Tadalafil 09 05_slide

13,656 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
13,656
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
5
Actions
Shares
0
Downloads
18
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Tadalafil 09 05_slide

  1. 1. IMD006Cat 15/ 04/2008 Servei de Farmàcia Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/7 Tadalafil Tractament de la Hipertensió arterial pulmonar (HAP) Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron Data 12/05 /2011 Codi 08/111. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ Facultatiu que efectua la sol·licitud: Dr XXX Servei: Neumologia Justificació de la sol·licitud: Dosificació diària amb una t ½ superior a sildenafil Data recepció de la sol·licitud: 1 de febrer de 2011 Autors: Joan Carles Juarez, Ariadna Perez Ricart, Lourdes Girona Brumos2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT Nom genèric: Tadalafilo Nom comercial: Adcirca® Laboratori: Eli Lilly Grup terapèutic: Inhibidors de la fosfodiesterasa-5 Codi ATC: G04BE Via d’administració: oral Dispensació: Hospitalària Via de registre: Centralitzat Taula IPresentacions i preu Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional Cost per unitat PVL amb IVA (€)Comprimits 20 mg 56 6644522 598,5 €3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA 3.1 Introducció i mecanisme d’acció La hipertensió arterial pulmonar (HAP) es defineix com un grup de malalties caracteritzades per l’augment progressiu de la resistència vascular pulmonar que dóna lloc a insuficiència ventricular dreta i a la mort prematura. L’HAP es classifica en cinc categories: HAP idiopàtica, HAP familiar, HAP associada, HAP associada a substàncies venoses o capil·lars i HAP persistent del nounat. L’estat funcional dels pacients amb HAP es valora en diferents graus segons la classificació de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) que és una adaptació del sistema de la New York Heart Association (NYHA) per a l’HAP. Aquesta classificació inclou desde el nivel 1 (més lleu) al nivel IV (més greu). El pronòstic varia en funció de l’etiologia de la malaltia. Els pacients amb HAP associada amb una malaltia del teixit connectiu tenen pitjor pronòstic que els pacients amb HAP idiopàtica. S’estima que la supervivència als 2 anys en pacients amb HAP associada a esclerodèrmia és del 40%, comparada amb un 48% als 3 anys en pacients amb HAP idiopàtica. Cap destacar que el tractament de l’HAP, està orientat a millorar el rendiment físic del pacient, la qualitat de vida del pacient i la seva funció hemodinàmica a més a més d’alentir la progressió de la malaltia 1 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  2. 2. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 2/7Les opcions terapèutiques són limitades per a l’HAP. Actualment, el tractament convencionalper als pacients amb HAP inclou anticoagulants orals, diürètics, oxigen, digoxina i bloquejadorsdels canals de calci.El tractament farmacològic específic d’aquesta patologia consisteix principalment enl’administració d’antagonistes del receptor de lendotelina (bosentan, ambrisentan, sitaxentan),inhibidors de la fosfodiesterasa tipus 5 (sildenafil i tadalafil) i prostaciclines (epoprostenol,Iloprost, treprostinil, beraprost). Aquests grups farmacològics representen les diferents classesde fàrmacs que sutilitzen actualment en monoteràpia i en combinació per tractar la HAP.A la figura 1 es mostra l’algoritme de tractament proposat, la Societat Europea de Cardiologiaal 2009 i publicat a l’informe del CAMUH d’ambrisentan.Figura 1*Cal considerar que sitaxentan està actualment retirat del mercat. 2 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  3. 3. