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1. Fuente de la Eterna Juventud
Investigación biomédica sobre el envejecimiento
¿Qué son los telómeros?
Los estudios pioneros de Hermann Müller (premio Nobel en 1945) trabajando
con la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, y de Barbara
McClintock (también premio Nobel en 1983) estudiando el maíz, Zea mays,
habían concluído que los extremos de los cromosomas poseen unas
estructuras especiales denominadas telómeros (del griego telos: final y meros:
parte). Estas estructuras representarían una protección fundamental para que
los cromosomas no resulten fusionados por la maquinaria de reparación de la
célula ya que permiten distinguir estos extremos de cualquier otra rotura en el
ADN celular que debe ser reparada y vuelta a fusionar. En muchas ocasiones
se ha empleado el símil de los extremos de los cordones de los zapatos para
referirse a la función de los telómeros que estarían, al igual que las fundas
plásticas que se usan para proteger el extremo de los cordones, protegiendo la
integridad de los cromosomas.
Telómeros (en amarillo) en
los extremos de los cromosomas (en azul). Cortesía: Martina Stagno
Para poder entender el papel de los telómeros y de la enzima telomerasaen el
envejecimiento hay que repasar las nociones básicas de replicación del ADN,
el material genético que contiene toda la información necesaria para la vida. En
1953, James Watson y Francis Crick, que junto a Maurice Wilkins recibieron el
premio Nobel en el año 1962, habían descrito la estructura de doble hélice del
ADN en una publicación histórica (y sorprendentemente corta de 1 página que
se puede leer aquí) en la revista Nature. El modelo de estructura del ADN
establece que dos cadenas de nucleótidos se enfrentan de manera
complementaria (timina con adenina y guanina con citosina) y se retuercen a
modo de hélice que gira hacia la derecha. Por tanto, tenemos dos hebras que
discurren en paralelo y que son copia complementaria la una de la otra.
Cuando una célula se dispone a dividirse en dos células hijas inicia el proceso
de replicación del ADN con el objetivo de fabricar una copia fiel de cada una de
las hebras. De esta delicada función celular se encarga la enzima ADN
polimerasa. Debido a la extraordinaria longitud del ADN y a que el proceso de

2. replicación debe realizarse en un tiempo razonable, el trabajo es realizado por
varias moléculas de ADN polimerasa al mismo tiempo, cada una de ellas
encargada de una región de la hebra.
Replicación del ADN. La síntesis de la
cadena retrasada se realiza en fragmentos a partir de "cebadores" que
posteriormente se eliminan.
El primer paso de la replicación es la separación de las dos hebras de manera
que su interior sea accesible a la polimerasa. La actividad de la enzima le
permite leer el nucleótido a copiar a partir de la cadena original que actúa como
molde, seleccionarlo e incorporarlo a la cadena hija. Sin embargo, la ADN
polimerasa sólo es capaz de funcionar en una dirección (un argumento más en
contra de los defensores del diseño “inteligente“), por lo que una de las
cadenas se sintetiza de manera continua según se va abriendo la doble hélice,
mientras que la otra depende de la actividad de la síntesis de una pequeña
cadena de ARN que sirva de “cebador” a partir del cual añadir los nuevos
nucleótidos. Posteriormente estas cadenas “cebadoras” son eliminadas y
sustituidas por nucleótidos de ADN. Este proceso es posible a lo largo de la
longitud de toda la hebra de ADN, a excepción de los extremos, puesto que
cuando el último cebador sea eliminado, la ADN polimerasa no será capaz de
rellenar ese hueco debido a su incapacidad de funcionar en los dos sentidos.
De manera que nos encontramos con un proceso de copia del ADN, la
molécula esencial para la célula que contiene toda la información, que
producirá dos nuevas moléculas formadas por una cadena parental y una hija,
que va dejando de copiar un pequeño fragmento en el extremo en cada ronda
de replicación. Sin duda no parece un proceso demasiado eficiente, puesto que
tras varias divisiones celulares, las células hijas estarán recibiendo moléculas
de ADN más cortas de lo original.
James Watson, en el año 1972, mientras se encontraba preparando una clase
de bioquímica en la universidad de Harvard, reflexionó sobre este problema al
darse cuenta de que un tipo de virus que infecta a bacterias
denominado bacteriófago T7, une de manera consecutiva varias moléculas de
ADN antes de iniciar su replicación para, de esta manera, minimizar la pérdida
de secuencias que supone el problema de replicación de los extremos. Al
mismo tiempo, y muy lejos de allí, Alexei Olovnikov en el Instituto Gamelaya de
la entonces República Soviética, se encontraba también reflexionando sobre
las particularidades del ADN y el proceso de replicación mientras esperaba el
tren. Se dio cuenta entonces que si la máquina del tren es la ADN polimerasa
que avanza sobre las vías del ADN, el trozo de vía sobre el que descansa la
máquina al iniciar su marcha no puede ser replicado.

