Más allá de los genes en autoinmunidad

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En esta conferencia se revisan algunas de las dificultades y los retos de la genética de las enfermedades autoinmunes.

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Más allá de los genes en autoinmunidad

  1. 1. Juan-Manuel Anaya, MD, PhDCenter for Autoimmune Diseases Research Universidad del Rosario Bogota, Colombia
  2. 2. Fisiopatología de las Enfermedades Autoinmunes
  3. 3. Más allá de los genes• Tipo de enfermedades genéticas• ¿Qué tan importante es la genética en las enfermedades autoinmunes y qué hemos aprendido?• Límites del análisis de los rasgos complejos• Postgenómica• Medicina Personalizada
  4. 4. Genes y Enfermedad Enfermedades Enfermedades Enfermedades Monogénicas Complejas Medioambientales Enf. de Huntington  Enfermedades  Influenza Ataxia espinocerebelar autoinmunes  Hepatitis  Enfermedad de Alzheimer Esclerosis tuberosa  Tuberculosis  Enfermedades cardiovasculares  Enfermedad de Parkinson Medioambiente Genes
  5. 5. Enfermedad Monogénica Enfermedad Compleja Mendeliana Poligénica• Gen directamente • Gen confiere riesgo pero no es relacionado con patología causal directo de la patología• Patrón de herencia • Patrón de herencia no claro reconocido • Involucra varios (muchos) genes• Un gen por familia y el medioambiente • Enfermedades frecuentes• Enfermedades raras – Enfermedades – Fibrosis quística, distrofias autoinmunes, cancer, musculares enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas.
  6. 6. Enfermedad Monogénica Enfermedad Compleja Mendeliana Poligénica • Gen confiere riesgo pero no es causal directo de la patología • Patrón de herencia no claro • Involucra varios (muchos) genes y el medioambiente • Enfermedades frecuentes – Enfermedades autoinmunes, cancer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas.
  7. 7. Enfermedad Monogénica Enfermedad Compleja Mendeliana Poligénica
  8. 8. Más allá de los genes?• Tipo de enfermedades genéticas• ¿Qué tan importante es la genética en las enfermedades autoinmunes y qué hemos aprendido?• Límites del análisis de los rasgos complejos• Postgenómica• Medicina Personalizada
  9. 9. Evidencia Genética de las Enfermedades Autoinmunes Concordancia y Agregación Concordancia (%) Prevalencia en laEnfermedad Gemelos Gemelos Familiares población s Monocigotos Dicigotos No-gemelos general (%)AR 12-15 3-4 2-4 0.5-1 5-10T1D 30-50 0-13 6 0.4 15EM 25 0-5 3-5 0.1 20LES 24-57 2-5 2-5 0.2 20-40 Wandstrat A, Wakeland E. Nature Immunol 2001;2:802-9.
  10. 10. Búsqueda de genes relacionados con enfermedades complejas FENOTIPO FENOTIPO MAPEO FUNCION MAPEO FUNCION GEN GEN POSICIONAL FUNCIONAL
  11. 11. Estudios de Asociación GenéticaBarrido genómico Gen candidato• Hipotesis-libre • Basada en hipótesis• Alto costo • Bajo costo• Análisis estadistico múltiple • Análisis menos complejo y complejo – Menos riesgo de falsos – Posibles falsos positivos positivos, menor número de errores.
  12. 12. Barridos Genómicos de Asociación (GWASs)
  13. 13. El HLA tiene la más fuerte asociación con enfermedades autoinmunes Diabetes Tipo 1 Esclerosis MúltipleLupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoide T1D Barrett JC et al. Nat Genet 2009;41:703. MS: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. NEJM 2007 30;357:851-62. Hom G et al. NEJM 2008;358:900 Wellcome Trust Case Control Consortium Nature 2007; 447: 661. Nature 2010; 464: 713.
  14. 14. Alelos HLA comunes a diversas enfermedades autoinmunes en América Latina DR4 OR: 3.9 (2.89-5.27) DRB1*0301 DQ2 OR:1.93 (1.09-3.41)DRB1*0405 OR:7.2 (3.36-15.27) (OR:3.63; 95%CI:1.25-10.47) DQB1*0201 OR:2.32 (1.12-4.8) Cruz-Tapias et al. Autoimmune Dis. 2012
  15. 15. ¿Tanto esfuerzo y tan poco éxito?• ~ 8000 artículos sobre LES y Genética• ~ 35 genes replicados• Solo se conoce 20-30% del riesgo de LES• LA mayorís de los polimorfismos comunes confieren un riesgo bajo (1.1- to 1.5) y explican solo una parte de la heredabilidad
  16. 16. Más allá de los genes• Tipo de enfermedades genéticas• ¿Qué tan importante es la genética en las enfermedades autoinmunes y qué hemos aprendido?• Límites del análisis de los rasgos complejos• Postgenómica• Medicina Personalizada
  17. 17. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  18. 18. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  19. 19. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  20. 20. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  21. 21. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  22. 22. Ancestría en América Latina País Europeo Africana Amerindio (%) (%) (%)Colombia <60 >15 >15México 41 3 56Uruguay >80 7-15 1-20Brasil 65 15 20Chile 57 ~0 43Argentina 67.5 6.5 25.9Venezuela >50 10 <40Bolivia >10 <10 >80Ecuador <10 <10 80Perú <10 <10 80Cuba 11 37 50 Sans M. Hum Biol 2000;72:155.
