Simulazione Cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?

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Simulazione Cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?

  1. 1. Simulazione cardiaca: un passoverso la medicina personalizzata? F. Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula
  2. 2. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?La matematica applicata cerca di risolvere Iproblemi reali attraverso due diverse filosofie: l’approccio statistico a posteriori l’approccio deterministico (“meccanicistico”) apriori Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  3. 3. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? L’approccio statistico è tipico delle scienze della vita e della medicina Ad esempio: c’è una connessione tra il consumo abituale di caffè e l’aumento del rischio di patologie cardiovascolari (Giacomin et al, , 2008)?  Un “case group” (consumatori abituali di caffè) e un gruppo di controllo (non consumatori)  Ecocardiografia: misura di alcune velocità tipiche dell’anello mitrale (peak systolic, early diastolic, and late diastolic)  Analisi statistica  Interpretazione dei risultati e conclusioni Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  4. 4. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? L’approccio deterministico è tipico dell’ingegneria Un modello matematico (partial differential equation, PDE), noto a priori, è in grado di descrivere con la precisione desiderata il fenomeno studiato Prima dell’avvento dei computers le PDEs erano risolubili in pochi casi semplificati di riferimento Con l’avvento dei computers le PDE si possono risolvere con la precisione desiderata → numerical simulation Esempi Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  5. 5. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Esempio 1: prove di pass-by (collaborazione con Centro Ricerche FIAT)Fabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  6. 6. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Esempio 2: vibrazioni indotte da attività umane (collaborazione con Politecnico di Milano) -3 x 10 0.01 5 0.005 2.5 V(m/s) V(m/s) 0 0 -0.005 -2.5 -0.01 -5 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 -3 -3 x 10 x 10 t(s) 5 t(s ) 5 2.5 V(m/s) V(m/s) 0 0 -2.5 -5 -5 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 -2 t(s) -2 t(s ) 10 10 -3Fabio Maggio -3 10 10 -4 10 -4 10 -5 10 -5 -6 10 10 -1 0 1CRS4 Bioinformatics, Pula (CA) -1 0 1 10 10 10 10 10 10 f ( Hz ) f ( Hz )
  7. 7. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Domanda Ha senso applicare il metodo deterministico alle scienze della vita e alla medicina?Fabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  8. 8. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Esempio 3: analisi strutturale apparato scheletrico, implantologia (www.exponent.com)Fabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  9. 9. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Esempio 4: emodinamica (cmcs.epfl.ch)Fabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  10. 10. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Esempio 5: planning chirurgia refrattiva cornealeFabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  11. 11. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Alcuni campi di applicazione in medicina:  apparato muscolo-scheletrico (eq. Elasticità)  emodinamica (eq. Navier-Stokes)  chirurgia della cornea (eq. Elasticità)  impianti ossei, dentali (eq. Elasticità)  ipertermia in oncologia (eq. calore)  crescita tumorale e angiogenesi (vari modelli) … Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  12. 12. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Simulazione cardiaca: propagazione del potenziale elettrico attraverso il tessuto cardiacoil moto del tessuto cardiaco (pulsazioni) è trascurato(se si considerano anche le pulsazioni → modello elettro- meccanico)Perchè lelettrofisiologia è importante?Il potenziale elettrico è un pacemaker che guida le pulsazioni meccaniche del cuoreAnomalie del potenziale hanno conseguenze importanti Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  13. 13. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Le contrazioni meccaniche sono guidate dalleccitazioneelettricaAritmia cardiaca: eccitazione elettrica irregolare indottada eventi cellulariServe un approccio integrato multiscalaBody Organ Tissue Cell Proteins Geneswww.tarleton.edu www.joelertola.com trc.ucdavis.edu www.pitt.edu depts.washington.edu www.accessexcellence.org Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  14. 14. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Le cellule cardiache hanno una membrana fosfolipidica che isola l’ambiente interno dell’esterno I canali ionici permettono lo scambio interno-esternoFabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  15. 15. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Dal punto di vista elettrico, la membrana cellulare sicomporta come un insieme resistenza-condensatore esterno cella iext iion C membra na iextmodello interno cellamonocellulareFabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  16. 16. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Con un processo di omogeinizzazione si passa dallasingola cellula al tessuto cardiacomodelli multicellulari: (monodomain equation) … (bidomain equation)Fabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  17. 17. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Modelli matematici di membrana cellulare:✔ Luo-Rudy I, 1991, Guinea pig model → 8 var✔ Ten-Tusscher 2006, human model → 19 varGenerali:✔ Purkinje, ventricular, atrial, sinoatrial, atrioventricular✔ Generic, guinea pig, human, canine, rabbit, rat, mouse,bullfrog, ...✔ Da 4 a 67 variabili di statoFabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  18. 18. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? modelli deterministici: equazioni monodomain/bidomain come per I problemi di ingegneria, il sistema di PDEs è risolto con metodi di griglia (Finite Elements, Spectral Elements, etc.) percorso completo dal medical imaging alla simulazione dell’ECG MRI scans Ventricular meshes HPC simulations Plotkowiak M, et al., Lecture Notes in Comp Sci, 2008. Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  19. 19. Modello di griglia di un cuoreanatomicamente dettagliato.Numero di nodi elevato:• rabbit → 4.3 milioni• uomo → 30 milioniProblema computazionaledi grande scala Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  20. 20. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? modelli deterministici: equazioni monodomain/bidomain come per I problemi di ingegneria, il sistema di PDEs è risolto con metodi di griglia (Finite Elements, Spectral Elements, etc.) percorso completo dal medical imaging alla simulazione dell’ECG MRI scans Ventricular meshes HPC simulations Plotkowiak M, et al., Lecture Notes in Comp Sci, 2008. Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  21. 21. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Perchè la simulazione cardiaca? le tecniche sperimentali hanno dei limiti l’accesso a tessuti umani è difficile  non ci sono indicazioni sugli effetti delle nuove medicine sugli esseri umani prima della sperimentazione clinica  quanto i test fatti su animali si applicano alla fisiologia umana? La simulazione al computer offre:  l’analisi 3D dell’attività dell’intero volume ventricolare  Un’alta risoluzione spazio-temporale  La possibilità di integrare tutti i dati disponibili 3R’s: reduce, refine, replace animal experiments Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  22. 22. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Perchè la simulazione cardiaca? Ricerca farmaceutica e cardiotossicità:Solo 1 ogni 5000 nuove molecole per uso terapeutico viene approvata per l’uso su pazienti. Uno dei motivi principali per l’eliminazione di nuove molecole è la scoperta di effetti collaterali sul cuore (arritmia, fibrillazione,…) che possono portare a malfunzionamenti cardiaci anche gravi.Salute pubblica: Le malattie cardiache sono la maggior causa di morte in Europa. Nel 2005, 1.9 milioni di europei sono morti per patologie cardiache, più di tutte le morti per cancro sommate assieme. Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  23. 23. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Il progetto Predict (June 2008 – May 2011) Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  24. 24. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Obiettivi di preDiCT: approvazione più veloce di medicine efficaci, a un costo più basso. eliminazione precoce di molecole terapeutiche non adatte. simulazione real time dell’attività elettrica del cuore su un modellidi interi cuori umani. produzione ambiente software adatto per essere usato daifisiologi. migliori modelli cellulari per descrivere l’interazione di cellulesane e malate con nuovi medicinali. identificazione di semplici biomarker per la valutazione del rischiodi aritmia indotta da nuovi farmaci. Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  25. 25. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Lo sforzo del CRS4, assieme all’Università di Oxford e FujitsuLE, è stato indirizzato verso le principali sfidecomputazionali della simulazione cardiaca real-time: simulare modelli di grande scala anatomicamente dettagliati  molto costoso dal punto di vista computazionale Includere eterogeneità della struttura del tessuto cardiaco calcolare svariati minuti di attività cardiaca  speed is key: necessità di accelerare la simulazione di diversi ordini di grandezza  metodi numerici avanzati su piattaforme HW di grande scala Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  26. 26. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Obiettivi di preDiCT raggiunti solo parzialmente possiamo simulare 100 ms di attività cardiaca con un modello di4.3M nodi (rabbit) in 11 min la simulazione cardiaca real-time con modelli anatomicamenteaccurati di cuore umano non è al momento raggiungibile l’approccio brute-force ha raggiunto un limite 1000 900 800 700 Speed-up 600 01/12/2009 500 16/04/2010 400 300 200 100 Fabio Maggio 0 0 500 1000 1500 2000 2500 CRS4 Bioinformatics, Pula (CA) Processes
  27. 27. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata? Perchè la simulazione cardiaca? Ricerca farmaceutica e cardiotossicità:Solo 1 ogni 5000 nuove molecole per uso terapeutico viene approvata per l’uso su pazienti. Uno dei motivi principali per l’eliminazione di nuove molecole è la scoperta di effetti collaterali sul cuore (arritmia, fibrillazione,…) che possono portare a malfunzionamenti cardiaci anche gravi.Salute pubblica: Le malattie cardiache sono la maggior causa di morte in Europa. Nel 2005, 1.9 milioni di europei sono morti per patologie cardiache, più di tutte le morti per cancro sommate assieme. Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  28. 28. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Simulazione cardiaca patient specific : dati MRI di uno specifico paziente modello di griglia Real-time cardiac simulation  suscettibilità a particolari molecole  modelling di congestive heart failure (CHF)  processi quantitativi e personalizzati per la prevenzione, la diagnosi, la terapia? Fabio Maggio Romero et al, Ann Biomed Eng 2010 CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  29. 29. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Esempio di classificazione del rischio (Murthy et al CMSB ’11): Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  30. 30. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Modelli matematici di membrana cellulare:✔ Luo-Rudy I, 1991, Guinea pig model → 8 var✔ Ten-Tusscher 2006, human model → 19 varGenerali:✔ Purkinje, ventricular, atrial, sinoatrial, atrioventricular✔ Generic, guinea pig, human, canine, rabbit, rat, mouse,bullfrog, ...✔ Da 4 a 67 variabili di statoFabio MaggioCRS4 Bioinformatics, Pula (CA)
  31. 31. Simulazione cardiaca: un passo verso la medicina personalizzata?Esplorazione dello spazio dei parametri: Fabio Maggio CRS4 Bioinformatics, Pula (CA) Importanza del real-time
  32. 32. Thank you foryour attention

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