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 3/7El tadalafil és un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE5). La HAP està associada, a unaalteració en lalliberament de lòxid nítric (NO) per lendoteli vascular i la conseqüent reducció deles concentracions de guanosin monofosfatasa cíclica (CMPC) en la vasculatura muscular llisapulmonar. La PDE5 és lenzim que provoca degradació de la CMPC, així la inhibició de laPDE5 evita la degradació del CMPC, incrementant per tant la seva concentració en les cèl.lulesde la vasculatura pulmonar, generant una vasodilatació del llit vascular pulmonar3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovacióTractament en adults, de l’HAP, classe funcional II i III de lOMS, per millorar la capacitatdexercici. HAP, tant idiopàtica, com associada a malalties del teixit connectiu.Tractament de la disfunció erèctil en homes.3.3 Posologia, forma de preparació i administracióLa dosi aprovada és de 40 mg / 24h, (2 comp de 20 mg, una vegada al dia).En pacients amb insuficiència renal de lleu a moderada, la dosi recomanada és de 20 mg / dia,tot i que podria ser augmentada a 40 mg / dia, segons a resposta i la tolerabilitat. Contraindicaten pacients amb insuficiència renal greu,.En pacients amb cirrosi hepàtica, de lleu a moderada, una dosi de 10 mg / dia, incrementablesegons resposta i tolerabilitat a 20 mg / dia, seria la pauta delecció. Lús de tadalafil enpacients amb cirrosi hepàtica greu, no està recomanada3.4 Característiques FarmacocinètiquesAbsorció: Tmax= 2h (sildenafil, entre 30 minuts i 2h i AUC del 43% a dosi màximes)Distribucio: Elevada unió a proteïnes plasmàtiques de l’ordre del 98% (96% per sildenafil).Vd=63 L (sildenafil 105L)Metabolisme: Hepàtic. Sustrat del CYP3A4. Sense metabolits actiusEliminació: El Cl es de 2,5 l/h y la t1/2 =17,5 h S’excreta com metabòlits inactius principalmentper la femta (61%) i orina (36%) de la dosi.La farmacocinètica és lineal en el rang de dosi de 2,5 fins 20 mg. L’AUC augmentaproporcionalment amb la dosi i a l’estat d’equilibri estacionari s’hi arriba en 5 dies amb una dosiúnica diària.El CL del sildenafil és de l’ordre de 41 l/hora i el t 1/2= 3-5h. Presenta un metabòlit actiu (N-desmetil).3.5 Característiques comparades amb altres medicaments habitualment disponibles pera aquesta indicació.Taula IINom del Pricipi actiu Sildenafil TadalafilPresentacións Sildenafil 12.5, 20, 25, 50 càpsules i 100 mg Tadalafil 5, 10. 20 mg comp compIndicacions ·EMA HAP classe funcional II i III de la OMS per Tractament en adults, de la HAP millorar la capacitat al exercici, tant en la HAP classe funcional II i III de lOMS, per 3 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  4. 4. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 4/7 idopàtica com en la secundària a patologies millorar la capacitat dexercici. HAP, del teixit conectiu tant idiopàtica, com associada a malalties del teixit connectiu. Tractament de la disfunció erèctil en homes. Tractament de la disfunció erèctil en homes. .Posologia Sildenafil Tadalafil 40 mg/dia 20 mg c/ 8h. 40 mg/8h, 60mg/8h, 80 mg/8hCaracterístiques diferencials Toxicitat: Cefalea, dolor muscular, sofocacions, Toxicitat: mateix perfil que sildenafil. nàusees, dolor en extremitats superiors e t1/2 superior inferiors, dolor d’esquena, malestar digestiu i Cost superior. congestió nasal.4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA 4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluadaPrincipalment destaca lestudi pivotal en linforme EPAR de lEMEA 4.2.a Resultats dels assaigs clínicsTaula IIIGalié N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al on behalf of the Pulmonary Arterial Hipertensión and Response to Tadalafil(PHIRST) study group. Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.- Nº de pacients: 405Disseny: aleatoritzat, doble cec, doble enmascarament, controlat amb placebo, multicèntric. Dos anys de duració.Estudi de superioritat; - L’aleatorització es va estratificar en funció de: distancia basal recorreguda pels pacients (< 325 m o ≥ 325 m), tipus d’HAP i tractament o no de bosentan.Tractament grup actiiu i control: - Grup actiu: 2.5, 10, 20 o 40 mg /24h. Un 52 %, 51 %, 55 % i 53 %, respectivament van rebre bosentan 125 mg/12h. - Grup control : placebo/24h. El 55 % va rebre bosentan 125 mg/12h.Criteri d’inclusió: HAP classe funcional II o III de l’OMS, tipus HAP idiopàtica o associada a malalties del teixit conectiu.Els pacients que prenien una dosi màxima de 125 mg/12h de bosentan, des d’almenys 12 setmanes abans delreclutament, podien continuar amb el tractament amb bosentan, durant el temps de l’ estudi.