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Fisiopatología del Alzheimer

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Fisiopatología

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Fisiopatología del Alzheimer

  1. 1. C A P I T U L O 1 Etiopatogenia y fisiopatología de la E A Etiopatogenia y fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer Carlos A. Mangone La enfermedad de Alzheimer (EA) es la etiología más fre- fosforilaciones anormales de proteínas citoesqueléti- cuente de los síndromes demenciales. La sintomatología cas como la Tau. incluye pérdida progresiva de la memoria, disminución de las habilidades cotidianas, compromiso de la judicación, Factores de Riesgo. (Mangone CA-1996) desorientación temporal y espacial, dificultad en el apren- dizaje y progresiva pérdida de la comunicación verbal. No podemos comenzar el tratamiento de este tema sin ha- El curso evolutivo es término promedio de 6 a 12 años, siendo cer referencia a los factores de riesgo. Basados en estu- más tórpido y agresivo en su forma clínica presenil. dios de prevalencia y de casos y controles se han comen- Dado que su etiopatología es aún poco conocida debemos zado a identificar factores de riesgo (FR): basarnos en su fisiopatología para comprender mejor su 1. Edad: es el FR (Evans et al, 1989) más importante clínica y proyectar terapéuticas racionales. descripto hasta el presente. Cifras epidemiológicas de Como hipótesis (Mangone et al.,1997) la fisiopatología de países europeos y EEUU indican que aproximadamen- la EA es plurifactorial. Factores ambientales, genéticos y te 1 de cada 9 individuos mayores de 60 años y 1 de etáreos actuarían sinérgicamente generando alteraciones cada 5 mayores de 85 padece un síndrome demencial, de la homeostasis celular, disrregulando de esta manera el 65% de los cuales son degenerativos primarios tipo plasticidad sináptica y generando daño mitocondrial. Alzheimer. Este proceso genera una serie de eventos: 2. Sexo: la mujer presenta mayor riesgo que el hombre 1. Desorganización de proteínas citoesqueléticas y alte- de presentar EA. Si este hallazgo es correcto, un efec- ración de síntesis y función de ubiquitina; to hormonal debería influir (Henderson,1990). 2. Disregulación de los segundos mensajeros lo suficien- 3. Historia Familiar: La presencia de un antecedente de temente severa como para disminuir sus funciones y al- EA en parientes directos (padre, madre, hermanos) in- terando el procesado de la información de los neuro- crementa 4 veces el riesgo de padecerla. Existen for- transmisores pudiendo afectar la síntesis de los mismos. mas esporádicas y formas genéticas de las EA, en don- 3. Aumento de la disponibilidad intracelular de calcio de por su carácter autosómico dominante, el 50% del que estimula kinasas y proteasas con un aumento de árbol genealógico de ese sujeto padecerá de la enfer- la actividad de las proteinquinasas A y C y generando medad. (ver el apartado de genética) (Hoffman et al, 1989) 4. Traumatismo cerebral: El traumatismo de cráneo con Médico Neurólogo. Docente Adscripto de Neurología, Facultad de pérdida de conocimiento o los microtraumatismos de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Jefe (a/c) del Servicio de y cráneo repetidos como el caso de los boxeadores pre- Director Centro Estudios Cognitivos del Hospital Santojanni sentan un riesgo relativo para EA 2 a 3 veces mayor Correspodencia: Htal Santojanni-Neurologia Pilar 950 (1408) Cap. Federal que la población general.3 El trauma repetido o severo Recibido: 03/08/98 actuaría a través de la producción de placas difusas Aceptado: 03/09/98 (Mortimer et al, 1991). 21mangone.p65 21 6/25/99, 4:12 PM