  23. 23. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  24. 24. Tamaño de la Muestra para OR: 1.5 Pares MAF Prevalencia Casos-Controles 0.05 0.01 2,278 0.05 0.20 2,448 0.20 0.01 659 0.20 0.20 700MAF = “Minor allele frequency” Roeder et al, Am J Hum Genet (200
  25. 25. Enfermedad rara – Variante rara ParesMAF Prevalencia Casos-Controles0.05 0.01 2,2780.05 0.20 2,4480.20 0.01 6590.20 0.20 700 Roeder et al, Am J Hum Genet (2006
  26. 26. Enfermedad común – Variante rara ParesMAF Prevalencia Casos-Controles 0.05 0.01 2,278 0.05 0.20 2,448 0.20 0.01 659 0.20 0.20 700 Roeder et al, Am J Hum Genet (2006)
  27. 27. Enfermedad rara – Variante común Pares MAF Prevalencia Casos-Controles 0.05 0.01 2,278 0.05 0.20 2,448 0.20 0.01 659 0.20 0.20 700 Roeder et al, Am J Hum Genet (2006)
  28. 28. Enfermedad común – Variante común ASSOCIATION MAF Prevalence (NA) 0.05 0.01 2,278 0.05 0.20 2,448 0.20 0.01 659 0.20 0.20 700 Roeder et al, Am J Hum Genet (2006
  29. 29. Límites del análisis de los rasgos complejos• Epistasis• Heterogeneidad genética• Pleiotropía• Historia de las mutaciones/polimorfismos• Estratificación• Tamaño de la muestra• Definición del fenotipo (y genotipo)
  30. 30. Mejorar Fenotipos• Hacer el efecto de ciertos genes en la muestra más fácilmente detectable• Los efectos genéticos pueden ser más fuertes para los extremos de la distribución (fenotipos extremos) y para ciertos subfenotipos – Restringir la muestra a pacientes con edad de inicio temprano, o tardío. – Restringir la muestra a pacientes anti-CCP (+) en AR, o a nefritis lúpica en LES.
  31. 31. Mejorar Fenotipos• Minimizar los factores de confusión medioambientales conocidos – Restrigir la muestra a no-fumadores – Restringir la muestra a individuos no expuestos a infecciones (EBV, CMV, etc)• Estudiar poblaciones genéticamente homogéneas, como un grupo étnico particular o población aislada genéticamente. – Reduce el número de genes que contribuyen con el fenotipo (Comunidad Paisa, Colombia)
  32. 32. Refining PhenotypesAD Bousquet et al. Genome Med 2011 6;3:43.
  33. 33. Más allá de los genes• Tipo de enfermedades genéticas• ¿Qué tan importante es la genética en las enfermedades autoinmunes y qué hemos aprendido?• Límites del análisis de los rasgos complejos• Postgenómica• Medicina Personalizada
  34. 34. Post-Genómica• Genómica. Arquitectura genética.• Post-genómica. RNA (transcriptómica), expresión protéica (proteómica), metabolitos (metabolómica).
  35. 35. Post-Genómica Genotipo Fenotipo Genes-RNA Proteínas MetabolitosTranscriptómica Proteómica Metabolómica
  36. 36. Aplicaciones de chips de DNA • Identificación de genes • Descubrimiento de nuevos medicamentos • Proteómica • Genómica funcional • Secuenciamiento de DNA
  37. 37. Más allá de los genes• Tipo de enfermedades genéticas• ¿Qué tan importante es la genética en las enfermedades autoinmunes y qué hemos aprendido?• Límites del análisis de los rasgos complejos• Postgenómica• Medicina Personalizada (P4)
  38. 38. Cada paciente es un experimento científico
  39. 39. Medicina personalizada Medicina individualizada Medicina personalizada postgenómica• Evaluar los riesgos médicos, supervisar, diagnosticar y tratar a los pacientes de acuerdo a su composición genética y fenotipo molecular.• La combinación de la información genética junto con un detallado análisis molecular de las muestras de los individuos será importante para predecir, diagnosticar y tratar enfermedades, así como para comprender su prevalencia, inicio y curso, en función de cada población.
  40. 40. P4 Predecir Prevenir Personalizar ParticiparPermitir el empoderamiento del paciente !!
  41. 41. Perfil Ómico (Perfiloma) Personal Integrado (iPOP)
  42. 42. Perfiloma Personal Integrado (iPOP)
  43. 43. Perfiloma Personal Integrado (iPOP)1. Consentimiento informado2. Muestra biológica3. Extracción y amplificación del ADN4. Genotipage5. Análisis del genotipo6. Análisi bioinformático7. Correlación funcional y estructural entre genotipo y fenotipo8. Conducta. Predicción y aplicación de medidas preventivas y terapéuticas Tebbutt S J et al. Chest 2007;131:1216 ©2007 by American College of Chest Physicians
  44. 44. Perfiloma Personal Integrado (iPOP) (1) El iPOP es una herramienta que examina todos los componentes biológicos que sean posibles. (2) Estos componentes pueden cambiar durante estadíos de salud y enfermedad. (3) Esta información, sumada a los datos genéticos, es útil para estimar el riesgo de padecer una enfermedad así como para conocer nuevas aspectos sobre estados patológicos.
  45. 45. “Es mucho más importante conocerqué tipo de pacientetiene una enfermedad,que conocer qué enfermedades la que tiene un paciente”Caleb ParryBath, Siglo XVIII
  46. 46. GRACIAS!

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