Dexmedetomidina definitivo

3,563 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,563
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
14
Actions
Shares
0
Downloads
152
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Dexmedetomidina definitivo

  1. 1. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/13 Dexmedetomidina Sedació de pacients adults en Unitat de Cures Intensives que requereixen un nivell de sedació no més profund que despertar-se en resposta a l’estimulació verbal. Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron Data 2013 Codi XX1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓFacultatiu que efectua la sol·licitud: XXXXServei: Unitat de Reanimació, Servei d’Anestesiologia i ReanimacióJustificació de la sol·licitud: Nou fàrmac que pot donar lloc a una sedació conscientbeneficiosa en pacients ingressats en unitats de cures intensives (REA, UCI) sotmesos aventilació mecànica invasiva i/o amb alt risc d’aparició de complicacions associades a lasedació.Data recepció de la sol·licitud: 26/11/2012Autors: Maria Alcalde, Juan Carlos Juárez, Lourdes Girona2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTNom genèric: Clorhidart de dexmedetomidinaNom comercial: Dexdor®Laboratori: Orion CorporationGrup terapèutic: Psicolèptics, altres hipnòtics i sedants Codi ATC: N05CM18Via d’administració: Perfusió intravenosaDispensació: Ús hospitalariVia de registre: Centralitzat Envàs de x Cost per unitat PVL Forma farmacèutica i dosis Codi nacional unitats amb IVA (€) Dexdor® 100 mcg/ml Concentrat 25 ampolles de 685418 468,00 per a solució per a perfusió 2 ml Dexdor® 100 mcg/ml Concentrat 4 vials de 10 685417 374,40 per a solució per a perfusió mlTaula I. Presentacions de Dexdor®3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA3.1 Introducció i mecanisme d’accióEls pacients en Unitats de Cures Intensives (UCI) freqüentment requereixen sedació permillorar el confort, optimitzar la tolerància a la ventilació mecànica i proporcionar alleugerimentdel dolor, l’agitació i l’estrés. Tot i així, una sedació molt llarga pot ocasionar problemescom prolongació de l’ús de ventilació mecànica, coma, deliri, alteració de la funciócognitiva, augment de l’estada hospitalària, costos i mortalitat.Parar diàriament la sedació, optimitzar els protocols de sedació i promoure la respiracióespontània i la mobilització precoç, pot ajudar a reduir aquestes complicacions.Actualment les opcions terapèutiques disponibles inclouen benzodiazepines (midazolam),propofol, anestèsics generals i opioides.La dexmedetomidina és un agonista selectiu dels receptors alfa-2. Té un efecte simpaticolític através de la disminució de l’alliberament de noradrenalina en les terminacions nerviosessimpàtiques. Els efectes sedants estan mediats per la inhibició del locus coeruleus, el nuclinoradrenèrgic predominant, situat al tronc cerebral. També presenta efectes analgèsics i 1 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  2. 2. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 2/13estalviadors d’anestèsics/analgèsics. Respecte el tractament convencional, pot tenir avantatgescom són: mantenir el pacient en un estat de consciència i lucidesa que fa possible unaavaluació continuada del seu estat; pel seu efecte analgèsic, reduir l’ús de fàrmacsopiacis; i reduir el temps en què els pacients depenen de la ventilació mecànica i de lescomplicacions associades a aquesta.Cal recordar que per avaluar la resposta del pacient a la sedació, s’utilitzen escales coml’Escala de Sedació de Richmond (RASS)1 o l’Escala de Ramsay.3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovacióAEMPS/EMEA (16/09/2011): Està indicada per la sedació de pacients adults a la UCI querequereixen un nivell de sedació no més profund que despertar-se en resposta a l’estimulacióverbal (corresponent a un grau de 0 a -3 en l’escala RASS).FDA (1999): Està indicada a la UCI per la sedació de pacients inicialment intubats i ambventilació mecànica. També en pacients amb ventilació mecànica abans, durant i post-extubació. També està indicada en la sedació de pacients no intubats abans i/o durant elsprocediments quirúrgics i altres.3.3 Posologia, forma de preparació i administracióEls pacients que ja es troben intubats i sedats poden canviar a dexmedetomidina amb unavelocitat de perfusió inicial de 0,7 µg/kg/h, que desprès pot ajustar-se gradualment dins delrang de dosis de 0,2 a 1,4 µg/kg/h amb la finalitat d’aconseguir el nivell desitjat de sedació, enfunció de la resposta del pacient.Els pacients que no aconsegueixen un nivell adequat de sedació amb la dosi màxima dedexmedetomidina han de canviar a un agent sedant alternatiu.No es recomana l’ús d’una dosi de càrrega de dexmedetomidina i s’associa amb un augmentde reaccions adverses. Es pot administrar propofol o midazolam, si és necessari, finsaconseguir els efectes clínics de dexmedetomidina.No existeix experiència en l’ús del fàrmac durant més de 14 dies.Posologia en situacions especials:- Pacients d’edat avançada: Normalment no és necessari l’ajust de la dosi.- Insuficiència renal: No és necessari l’ajust de la dosi.- Insuficiència hepàtica: Dexmedetomidina es metabolitza al fetge i s’ha d’utilitzar amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica (considerar una dosi de manteniment reduïda).- Població pediàtrica: No s’ha establert la seguretat i eficàcia en nens de 0 a 18 anys. No es pot fer una recomanació posològica.Preparació:Dexmedetomidina es pot diluir en glucosa 5%, solució Ringer, manitol o solució injectable declorur sòdic 0,9% per aconseguir una concentració de 4 µg/ml abans de l’administració.1 Aquesta escala ofereix 10 nivells ben definits que van de +4 (combatiu, violent, perillós pel personal de staff) a -5 (nodesperta, sense resposta a la veu o a lestimulació física).És una escala validada i fiable per la seva capacitat de detectar canvis en els estats de sedació durant l’estada a UCI,determinar nivell de consciència i deliris i correlacionar-se amb les dosis administrades de sedants i analgèsics. 2 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  3. 3. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 3/13Taula II. Volums necessaris per preparar la perfusióDesprés de la dilució és estable durant 24 hores a temperatura ambient.3.4 FarmacocinèticaDistribució: Vd = 1,16 – 2,16 l/kg, 94% d’unió a proteïnes plasmàtiques,Metabolisme: hepàtic, substrat de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19),generant metabòlits d’activitat farmacològica menyspreable.Eliminació: En orina (95%) i femta (4%). t1/2= 1,9 a 2,5 h, Cl= 0,46 – 0,73 l/kg/hFarmacocinètica en situacions especials:Insuficiència hepàtica: menor unió a proteïnes plasmàtiques. Els pacients amb diversos grausd’insuficiència hepàtica (Child_Pugh classe A, B o C) van presentar un aclariment hepàtic dedexmedetomidina disminuït i una eliminació plasmàtica perllongada.Insuficiència renal greu (aclariment de creatinina < 30 ml/min): No hi ha diferènciesfarmacocinètiques en relació amb individus sans.3.