  2. 2. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A 5. Educación: o más bien, la falta o bajo nivel de educa- En la EA, en cambio el PPAB se fragmenta en un residuo de ción sería un FR tanto para EA como para demencia mayor número de AA dando el AB de 42 o 43 residuos que vascular, habiendo controlado la muestra por edad y forman fibras muy insolubles en el core de las PS. El gen sexo. Las bases biológicas se explican por una «me- autosómico dominante que codifica esta PPAB que puede nor reserva cerebral» o «menor desarrollo sináptico» dar esta anomalía descripta está en el cromosoma 21. en los iliteratos y de bajo nivel intelectual. Un buen Podríamos decir que existen 4 genes implicados en la EA. nivel intelectual «protegería» o al menos retardaría la Tres de ellos dan una forma precoz que se hereda en forma aparición de los primeros síntomas. Cabe consignar autosómica dominante, uno ya descripto que se localiza que esta hipótesis de reserva cerebral o desarrollo si- en el cromosoma 21; otro localizado en el cromosoma 14 náptico no se relaciona sólo con los años que un suje- que codifica la presenilina 1, PS1; otro en el cromosoma 1 to asistió al colegio sino más bien con una actividad que codifica la presenilina 2, PS2 y el cuarto es un factor intelectual productiva durante toda la vida del indivi- de riesgo biológico para las formas de inicio tardío, locali- duo (Fratiglioni et al, 1991). zado en el cromosoma 19 que codifica la Apolipoproteína 6. Trabajo: expuesto a campos magnéticos puede posi- 4 (ver apartado correspondiente). Como ya fue expuesto blemente ser un factor de riesgo para un síndrome de- el locus en el cromosoma 21 está en relación gen precur- mencial tipo Alzheimer (Feychting et al, 1998) sor del beta amiloide (PPAB) y la superóxido dismutasa 7. Tabaquismo: Se ha reportado una relación inversa entre en formas de inicio precoz. Ciertas formas familiares pre- consumo de cigarrillos y desarrollo de la EA, conclusión coces muestran mutaciones en la posición 717 del APP y muy controversial dado el gran número de concomitan- para algunos autores, por ejemplo, esto incrementaría la cias al acto de fumar (desarrollo de patologías vasculares, formación de beta amiloide insoluble. cáncer, etc.) Es decir, a pesar de algunos resultados epide- La búsqueda de marcadores genéticos ha revelado que en miológicos internacionalmente no es acertado decir que las formas de inicio precoz, el defecto subyacería a nivel el fumar tiene un efecto protector para la EA. del brazo largo del cromosoma 21 en donde se encontraría 8. Incremento plasmático de mercurio: (Hock et al, 1998) el gen precursor del PPBA y de la superóxido dismutasa. los pacientes con EA tìenen el doble de concentración La PS1 cuando se encuentra mutada es otra causa de EA plasmática de mercurio con respecto a los controles o de inicio precoz . Esta PS1 puede estar involucrada en la depresivos. Se ha encontrado una correlación signifi- patogénesis de la angiopatía amiloide en los cerebros de cativa entre las concentraciones del mercurio plasmá- la EA por favorecer la concentración de péptidos de AB tico y los niveles del péptido beta amiloide en LCR de mayor residuo y por ende amiloideogénicos (Hayashi mientras no se ha hallado tal correlación con los nive- et al, 1998; Borchelt 1998). les de la proteína TAU. Este incremento plasmático de mercurio puede deberse a un factor ambiental aún no El gen de la Apolipoproteina E (APOE) y EA registrado y/o a una liberación del tejido cerebral da- (Saunders et al, 1993) ñado con el avance de la muerte neuronal. EL gen de la APOE se encuentra en el cromosoma 19. La Alteraciones Genéticas. APOE y función conocida de la APOE es el transporte del coleste- susceptibilidad. rol hacia las células. Su síntesis se produce en el hígado, cerebro, riñón, vasos y otros órganos. En el cerebro está La identificación de las fibrillas amiloideas en las placas sintetizado en los astrocitos, células que como sabemos seniles permitió la identificación de la primera causa ge- son muy importantes en la manutención y regulación del nética de la EA. (Morelli et al, 1997) La purificación de entorno. El gen de la APOE tiene tres variantes diferen- este amiloide determinó que el péptido constitutivo lla- tes: E2, E3, y E4. Las proteínas sintetizadas por estas va- mado beta amiloide (AB) tiene entre 40 y 43 residuos. A riantes (E2, E3 y E4) tienen sutiles diferencias químicas partir de su secuencia se clonó el gen de la proteína pre- pero importantes diferencias en cuanto a función. Así, la cursora del AB conocida como PPAB del cual el AB es APOE 4 es más efectiva en movilizar el colesterol hacia una resultante por proteólisis interna. Fisiológicamente las células que el resto. Cada ser humano tiene dos copias este procesamiento da un AB que es soluble en el medio de la APOE. Así, el genotipo de cada individuo puede ser extracelular, actúa como factor trófico de las membranas, una de seis posibilidades: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/E3, neuroprotectores o bien median la interacción célula-cé- E2/E4, E3/E4. Si la persona tiene una de las tres primeras lula o célula-sustrato. variantes sólo una APOE será producida, E2, E3 o E4 res- 22mangone.p65 22 6/25/99, 4:12 PM
