secretasa, el cual está formado por las proteínasAPH1, Niscastrin y PEN-210.Formas tardías de la EALas formas tardías (con más de 65 años) de EA representanaproximadamente el 99% del total de los casos. Aún así, existe unamayor dificultad para encontrar posibles genes implicados en suaparición. Una de las razones más importantes es el hecho que, debidoa la propia naturaleza tardía de la enfermedad, es muy difícilencontrar familias numerosas con acumulo familiar de la enfermedad, yde las que se pueda disponer de muestras biológicas de más de unageneración.Asimismo, la existencia más que probable de heterogeneidad génica enestas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de distintos genescon efecto menor, hacen de ésta una enfermedad difícil de abordardesde el punto de vista genético. Estos genes no serán determinantes,sino que conferirán al individuo una susceptibilidad más o menosimportante de padecer la enfermedad. Esta susceptibilidad será,además, modulada por otros genes, los cuales podrán tener efectosprotectores o potenciadores del riesgo (hecho que se conoce comoepistasis).Igualmente, el hecho que la EA sea una enfermedad compleja implica quelos factores ambientales tienen una incidencia más o menospreponderante en el fenotipo final. Así pues, aunque estudiosrecientes indican una heredabilidad de la enfermedad de hasta un79%11, y se estima que entre 4 y 8 genes tienen un efectosignificativo en la aparición de la EA 12, pocos son los resultadosconcluyentes en los que se asocie un gen concreto con la EA.Hasta la fecha, el único gen que se ha relacionado de formaconsistente con la enfermedad es el gen APOE y, aunque se hanefectuado una gran cantidad de estudios y se ha invertido un enormeesfuerzo, no se ha hallado aún ningún otro factor genético con unefecto similar.Apolipoproteina E (APOE)En 1991, estudios de ligamiento genético con familias en donde existía
  4. 4. una agregación de la forma tardía de EA dieron evidencias de un nuevolocus de susceptibilidad en una región relativamente reducida delcromosoma 1913. Debido a que la proteína apolipoproteína E (ApoE) sehabía encontrado formando parte de las placas seniles presentes en loscerebros de enfermos, y el gen que codifica dicha proteína (APOE) seencuentra cerca de la región cromosómica de interés, distintos gruposanalizaron el posible papel que los diversos alelos (isoformas) deAPOE podían tener en el riesgo de EA.Ya desde 1980 se sabía de la existencia de tres variantes comunes oisoformas de dicha proteína14. Estas variantes, llamadas e2, e3 y e4,se diferencian entre si por la presencia de los aminoacidos cisteína oarginina en las posiciones 112 y 158 de la proteína. La variante e2tiene una frecuencia aproximada del 6% en la población caucásica, lae3 es el alelo ancestral y se encuentra en un 78% de los cromosomascaucásicos y, finalmente, la e4 tiene una representación aproximadadel 16%.El análisis de la frecuencia de estas isoformas permitió establecerque la presencia del alelo e4 se encuentra significativamenteaumentada en los pacientes, cuando se compara con individuos ancianossin EA, y esto es cierto tanto en las formas familiares como en lasesporádicas15-17. Este efecto es, además, dosis dependiente, lo cualsignifica que el riesgo de padecer EA incrementa sustancialmente enfunción del número de copias del alelo e4. Por consiguiente, losindividuos heterocigotos, es decir, con una sola copia de e4, tienenun riesgo de contraer la enfermedad de entre 1.1 y 5.6 veces superiorrespecto a la población general, y este riesgo se incrementa a valorescomprendidos entre 2.2 y 33.1 en aquellos casos con dos copias de e4(homocigotos)18.Jordi ClaminotUnitat de memoria, Hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona.Bibliografía1. Lautenschlager NT, Cupples LA, Rao VS, Auerbach SA, Becker R, BurkeJ, y cols.: Risk of dementia among relatives of Alzheimers diseasepatients in the MIRAGE study: What is in store for the oldest old?Neurology 1996; 46(3):641-650.2. Rademakers R, Cruts M, Van Broeckhoven C: Genetics of early-onsetAlzheimer dementia. ScientificWorldJournal 2003; 3:497-519.3. St George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinsky RJ, Haines JL, Nee L,Watkins PC, y cols.: The genetic defect causing familial Alzheimersdisease maps on chromosome 21. Science 1987; 235(4791):885-890.4. Goldgaber D, Lerman MI, McBride OW, Saffiotti U, Gajdusek DC:Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brainamyloid of Alzheimers disease. Science 1987; 235(4791):877-880.5. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, FidaniL, y cols.: Segregation of a missense mutation in the amyloidprecursor protein gene with familial Alzheimers disease. Nature 1991;349(6311):704-706.
  5. 5. 6. Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Raux G, Le Meur N, Laquerriere A,Vital A, y cols.: APP locus duplication causes autosomal dominantearly-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. NatGenet 2006; 38(1):24-26.7. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E,y cols.: Genetic linkage evidence for a familial Alzheimers diseaselocus on chromosome 14. Science 1992; 258(5082):668-671.8. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda, ycols.: Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onsetfamilial Alzheimers disease. Nature 1995; 375(6534):754-760.9. Rogaev EI, Sherrington R, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, Liang Y,y cols.: Familial Alzheimers disease in kindreds with missensemutations in a gene on chromosome 1 related to the Alzheimers diseasetype 3 gene. Nature 1995; 376(6543):775-778.10. Brunkan AL, Goate AM: Presenilin function and gamma-secretaseactivity. J Neurochem 2005; 93(4):769-792.11. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, Johansson B, Mortimer JA, BergS, y cols.: Role of genes and environments for explaining Alzheimerdisease. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(2):168-174.12. Daw EW, Payami H, Nemens EJ, Nochlin D, Bird TD, Schellenberg GD,Wijsman EM: The number of trait loci in late-onset Alzheimer disease.Am J Hum Genet 2000; 66(1):196-204.13. Pericak-Vance MA, Bebout JL, Gaskell PC, Jr., Yamaoka LH, Hung WY,Alberts MJ, y cols.: Linkage studies in familial Alzheimer disease:evidence for chromosome 19 linkage. Am J Hum Genet 1991;48(6):1034-1050.14. Utermann G, Langenbeck U, Beisiegel U, Weber W: Genetics of theapolipoprotein E system in man. Am J Hum Genet 1980; 32(3):339-347.15. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC,Small GW, y cols.: Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and therisk of Alzheimers disease in late onset families. Science 1993;261(5123):921-923.16. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George-Hyslop PH,Pericak-Vance MA, Joo SH, y cols.: Association of apolipoprotein Eallele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimersdisease. Neurology 1993; 43(8):1467-1472.17. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M,Enghild J, Salvesen GS, Roses AD: Apolipoprotein E: high-aviditybinding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele inlate-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90(5):1977-1981.18. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, ycols.: Effects of age, sex, and ethnicity on the association betweenapolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOEand Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. Jama 1997;278(16):1349-1356.

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