- Criteris d’exclusió: Pacients amb un resultat en el test 6MWD < 150 m o > 450 m; Pacients amb tractament ambepoprostenol intravenós, iloprost intravenós o inhalat, o treprostinil subcutani.- Pèrdues: 64 pacients (16%) , semblants entre els dos braços del tractament.- Tipus d’anàlisis: Por intenció de tractar i per protocol.Resultats Variable avaluada a l’ estudi Tadalafil Placebo Diferència P NNT 2.5 mg N=82 N=82 (IC 95%) 10 mg N= 80 20 mg N=82 40 mg N=79Resultat principal- Canvi en el test de 6MWD,corregit per placebo a las 16 9msetmanes. 2.5 mg 14 m IC95: 6-33 n. s. ------ 10 mg 20 m IC95: 1-39 =0.047 20 mg 27 m 4 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  5. 5. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 5/7 IC95:11-44 =0.028 40 mg 33 m IC95:15-50 24 m < 0.001 ------Anàlisis per subgrups:-Canvi en el test 6MWD, els 44 mpacients que no havien rebut IC95:20-69bosentan N= 186- Canvi en el test 6MWD, en els 23 mpacients que si havien rebut IC95:-2-48bosentan. N= 206 24 m-Canvi en el test 6MWD en HAP IC95:0-48classe funcional I i II.- Canvi en el test 6MWD en HAP 36 mclase funcional II i III IC95:11-60Resultats secundàris d’interès- % de pacients ambempitjorament clínic, definit per:mort, trasplantament de pulmó ode cor i pulmó, septostomíaauricular, hospitalització per HAP 16 %progressiva; inici de noutractament aprovat per l’ HAP oempitjorament de la classefuncional de l’ OMS. 2.5 mg 12 % 10 mg 9% 20 mg 11 % 40 mg 5% 11 % = 0.038 10És destacable la reducció del deteriorament clínic de tadalafil 40 mg respecte al placebo..No van haver canvis significatius a la puntuació de l’escala de dispnea de Borg. Els resultatsvan ser estadísticament significatius al qüestionari de qualitat de vida ËuroQol-5D en el gruptractat amb 40 mg de TadalafilSegons els autors, el fet de que els pacients tractats amb bosentan presentin pitjors resultats,podria estar relacionat amb l’efecte “sostre” o de tolerància farmacològica que presentenaquests pacients que limita l’obtenció de millores addicionals a la capacitat d’exercici enpacients que estant rebrent un tractament de base amb fàrmacs específics per l’HAP. Tambépodria ser per una possible interacció farmacocinètica entre bosentan com a inductor delCYP3A4.Es va fer un allargament del seguiment en un estudi de seguiment a les 58 setmanes que vamostrar un manteniment dels resultats d’eficàcia obtinguts a les 16 setmanes.Hi ha un estudi aleatorizat i controlat amb placebo que compara placebo+tractament naive,tractament naive+ tadalafil, bosentan més placebo i tadalafil més placebo. Els resultats no vanmostrar que el l’addició a bosentan millorés la resposta basada en el test 6MWD, va mostrarresultats més favorables pel grup amb tractament naive+ tadalafil. No es va comprovar que 5 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  6. 6. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 6/7l’addició de bosentan millorés la resposta. Malgrat això els autors van concloure que elsresultats eren inconsistents com per poder extreure conclusions. 4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultatsConsiderant que no hi ha estudis comparatius respecte a sildenafil, per poder interpretar elsresultats cal considerar una comparació indirecta amb els resultats de l’assaig clínic delsildenafil, destacant: - .A l’assaig de sildenafil l’increment del 6MWD va ser de 45 m per la dosi de 20 mg/8h i de 50 m per la de 80 mg/8h. No es van incloure pacients amb bosentan, d’aquesta manera hem de comparar amb els resultats del pacients sense bosentan a l’assaig del tadalafil que van ser de 44 m. Aquests resultats donen indicis d’equivalència. - A l’assaig de sildenafil s’aconsegueix canvis a l’escala de dispnea de Borg. Això no es va produir al de tadalafil - A l’assaig de sildenafil es va avaluar canvis en la capacitat de reduir la classe funcional; 36% i 42% en almenys una classe per les dosis de 40 mg/8h i 80 mg/8h. A l’assaig de tadalafil no hi ha dades. 