  3. 3. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A pectivamente. Si una persona tiene cualquiera de los otros Las alteraciones glutamatérgicas y neuropeptidérgicas (so- tres genotipos tendrá dos tipos diferentes de APOE lipo- matostatina, vasopresina, oxitocina, neuropéptido Y, ga- proteína (por ejemplo, E2 o E3). En 1991 se reportó que lanina, opiáceos, etc) se relacionan con la desconexión algunas familias de inicio tardío presentaban un factor córtico-cortical y el síndrome afaso-apraxo-agnósico (Koo genético ligado al cromosoma 19. En 1993 se reportó que et al, 1993). la APOE 4 es tres veces más común en pacientes con for- mas familiares de inicio tardío que en la población gene- Alteraciones neuropatológicas ral, situación que posteriormente fue demostrada en gran Neuropatológicamente, la angiopatía amiloide, la pérdida porcentaje de formas esporádicas. Estos hallazgos indi- neuronal regional, y pérdida sináptica, la degeneración carían a la concentración de APOE 4 como el primer fac- neurofibrilar (DNF); las placas seniles en el neuropilo par- tor de riesgo biológico para las formas tardías. El tener la ticularmente en áreas límbicas y corteza de asociación y la forma genotípica E4/E4 no significa necesariamente que degeneración granulovacuolar, son lesiones características. el individuo desarrollará la enfermedad como tampoco el Dado que existe depósito de amiloide y placas difusas (ami- no tenerla que no la haga. Es decir, estamos ante la pre- loide sin alteración neurítica) en envejecimiento fisiológi- sencia de un gen de susceptibilidad, desconociéndose en co, se deben buscar diferencias cuantitativas que han sido cuanto la presencia de la APOE 4 incrementa la posibili- determinadas en criterios anatomopatológicos. Se consi- dad de desarrollar Alzheimer en un sujeto. derará patológico el hallazgo de placas seniles en número Este gen parece tener relación no sólo con el riesgo sino mayor de 2 a 5 por mm2 para menores de 50 años, de 8 en con la edad de inicio de la enfermedad, encontrándose un sujetos entre 51 y 65 años, de 10 para individuos de 66 a patrón muy interesante: Sujetos con EA y dos copias de 75 años y de 15 para mayores de 75. Esta cuantificación APOE 4 tienen una edad promedio de inicio de 68 años, debe ser realizada con una magnificación de 200X. sujetos con EA y sujetos con una sólo copia de APOE 4 y Por microscopía electrónica se demostró que existe una pér- que desarrollan EA, la misma desarrolla cuando tienen dida presináptica del 25-40% en varias zonas del cerebro una edad de 76 años, mientras que sujetos sin ninguna (principalmente hipocampo, cortex entorrinal, frontal y oc- copia de APOE 4 y que desarrollan EA la misma es poste- cipital y el nucleus basilis y locus coeruleus. Estudios in- rior a los 66 años. Si un sujeto tiene una copia del gen de munohistoquímicos con sinaptofisina demostraron que es la APOE 2 (y máximo si tiene las dos copias), el riesgo de mayor la pérdida sináptica que la pérdida neuronal y que la desarrollar EA esta disminuído y si llegasen a desarro- pérdida sináptica precedería al depósito de amiloide. llarla la hacen muy tardíamente. Este descubrimiento re- Todas estas lesiones presentan en común alteraciones pro- ferido a la APOE va a permitir mejorar los estudios acer- teicas. La degeneración neurofibrilar (DNF) representa la ca de FR dado que va a poder identificarse la población alteración de proteínas citoestructurales de la neurona de riesgo. (neurotúbulos y neurofilamentos) como la proteínas TAU Actualmente se ha descubierto que el alelo