3. James Watson (izq) y Alexei Olovniokov (der)
El problema de la replicación final de Watson y el problema de la replicación
inicial de Olovnikovconfluyen en la idea de que cada división celular conlleva
una pérdida de secuencias del ADN que, sin duda, no es aceptable para la
integridad de la información genética contenida en el ADN. Olovnikov conocía
los trabajos de Len Hayflick describiendo el proceso de senescencia celular y
esto le llevó a publicar un artículo teórico en el año 1973 en el que proponía
que este acortamiento de las hebras de ADN en cada ronda de replicación y
división celular podía ser la base del proceso descrito por Hayflick. De alguna
manera, teorizaba Olovnikov, la célula “siente” esa pérdida de ADN como algo
incompatible con la supervivencia celular.
Sin embargo, esto no es del todo exacto, puesto que los extremos de los
cromosomas en los que se organizan las hebras de ADN se encuentran
protegidos para evitar esas pérdidas de secuencias que no podrían ser
asumibles. En el año 1978, Elizabeth H. Blackburn, trabajando en el laboratorio
de John Gall en Yale, describió que los extremos del único cromosoma lineal
del protozoo ciliado Tetrahymena, están formados de secuencias simples
repetidas. Además pronto fue evidente que lo mismo ocurría en muchos otros
organismos que fueron examinados y la comparación de las secuencias
identificadas en todos ellos mostró un alto grado de similitud entre organismos
muy diversos, por lo que este fenómeno debía de representar un mecanismo
conservado en la evolución para mantener intactos estos extremos. De hecho,
un experimento clave para demostrar que estas secuencias están conservadas
y son capaces de funcionar incluso en distintas especies fue el realizado
por Jack W. Szostak de la Harvard Medical School, usando las secuencias
identificadas por Liz Blackburn. Zsostak estaba intentando
generar cromosomas artificiales de levadura(YACs) y todos sus intentos
fracasaban porque sus YACs eran inestables. Cuando añadió las secuencias
repetidas de telómeroderivadas de Tetrahymena, sus YACs funcionaron.
Además, tras un periodo dentro de la levadura,
estos YACs poseían telómeros aún más largos, lo que implicaba que debía
existir una actividad enzimática capaz de añadir más secuencias repetidas a
los telómeros, alargándolos. Esta actividad enzimática sería más tarde
identificada y aislada, y se conoce por el nombre de telomerasa. En su
descubrimiento tuvo un papel fundamental Carol W. Greider; pero esta historia
formará parte de otra entrada de este blog.

4. Recientemente, en el año 2009, Elizabeth H. Blackburn, Jack W.
Szostaky Carol W. Greider fueron galardonados con el premio Nobel por su
descripción molecular de los telómeros y la identificación de la telomerasa, lo
que ha permitido el entendimiento de la maquinaria molecular encargada de
preservar la integridad de los extremos de los cromosomas y ha dibujado un
modelo que nos permite entender el papel que estas estructuras juegan en la
resolución del problema de la replicación terminal. Todos estos
descubrimientos tienen enorme relevancia en nuestra visión del proceso de
envejecimiento a nivel molecular, así como en la biología del cáncer, como
veremos en otro momento.
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