4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusionsL’actualització de la Guia de pràctica de la Societat Europea de Cardiologia al 2009 publicat al’informe del CAMUH d’ambrisentan proposa al tadalafil en un grau de recomanació B (veureapartat 3)5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT 5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o gravetat)Els més comuns són: dolor de cap, diarrea, nausees, dolor d’esquena, dispèpsia,sufocacions, ,mialgies, disnea, dolor a les extremitats inferiors. La majoria es van considerarlleus o moderats. A la figura 2 es mostren els efectes adversos a de l’assaig pivotal. 6 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  7. 7. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 7/7Figura 1 5.2. Precaucions d’ús en casos especialsCal considerar el perfil d’interaccions farmacològiques: - inhibidors del CYP3A4, que poden incrementar les concentracions plasmàtiques de tadalafil: ketoconazol, altres antifúngics azòlics i inhibidors de la proteasa. - Inductors del CYP3A4: que poden disminuir les concentracions plasmàtiques de tadalafil, com són bosentan i ambrisentan.Per més informació, consultar la fitxa tècnica: http://bit.ly/jzdDra 7 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  8. 8. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 8/76. ÀREA ECONÒMICA 6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usualsActualment es controlen a l’hospital 63 pacients, 20 amb dosis de 20mg/8h, 26 amb 40mg/8h,13 amb 60mg/8h i 4 amb 80mg/8h. A la figura 2 es descriuen els costos d’un mes detractament. Cost mensual per pacient TAD 40mg/24h 536 SIL 80mg/8h 2.045 SIL 60mg/8h 1.534 SIL 40mg/8h 1.022 SIL 20mg/8h 511 0 500 1.000 1.500 2.000 2.500El tadalafil a la dosi de 40mg al dia seria la alternativa d’elecció, des de el punt de vistaeconòmic, excepte per les dosis de sildenafil de 20mg/8h. Per dosis superiors podria ser unaalternativa cost-efectiva.7. ÀREA DE CONCLUSIONS 7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i conclusions a l’hospitalTadalafil és un altre inhibidor de la PED 5, amb una única administració diària, a diferència desildenafil. Respecte a l’eficàcia, és molt semblant a sildenafil, però cal considerar que aquestfàrmac presenta més experiència en clínica, per el que sildenafil constitueix la primera opcióen aquest grup d’inhibidors de la PED5. Tadalafil es podria incloure a la GFT en pacients queno tolerin sildenafil i es vulgui continuar utilitzant un inhibidor de la PED5 sense recòrrer aopcions farmacològiques que es trobin en un esglaó superior de l’HAP.8. BIBLIOGRAFIA 8 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  9. 9. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 9/7 1. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guías de práctica clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005;58(5):523-66. 2. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25(24):2243-78. 3. Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):5S-12S. 4. Galié N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al on behalf of the Pulmonary Arterial Hipertensión and Response to Tadalafil (PHIRST) study group. Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903. 5. Barst RJ, Oudiz RJ, Beardsworth A, Tadalafil monotherapy and as add-on to background bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension J Heart Lung Transplant. 2011. [Epub ahead of print] 6. Adcirca®. European Public Asessment Report. Disponible: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC 0b01ac058001d124&jsenabled=true 7. Revatio®. European Public Assessment Report. Disponible: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Summary_for_the_public/human/000638/WC500055835.pdf 9 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices

×