A de la alfa 1 y las MAP2 (microtubule associated proteins) que se fos- -antiquimotripsina representa el segundo factor de riesgo forilan anormalmente. La DNF entorpece el flujo axonal. biológico para la EA (Thome et al,1998). La porción carboxílica de la proteína tau es aparentemen- te el componente antigénico más importante de la dege- Fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer neración neurofibrilar, permitiendo la detección de dicha proteína por medio de anticuerpos monoclonales (Shankar Alteraciones neuroquímicas et al, 1992; Blass et al, 1991). Las Tau proteinquinasas I y Existen múltiples alteraciones neuroquímicas. La disfun- II han sido aisladas como responsables de la hiperfosfori- cion colinérgica (atrofia de las células del núcleo basal de lación de la proteína Tau. Experiencias con el anticuerpo Meynert-hipocolinergia), se relaciona con el síndrome de contra la proteinquinasa I demostraron que esta enzima desconexión córtico-subcortical, exteriorizándose por un se hallaba sobreexpresada en la EA (Imahori et al, 1998). severo cuadro hipomnésico. Recientemente se pudo ob- La proteína beta amiloide, principal componente del core servar la contribución que el defecto colinérgico tiene en de las placas seniles y la angiopatía congofílica, es una el procesamiento de PPBA amiloidogénico (Rossner 1997). proteína de 42 Kd que se produce por clivaje de un pre- La disrregulación de aminas biógenas centrales como la cursor conocido como PPAB y cuyo gen de síntesis se adrenalina, dopamina, noradrenalina y serotonina se rela- halla en el brazo largo del cromosoma 21. Existen evi- ciona con el trastorno conductual observado en los pa- dencias que avalan el origen cerebral de esta proteína cientes. amiloide. Se discute la posibilidad de que este amiloide 23mangone.p65 23 6/25/99, 4:12 PM
  4. 4. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A sea producto de una desrepresión génica o de un camino • Disfunción Olfatoria en la EA: testeo de la capacidad metabólico alternativo de la PPAB. de identificar olores o diferenciar los mismos se aso- Regularmente se produce PPAB pero su metabolismo lleva cia con esta enfermedad. Puede servir como diagnós- a un 95% de producción de un amiloide soluble. Existe una tico diferencial entre EA y depresión en ancianos (So- vía alternativa que clivaría a la PPAB en sectores distintos lomon et al, 1998) dando formas insolubles de amiloide que se depositan. Cuál En vista al creciente hallazgo de alteraciones fuera del es el mecanismo por el cual se vira a mayor prevalencia de sistema nervioso en esta entidad (marcadores periféricos), esta vía alternativa en la EA es punto de discusión. se considera que la Enfermedad de Alzheimer es una en- Otros investigadores postulan alteraciones postransduc- fermedad sistémica, a máxima expresión neuro- cionales del amiloide. Es decir el amiloide se sintetiza psiquiátrica. normalmente pero modificaciones en el medio generarían Recientemente se publicó un consenso sobre este tema modificaciones en su estructura y podrían convertirlo en diciendo que el marcador periférico ideal para la EA debe insoluble (Shankar et al, 1992, Blass et al, 1991 y Koo et estar neuropatológicamente validado, tener una sensibili- al, 1993). dad > 80% para detectar casos de EA y una especificidad >80% para diferenciación con otras demencias, debe ser Alteraciones neuroinmunológicas (Mangone CA reproducible, no traumático, fácil de realizar y barato (The et al, 1997) Ronald & Nancy Reagan Research Institute, 1998). Se han descripto alteraciones neuroinmunologicas en es- tos pacientes. La microglía está involucrada en la forma- El cerebelo en la EA ción de placas compactas. En el examen del tejido cere- El cerebelo ha sido olvidado durante mucho tiempo por- bral de la EA se observa: a) microglia reactiva expresan- que se creía que no se afectaba en esta enfermedad. Sin do receptores a Ig, receptores a complemento y niveles embargo gracias a estudios inmunohistoquímicos se pu- aumentados de glicoproteínas del complejo mayor de his- dieron identificar amplios depósitos de amiloide difuso, tocompatibilidad; b) un pequeño pero significativo