Linezolid en ir (1)

Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
Centre d’informació de medicaments
IMD004 26/06/2006
DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITA
Facultatiu que consulta: XXX
Servei: XXX
Data: Juliol 2013
Consulta: Ajustament de dosi i precaucions en el tractament amb linezolid en pacients
amb insuficiència renal (IR).
Resposta:
L’ajust de dosi de fàrmacs en insuficiència renal es realitza principalment en
medicaments amb un interval terapèutic estret, quan la funció renal del pacient es
troba deteriorada (ClCr < 50 ml/min) i en fàrmacs amb eliminació fonamentalment
renal (>50%).
El linezolid és una oxazolidinona amb un ampli espectre d’actuació, que actua inhibint
l’inici de la síntesi de proteïnes del bacteri. S’uneix al domini V de la subunitat 50S del
ribosoma bacterià, i impedeix la formació del complex 70S bloquejant així l’ inici de la
síntesi. Presenta un mecanisme d’acció singular que impediria teòricament l’aparició
de reaccions creuades amb altres antibiòtics.
L’espectre d’acció d’aquest antibiòtic inclou bacteris grampositius, tant cocs (com
Staphylococcus, Streptococcus o Enterococcus) com bacils (Clostridium, Bacillus,
Listeria, entre d’altres). Entre les altres espècies en front les quals és també actiu
destaquen Legionella, Bordetella pertussis, un alt percentatge d’espècies de
Bacteroides, Mycobacterium tuberculosis i altres espècies de micobactèries no
tuberculoses de creixement lent. Clínicament és un antibiòtic destacable per la seva
activitat en front de soques d’Staphylococcus aureus meticilina resistents,
Enterococcus vancomicina resistents i Streptococcus pneumoniae penicil·lina
resistents.
Linezolid presenta un metabolisme principalment hepàtic en un 60-65%. Es dóna una
oxidació no enzimàtica de l’anell de morfolina, per lo que no interfereix en l’activitat de
les isoenzimes del citocrom P-450. L’eliminació d’aquests metabolits, és renal en un
80% (sent eliminat en un 30% inmodificat i en un 50% en forma dels seus metabolits) i
fecal en un 10%. Al contrari dels antibiòtics hidròfils, com els β-lactàmics, la seva
farmacocinètica no sembla alterar-se amb els canvis fisiopatològics relacionats amb la
sepsis, shock sèptic, la insuficiència renal o hepàtica, o per la politeràpia.
Facultatiu que respon: Celia González
Data: 17/07/2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
IMD004 26/06/2006
Linezolid no és un fàrmac amb un interval terapèutic estret i tampoc presenta una
eliminació renal considerable, de manera que “a priori” no semblaria necessari l’ajust
de dosi en IR.
Per resoldre la consulta s’ha fet una cerca bibliogràfica a bases de dades, sobre tot
PubMed, llibres i fitxa tècnica de linezolid.
A la fitxa tècnica, a la Guía de Terapéutica antimicrobiana1
, i a les bases de dades Up
to Date i Micromedex no es considera necessari l’ajustament de la dosi en cap grau
d’insuficiència renal. En aquests casos s’haurà de valorar el benefici del tractament
antibiòtic en front del risc d’acumulació dels dos metabòlits principals del linezolid, àcid
aminoetoxiacètic (PNU-142300) i hidroxietil glicina (PNU-142586). Malgrat ser aquests
dos pràcticament inactius, es desconeix encara la significació clínica de la seva
acumulació. Cal destacar que hi ha la recomanació de la monitorització de les
reaccions adverses hematopoètiques (anèmia, leucopènia, pancitopènia, i
especialment trombocitopènia), ja que s’ha vist que els pacients amb insuficiència
renal tenen un major risc de patir-les. Aquest risc també augmenta amb els
tractaments perllongats i en els pacients d’edat avançada.
En el cas particular de la insuficiència hepàtica no és necessari l’ajust de dosi amb un
Child-Pugh A o B, i en el cas del Child-Pugh C no es disposa encara de dades per
realitzar una recomanació.1,13,14
A la bibliògrafa s’ha trobat tant informació a favor com encontra de l’ajust de dosi de
Linezolid. A la taula I, es mostren estudis clínics i casos de pacients on s’ha plantejat
l’ajust de dosi en IR i a la taula II es mostren els estudis en contra d’ajust de dosi.
Data: 17/07/2013
Tel: 934893464

Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
IMD004 26/06/2006
Estudi/Cas clínic Descripció Conclusió
Yasuhiro Tsuji et al2
Pharmacokinetics of repeated dosing
of linezolid in a hemodialysis patient
with chronic renal failure.
Pacient masculí de 64 anys amb
hemodiàlisi. Presenta abscés
abdominal per MARSA, que es tracta
amb linezolid 600mg/12h IV.
Presenta pancitopènia i insuficiència
hepàtica.
Malgrat que la pancitopènia i
l’alteració hepàtica són reaccions
adverses clarament degudes al
linezolid, es prioritza el tractament de
la infecció i es decideix ajustar la dosi
a linezolid 600mg/24h IV. Als 25 dies
de tractament es resol la infecció.
Taguchi K. et al3
A reduced linezolid
dosage maintains favorable efficacy
with minimal hematologic toxicity in a
methicillin-resistant Staphylococcus
aureus-infected patient with renal
insufficiency.
Pacient, dona de 87 anys amb IR,
desenvolupa una infecció post-
quirúrgica per MARSA. És tractada
amb linezolid 600mg/12h IV, però
presenta una trombocitopènia severa
com reacció adversa.
S’ajusta la dosi a 600mg/24h IV,
controlant-se la reacció adversa i
resolent-se satisfactòriament la
infecció.
Nukui Y. et al5
High plasma linezolid
concentration and impaired renal
function affect development of
linezolid-induced thrombocytopenia.
Estudi observacional i prospectiu,
que inclou a 30 pacients que reben
linezolid 600mg/12h.
Pacients amb IR presenten
concentracions plasmàtiques
significativament més elevades de
linezolid. S’ha observat que la
insuficiència renal (ClCr<60mL/min) i
les concentracions elevades de
linezolid (>7.5mg/L) estan
significativament relacionades amb
l’aparició de la reacció adversa de la
trombocitopènia.
Matsumoto K. et al8.
Higher linezolid
exposure and higher frequency of
thrombocytopenia in patients with
renal dysfunction.
Sèrie de casos. 9 pacients: 3
pacients amb linezolid 600mg IV /
12h, 1 amb 600mg IV /24h i 4 amb
linezolid oral 600mg /12h.
Una correlació estadísticament
significativa s’estableix entre
l’aclariment del linezolid i l’aclariment
de creatinina. En els pacients que
presenten la reacció adversa de la
trombocitopènia s’observa una Cmín
(14.4-35.6mg/L) i una AUC24 (513.1-
994.6 mg/L·h) molt per sobre dels
que no la presenten (Cmín 6.9-7.2mg/L
i AUC24 294.3-323.6 mg/L·h).
Taula I. Estudis y casos clínics a favor de l’ajust de dosi de linezolid en IR, i altres situacions clíniques.
Data: 17/07/2013
Tel: 934893464

Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
IMD004 26/06/2006
Estudi/Cas clínic Descripció Conclusió
Brier ME. et al4
Pharmacokinetics of Linezolid
in Subjects with Renal Dysfunction.
24 pacients, amb funció renal des
de normal fins a IR greu amb
hemodiàlisi foren inclosos. Se’ls
administra una única dosi de
600mg oral, i a les 48h i 96h se’ls
pren mostra urinària i sanguínia.
L’aclariment del linezolid no varia
amb la variació en la funció renal,
no és necessari doncs l’ajust de
la dosi de linezolid en IR. Només
caldrà tenir en compte la fracció
dialitzada si es fa hemodiàlisi.
Pea F. et al.Therapeutic Drug Monitoring of
Linezolid: a Retrospective Monocentric
Analysis1 6
Estudi retrospectiu i
observacional, que inclou a 92
pacients admesos en Unitats de
Cures intensives o en sales
mèdico-quirúrgiques, a qui se’ls
va administrar 600mg de
linezolid/12h per una infecció per
grampositiu multirresistent. Es
realitza una monitorització de les
concentracions plasmàtiques i
dels paràmetres
farmacodinàmics.
No es troba una relació
significativa entre la Cmin i
l’aclariment renal. Els autors ho
atribueixen a que el principal
metabolisme no renal. Es
conclou que amb la dosi de
600mg/12h s’assolirien els nivells
adequats en el 60-70% dels
pacients (independentment de la
funció renal), i en el 30-40%
restant caldria monitoritzar les
concentraciosn plasmàtiques del
fàrmac degut a una elevada
variabilitat interindividual.
Pea F. et al.7
Therapeutic drug monitoring may
improve safety outcomes of long-term
treatment with linezolid in adults patients.
Estudi retrospectiu que inclou a
45 pacients a qui se’ls havia
determinat la Cmín i la Cmàx durant
el seu tractament amb linezolid.
S’ajustava la dosi si la
Cmín≥10mg/L i/o si la
AUC24≥400mg/L·h.
Per tal de minimitzar l’aparició de
les reaccions adverses
hematològiques del linezolid cal
mantenir una Cmín entre 2 i 7mg/L,
i una AUC24 entre 160 i 300
mg/L·h.
Wu VC et al.9
High frequency of linezolid-
associated thrombocytopenia and anemia
among patients with end-stage renal disease.
Estudi cas-control retrospectiu,
que compara un grup amb IR
avançada amb un grup control.
Inclou a 91 pacients a qui se’ls
administra linezolid IV
600mg/12h durant al menys 7
dies, amb possible teràpia
seqüencial a via oral
posteriorment.
Trombocitopènia severa i anèmia
van ser significativament més
freqüents en el grup amb IR
avançada que en el grup control.
Cal tenir present que aquests
pacients ja tenen un risc
augmentat d’anèmia i
trombocitopènia per la seva
insuficiència renal, i el linezolid
agreujaria aquest risc. En
aquests caldrà monitoritzar
l’aparició de les reaccions
adverses, però l’ajust de dosi no
estaria justificat.
Cattaneo D. et al.15
Linezolid plasma
concentrations and occurrence of drug-related
haematological toxicity in patients with gram-
positive infections.
Estudi prospectiu observacional
que inclou 50 pacients, dels
quals 9 pacients varen
desenvolupar toxicitat
hematològica.
Els pacients que van presentar
toxicitat hematològica tenien una
concentració sanguínia de
linezolid significativament més
elevada. S’estableix una relació
significativa entre les
concentracions sanguínies de
linezolid i la toxicitat
hematològica. Es conclou que la
monitorització terapèutica de les
concentracions plasmàtiques de
linezolid és important per garantir
la seguretat.
Taula II Estudis i casos clínics en contra de l’ajust de dosi en IR i altres situacions clíniques
Concretament, en el cas de l’hemodiàlisi caldrà tenir en compte que aproximadament
es dialitza el 38% del fàrmac, motiu pel qual s’aconsella l’administració d’una de les
dosis de linezolid després de l’hemodiàlisi. En el cas de l’hemofiltració continua vena-
vena l’eliminació del fàrmac és evident, però el percentatge d’eliminació varia
Data: 17/07/2013
Tel: 934893464

Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
IMD004 26/06/2006
considerablement entre els casos publicats a la literatura, des d’un 8% a un 47.1%.
Així doncs en la hemofiltració continua vena-vena és important monitoritzar els
paràmetres farmacocinètics / farmacodinàmics per tal que es mantinguin dintre dels
intervals terapèuticament correctes. 1, 10-12
Conclusió:
A l’evidència trobada actualment es comprova un augment significatiu del risc
d’aparició de reaccions adverses hematològiques, especialment la trombocitopènia
severa, en els pacients amb IR. Cal tenir en compte, que aquest tipus de pacients ja
tenen de base el risc de patir anèmia i trombocitopènia per la seva malaltia renal. Així
doncs semblaria que el linezolid precipitaria l’aparició d’aquest efecte advers.
Per altra banda, l’aclariment del linezolid no varia amb la funció renal, ja que el
metabolisme del linezolid és majoritàriament hepàtic (60%). Tampoc s’ha trobat una
relació entre la Cmin i la ClCr.
La monitorització terapèutica de les concentracions plasmàtiques de linezolid en
pacients amb IR no està recomanada en les fonts bibliogràfiques de referència, però
als estudis hi ha dades controvertides. Seria recomanable el disseny de més estudis
farmacocinètics en aquesta població de pacients, per establir definitivament si la
toxicitat hematològica podria estar relacionada amb la Cmin de linezolid.
Bibliografia
1- Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2013. Mensa J. et al. Editorial Antares 2013.
2- Yasuhiro Tsuji et al. Pharmacokinetics of repeated dosing of linezolid in a
hemodialysis patient with chronic renal failure. J Infect Chemother 2008; 14:156–
160.
3- Taguchi K. et al. A reduced linezolid dosage maintains favorable efficacy with
minimal hematologic toxicity in a methicillin-resistant Staphylococcus aureus-
infected patient with renal insufficiency. Scand J Infect Dis 2013; 45(1):77-80.
4- Brier ME. et al. Pharmacokinetics of Linezolid in Subjects with Renal Dysfunction.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003; 2775–2780.
5- Nukui Y. et al. High plasma linezolid concentration and impaired renal function
affect development of linezolid-induced thrombocytopenia. J Antimicrob Chemoter
2013. [Epub ahead of print]
6- Pea F. et al. Therapeutic Drug Monitoring of Linezolid: a Retrospective
Monocentric Analysis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010; 4605-4610.
7- Pea F. et al. Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-
term treatment with linezolid in adults patients. J Antimicrob Chemoter 2012:
67(8): 2034-42.
8- Matsumoto K. et al. Higher linezolid exposure and higher frequency of
thrombocytopenia in patients with renal dysfunction. International Journal of
Antimicrobial Agents 2010; 36:179-181.
Data: 17/07/2013
Tel: 934893464

Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
IMD004 26/06/2006
9- Wu VC et al. High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia and
anemia among patients with end-stage renal disease. Clin Infect Dis 2006;
42(1):66-72.
10- Carcelero E. et al. Linezolid Pharmacokinetics in Patients With Acute Renal
Failure Undergoing Continuos Venovenous Hemodiafiltration. Journal of Clinical
Pharmacology 2012;52:1430-1435.
11- Mauro LS. et al. Clearance of Linezolid via Continuos Venovenous
Hemodiafiltration. American Journal of Kidney Diseases 2006: 47:E83-E86.
12- Meyer B. Et al. Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid during continuos
venovenous haemofiltration. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005;
56:172-179.
13- Up to Date [en línia]. Consultat “linezolid”, el dia 19/07/2013.
http://www.uptodate.com/contents/linezolid-drug-information?
detectedLanguage=en&source=search_result&translation=linezolid&search=linez
olid&selectedTitle=1~146&provider=noProvider
14- Micromedex [en línia]. Consultat “linezolid”, el dia 19/07/2013.
http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexper
t/ND_PR/evidencexpert/CS/2205DE/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATI
ONSHIELDSYNC/3769CA/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/e
videncexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?
docId=925206&contentSetId=100&title=Linezolid&servicesTitle=Linezolid&topi
cId=dosingAndIndicationsSection&subtopicId=adultDosingSection
15- Cattaneo D. et al. Linezolid plasma concentrations and occurrence of drug-related
haematological toxicity in patients with gram-positive infections. Inf J Antimicrob
Agents 2013; 41(6):586-9.
Data: 17/07/2013
Tel: 934893464

Linezolid en ir (1)

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (8)

Similar to Linezolid en ir (1)

Similar to Linezolid en ir (1) (20)

More from CIMSFHUVH

More from CIMSFHUVH (17)

Linezolid en ir (1)