nú- neuritas distróficas con aumento de microglía pero no se mero de linfocitos T; c) aumento de citokinas y de recep- han hallado DNF (Larner AJ, 1997). tores a citokinas; d) un aumento de la inmunorreactividad para proteínas de complemento y e) presencia de protec- Patología modular en la EA (Kuljis R, 1997) tina, clusterina y vitronectina. Estas son proteínas que «de- La EA es un proceso degenerativo corticocerebral, con fienden» a las células de la lisis dada por el ataque de la áreas que son muy vulnerables al proceso patológico y membrana neuronal por los factores de complemento. con otras que son más resistentes al mismo. Las alteracio- Estas proteínas no se encuentran presentes en normales. nes subcorticales halladas sólo son significativas para el Todos estos procesos se encuentran co-localizados en pla- funcionamiento de la corteza cerebral. Así las lesiones del cas seniles, DNF y neuritas distróficas. núcleo basal de Meynert son importantes porque depri- van a la corteza de su inervación colinérgica, las lesiones Alteraciones tóxicas y metales en el pulvinar destruyen circuitos córtico-tálamo-cortica- El depósito de aluminio que se encuentra en el cerebro de les que sirven de conexión de este núcleo con las áreas estos enfermos pareciera ser más consecuencia que causa corticales asociativas. De esta forma el poder analizar es- de la entidad (Gorelick et al, 1991). tos patrones de distribución topográfica de las lesiones en La probable toxicidad de este metal estaría dada por su la EA agrega una nueva dimensión a la comprensión de la ingreso al SNC por vía nasal como silicato de aluminio. fisiopatología de esta enfermedad. No se puede dejar de lado la organización tridimensional altamente compleja Alteraciones periféricas del cerebro. • Se han reportado alteraciones en el flujo de membra- Las regiones con las más altas densidades de lesiones, PS, na a nivel de plaquetas y eritrocitos como así también DNF, son las que se comprometen más temprano y las disfunciones del metabolismo del oxígeno y la gluco- que alcanzan el grado de atrofia más severo durante todo sa en los fibroblastos y linfocitos de estos enfermos. el proceso patológico. Aparte de este patrón topográfico, • El metabolismo del Calcio también se halla disrregu- existe una predilección laminar cortical de las lesiones. lado, actuando esto como gatillo de la cascada enzi- Existe una mayor densidad de lesiones en las capas con mática que desestructura las proteínas citoesqueléti- neuronas de proyección córtico-corticales o córtico-sub- cas de la neurona. corticales comparadas con las capas que reciben proyec- 24mangone.p65 24 6/25/99, 4:12 PM
  5. 5. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A ciones subcorticales. Es decir la mayoría de los estudios nection in AD and related dementig conditions. In Alzhe- avalan una desconexión de los circuitos cortico-cortica- imer’s Disease. Eds. Terry RD, Katzman R, Bick KL. New les tanto en la neocorteza como en la alocorteza (Hof et York Publ Raven Press. pp 197-229. al, 1993, Hof & Morrison, 1994, Hyman et al, 1984). 12. Hoffman A, Schullte W, Tanja TA, et al. History of demen- tia and Parkinson’s disease in 1st relatives of patients with Estos patrones topográficos deben ser considerados a la AD. Neurology 39:1589-1592, 1989. luz de los cambios moleculares. 13. Hyman BT, Damasio AR, Van Hooesen GW et al. Alzhe- La selectividad anatómica resulta ser cada vez más precisa imer’s Disease: cell specific pathology isolates the hippoc- de lo que antes se sospechaba. Esta selectividad anatómi- ampal formation. Science 225: 1168-1170, 1984. ca ofrece claves muy importantes como la que indica que 14. Imahori K, Hoshi M, Ishiguru K, et al. Possible role of tau el proceso patológico selecciona neuronas o grupos de protein kinases in pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neu- neuronas específicos mientras elementos adyacentes re- robiol-Aging 19(suppl 1): 93-98, 1998. sultan ser resistentes al mismo proceso patobiológico. La 15. Koo EH, Price DL. The Neurobiology of dementia. In: De- aclaración del sustrato biológico de esta vulnerabilidad vs. mentia. Whitehouse P (ed). FA Davis Publish. pp:55-72, 1993. 16. Kuljis RO. Patología corticocerebral modular en la enfer- resistencia que desencadena esta patología es fundamen- medad de Alzheimer. En: Demencia Enfoque Multidisci- tal para comprender el proceso de las PS y la DNF. Esto es plinario. Mangone CA, Allegri RF, Arizaga RL, Ollari JA. muy importante, junto a los conocimientos de los trastor- Eds. Public Sagitario, pp 143-156, 1997. nos moleculares más conocidos de esta EA, para diseñar 17. Larner AJ. The cerebellum in Alzheimer’s Disease. Dement- tratamientos paliativos y/o preventivos más racionales. Geriatr-Cogn-Disord 8(4): 203-209, 1997. 18. Mangone CA, Sanguinetti R. Enfermedad de Alzheimer. Bibliografía En: Demencia Enfoque Multidisciplinario. Mangone CA, Allegri RF, Arizaga RL, Ollari JA. Eds. Public Sagitario 1. Blass JP, Li-Wen K,Wisnieski HM. Pathology of Alzhe- pp 119-131,1997. imer’s Disease. The Psychiatric Clinics of North America, 19. Mangone CA. Demencias Corticales. En: Neurología en el 14(2):397-420, 1991. anciano. Micheli F, Fernandez Pardal M Eds. Public Edito- 2. Borchelet DR. Metabolism of presenilin 1: influence of pre- rial Panamericana pp 17-38, 1996. senilin 1 on amyloid precursor protein processing. Neuro- 20. Morelli L, Castaño E. Avances bioquímicos y genéticos en biol-Aging. 19(suppl 1): 15-8, 1998. enfermedad de Alzheimer. En: Demencia: Enfoque multi- 3. Evans DA, Funkestein H, Albert MS, et al. Prevalence of disciplinario. Mangone CA, Allegri RF, Arizaga RL, Ollari Alzheimer’s Disease in a community population of older JA Eds. Public Sagitario pp 271-281, 1997. persons. JAMA, 262:2551-2556, 1989. 21. Mortimer JA, van Duijn CM, Chandra V, et al. Head trauma 4. Fratiglioni L, Grunt M, Forsell Y, et al. Prevalence of AD as a risk factor for AD: a collaborative re-analysis of case and other Dementias in an elderly population: Relation- control studies. Int J Epidemiol 20 (suppl 2)28-35, 1991. ship with age, sex, and education. Neurology 41:1886-92, 22. Rossner S. Cholinergic immunolesions by 192IgG-saporin 1991. usefull tool to simulate pathogenic aspects of AD. Int J rev 5. Freychting M, Pedersen NL, Svedberg P, Flodeurs B, Gatz Neurisci. 15(7):835-850, 1997. M. Dementia and occupational exposure to magnetic fields. 23. Saunders AM, Schmader K, Breitner JC et al. Apolipopro- Scand-J-Work-Environ-Health 24(1):46-53, 1998. tein E epsilon 4 allele destributivy in late onset AD and in 6. Gorelick PB, Hier DB, Mangone CA, et al. Status of alu- other amyloid-forming diseases. Lancet 342(8873): 710- minium as a risk factor for dialysis encephalopathy and 711, 1993. Alzheimer’s Disease. Int J of Art Organs 14(2):70-73, 1991. 24. Shankar SK. Pathobiology of Alzheimer’s Disease: A mor- 7. Hayashi Y, Fukatsu R, Tsuzuki K, et al. Evidence for pres- phologist’s review. Current Scien 63(8): 430-439, 1992. enilin 1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzhe- 25. Solomon GS, Petrie WM, Hart JR, et al. Olfactory dysfunc- imer-Disease affected brain. Brain Res, 13; 789(2):307-314, tion discriminates AD from major depression. J Neuropsy- 1998. chiatry Clin Neurosci. 10(1): 64-67, 1998. 8. Henderson AS. Epidemiology of dementia disorders. Adv 26. Consensus report of the working group on “Molecular and Neurol51:15-25, 1990. biochemical markers of AD” The Ronald and Nancy Re- 9. Hock C, Drasch G, Golombowski S, et al. Increased blood agan Research Institute of the Alzheimer’s Association and mercur levels in patients with Alzheimer’s Disease. J Neu- the National Institute on Aging Working Group. Neurobi- ral Transm. 105(1): 59-68, 1998. ol-Aging 19(2): 109-116, 1998. 10. Hof PR, Archin N, Osmand AP, et al. Posterior cortical at- 27. Thome J, Baumer A, Kornhuber J, et al. Alpha-1-antichy- rophy in AD: analysis of a new case and re-evaluation of miotrypsin bi-allele polymorphism, apolipoprotein E tri- an historical report. Acta Neuropathol, 86:215-223, 1993. allele polymorphism and genetic risk of AD. J Neural 11. Hof PR, Morrison JH. The cellular basis of cortical discon- Transm Park Dis Dement Sect. 10(2-3):207-212, 1995. 25mangone.p65 25 6/25/99, 4:12 PM

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