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicaciódisponibles a l’hospital Característiques comparades amb altres medicaments semblantsNom Dexmedetomidina Midazolam Propofol Dexdor® 100 mcg/ml Midazolam 5 mg/ml solució Propofol 20 mg/ml emulsióPresentació Concentrat per a solució per injectable injectable o per a perfusió a perfusió Velocitat de perfusió inicial: Dosi inicial: 0,03-0,3 mg/kg en 0,3 a 4,0 mg/kg/h 0,7 µg/kg/h increments de 1-2,5 mgPosologia Velocitat de manteniment: 0,2 Dosis de manteniment: a 1,4 µg/kg/h 0,03-0,2 mg/kg/h - Relativament lliure d’efectes - Produeix depressió respiratòria - Produeix depressió respiratòriaCaracterístiques depressius respiratoris.diferencials - Propietats analgèsiques - Propietats analgèsiques - No té propietats analgèsiques - Risc de sobrecàrrega lipídicaTaula III4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluadaEs disposa de l’informe EPAR de lEMA (2011) on es recullen principalment tres assaigs fase IIIcontrolats amb placebo (J-DEX-99-001 no publicat, W97-245 no publicat i Martin et al, 2003),dos assajos pivotals fase III de no inferioritat (MIDEX, PRODEX), un assaig fase IV (Riker etal, 2009) i un assaig oberts fase III (Herr et al, 2003).4.2.a Resultats dels assaigs clínics 3 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  4. 4. IMD006Cat 15/ 04/2008 Servei de Farmàcia Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 4/13Assaigs controlats amb placebo- Fase III, aleatoritzats, multicèntrics, doble cec amb l’objectiu d’avaluar la seguretat i eficàcia de dexmedetomidina vsplacebo en pacients de UCI que requereixen ventilació mecànica invasiva després d’una intervenció quirúrgica.- Criteris d’inclusió: Pacients majors de 18 anys (20 anys en el cas de J-DEX-99-001) que requereixen ventilaciómecànica per un mínim de 6 hores, amb sedació per un Ramsay ≥3.- Criteris d’exclusió: Traumatisme craneoencefàlic greu o cirurgia intracraneal, diabetis inestable, insuficiència hepàticagreu, obès, sagnat excessiu que condueix a un re intervenció , arítmia clínicament significativa o altres factors cardíacsimportants.- Variable principal: Quantitat de medicació de rescat (propofol o midazolam) per mantenir la sedació en un Ramsay ≥3.- Infusió inicial de 1,0 µg/kg (dexmedetomidina o solució salina) en 10 minuts amb reducció posterior a 0,4 µg/kg/h.Posteriorment aqueta dosi es podia ajustar dins de linterval de 0,2-0,7 µg/kg/h per aconseguir i mantenir un Ramsay ≥ 3durant la intubació i Ramsay ≥ 2 després de lextubacióDuració màxima d’infusió 24 hores.Els pacients podien rebre sedació de rescat i morfina com recat del dolor.ResultatsJ-DEX-99-001- N= 113 (57 dexmedetomidina, 56 placebo)- Pacients que no requereixen propofol de rescat : Dexmedetomidina 85,5% , Placebo 37,5 % (p<0.05)- Quantitat de propofol de rescat requerida durant la intubació: Dexmedetomidina 84,6 mg, Placebo 330,5 mg (p=0,0005)- Dosi de morfina requerida: Dexmedetomidina 0,097 mg/h, Placebo 0,225 mg/h (p=0,012)- Temps fins a l’extubació: Dexmedetomidina 405 minuts, Placebo 376 minuts (p=0,0319)W97-245N= 353 (178 dexmedetomidina, 175 placebo)- Quantitat de midazolam de rescat requerida durant la intubació: Dexmedetomidina 4,83 mg, Placebo 16,61 mg(p=0,0011)- Dosi de morfina requerida: Dexmedetomidina 0,47 mg/h, Placebo 0,83 mg/h (p<0,0001)Martin E, et al. The Role of the α2-Adrenoceptor Agonist Dexmedetomidine in Postsurgical Sedation in the IntensiveCare Unit. Journal of Intensive Care Medicine 2003; 18(1):29-41- N= 403 (203 dexmedetomidina, 198 placebo)- Quantitat de propofol de rescat requerida durant la intubació: Dexmedetomidina 72,59 mg, Placebo 504,69 mg(p<0,0001)- Dosi de morfina requerida: Dexmedetomidina 0,43 mg/h, Placebo 0,89 mg/h (p<0,0001) Taula IV Jakob SM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged nechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA 2012; 307(11): 1151-60. - Assaig en fase III, aleatoritzat, multicèntric, controlat, doble cec, doble emmascarament per comparar l’eficàcia i seguretat de dexmedetomidina amb midazolam (MIDEX) o propofol (PRODEX) en manteniment de la sedació en pacients ventilats en Unitats de Cures Intensives. - Criteris d’inclusió: ≥18 anys, amb ventilació mecànica invasiva, amb necessitat de sedació lleugera-moderada (corresponent a una puntuació de 0 (alerta i calma) a -3 (respon a l’estimulació verbal obrint o movent els ulls, però sense contacte visual) a l’escala RASS) amb midazolam o propofol durant ≥24 hores post aleatorització, i aleatorització dins de les 72 hores dingrés a la UCI i en les 48 hores diniciar la sedació. - Criteris d’exclusió: trastorn neurològic greu, pressió arterial mitjana inferior a 55 mmHg malgrat l’adequat reemplaçament del volum intravenós i l’ús de vasopressors, freqüència cardíaca inferior a 50 batecs/min, bloqueig de la conducció auriculoventricular grau II o III (en absència de marcapàs), i ús de α2 agonistes o antagonistes entre les 24 hores prèvies a l’aleatorització. - Grup tractament: Dexmedetomidina + placebo de midazolam o propofol. - Grup control: Midazolam o propofol + placebo de dexmedetomidina El tractament d’estudi (dexmedetomidina, propofol o midazolam) va ser infós durant una hora igualant la dosis del sedant pre-aleatorització (no superant 0,7µg/Kg/h, 1,6 mg/Kg/h i 0,09 mg/Kg/h respectivament). Després la velocitat d’infusió es va modular segons necessitat (per mantenir un nivell de sedació entre 0 i –3 a l’escala RASS) entre 0,2 i 1,4 µg/Kg/h per dexmedetomidina, 0,03-0.2 mg/Kg/h per midazolam i 0,3-4,0 mg/Kg/h per propofol. El tractament es va continuar un mínim de 24h fins a un màxim de 14 dies i es va parar en el moment de l’extubació. Els pacients van ser seguits durant 45 dies. Com sedació de rescat es va utilitzar midazolam en l’estudi PRODEX i propofol en el MIDEX. També es podia utilitzar fentanil com analgèsia de rescat. La necessitat de sedació i de ventilació es va avaluar després de laturada de sedació diària i de la prova de respiració espontània - Avaluació de l’eficàcia: la variable principal és el manteniment del grau de sedació (proporció de temps en el rang 4 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  5. 5. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 5/13objectiu de sedació sense teràpia de rescat respecte el total de temps d’infusió del fàrmac en estudi). La co-variableprincipal és la durada de la ventilació mecànica (temps des de l’aleatorització fins que el pacient és lliure deventilació mecànica sense reintroducció en les següents 48 hores). Les variables secundàries són dies d’estada a UCIdes de la randomització fins ser mèdicament apte per l’alta i valoració de la infermera de l’activació del pacient,capacitat de cooperar i habilitat per comunicar dolor utilitzat l’escala anàloga visual (VAS).Per a la primera variable principal es va realitzar un anàlisi de no inferioritat per provar que dexmedetomidina ésalmenys un 85% tan activa com el tractament convencional (potència del 90%). S’analitza per protocol (PP) i perintenció de tractar (ITT). La resta de variables es van analitzar per ITT per demostrar superioritat.MIDEX Número de pacients: 501 (249 Dexmedetomidina, 252 Midazolam). Mitja d’edat 65 anys.Resultats Dexmedetomidina Midazolam HR (IC 95%)Variable avaluada ( ITT N=249 ( ITT N=251 P PP N=227 ) PP N=233 )Variables principals:Proporció de temps a l’objectiu de 60,7 56,6 1,07 ( IC95: 0,97 0,15sedació (%) PP a 1,18)Proporció de temps a l’objectiu de 60 55 1,09 ( IC95: 0,99 --sedació (%) ITT a 1,19)Temps amb ventilació mecànica (hores) 123 164 0,896 ( IC95: 0,033* 0,74 a 1,09)Temps fins a extubació (hores) 101 147 -- 0,012*Variables secundàries:Estada a UCI (dies) 8,8 10,1 1,02 ( IC95: 0,84 0,876 a 1,24)Estada a l’hospital (dies) 42,0 38,0 1,12 ( IC95: 0,91 0,288 a 1,38) 19,7 ( IC95: 15,2Interacció del pacient (VAS score) 49,7 30,0 ≤0,001 a 24,2)Pacients que discontinuen el tractament 9,2 (23/249) 4 (10/250) -- 0,02per falta d’eficàcia (%)Pacients que necessiten medicació de 44 45 -- 0,72rescat amb propofol (%)Pacients que necessiten medicació de 77,9 82,9 -- 0,177rescat amb fentanil (%)*Gehan-Wilcoxon testPRODEXNúmero de pacients: 500 (251 Dexmedetomidina, 249 Propofol). Mitja d’edat 65 anys.Resultats Dexmedetomidina Propofol HR (IC 95%)Variable avaluada ( ITT N=251 ( ITT N=247 P PP N=223 ) PP N=214 )Variables principals:Proporció de temps a l’objectiu de 64,6 64,7 1,00 (IC95 : 0,92 0,97sedació (%) PP a 1,08)Proporció de temps a l’objectiu de 63,38 65,60 0,97 ( IC95 : 0,89 --sedació (%) ITT a 1,04)Temps amb ventilació mecànica (hores) 97 118 0,936 (IC95 : 0,24* 0,77 a 1,13)Temps fins a extubació (hores) 69 93 -- 0,04*Variables secundàries: 5 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  6. 6. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 6/13Estada a UCI (dies) 0,535 6,8 7,7 0,941 (IC95 : 0,78 a 1,14)Estada a l’hospital (dies) 33,0 38,0 -- 0,75*Interacció del pacient (mesurat utilitzant 11,2 ( IC95 : 6,4 51,3 40,1 ≤0,001VAS) a 15,9)Pacients que discontinuen el tractament 14 (36/251) 5,3 (13/247) -- <0,001per falta d’eficàcia (%)Pacients que necessiten medicació de 73 64 -- 0,054rescat amb midazolam (%)Pacients que necessiten medicació de 78,5 80,6 -- 0,58rescat amb fentanil (%)*Gehan-Wilcoxon test Taula VEs confirma la no inferioritat de dexmedetomidina respecte propofol i midazolam tant PP comper ITT. Respecte a la durada de la ventilació mecànica, no hi ha diferència estadísticamentsignificativa entre dexmedetomidina i propofol; dexmedetomidina sí redueix significativamentaquesta variable respecte midazolam. La durada de l’estada a UCI va ser numèricament, peròno significativament, inferior per dexmedetomidina respecte als comparadors.La valoració d’infermeria respecte a la comunicació del pacient (puntuació de l’escala VAS), vaser significativament millor per a la dexmedetomidina versus propofol i midazolam a cadaestudi.Riker RR et al. Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation of Critically ill Patients: a randomized trial. JAMA 2009;301(5): 489-99. SEDCOM- Assaig en fase IV, aleatoritzar, multicèntric, doble cec, per comparar leficàcia i seguretat de dexmedtomidina vsmidazolam en pacients de UCI amb ventilació mecànica.- Criteris d’inclusió: ≥18 anys, intubats i ventilats mecànicament durant menys de 96 hores abans d’iniciar el fàrmacd’estudi, amb una previsió de ventilació i sedació dalmenys 3 dies més i amb necessitat de sedació lleugera(corresponent a una puntuació de -2 (sedació lleugera, despertar breument a l’estimulació verbal amb obertura de ulls icontacte visual de <10 segons) a +1 (ansiós, aprensiu però amb moviments no agressius) a l’escala RASS).- Criteris d’exclusió: pacients admesos amb diagnòstic de trauma o cremats, diàlisis, embaràs o lactància, utilitzantbloquejants neuromusculars que no siguin per a la intubació, analgèsia epidural o espinal, anestèsia general durant les24 hores prèvies o planejada després de linici de la infusió destudi, patologia greu del SNC, hepatitis aguda opatologia hepàtica severa, angina inestable o IAM, FEVI< 30%, freqüència cardíaca inferior a 50 batecs/min, bloqueigcardíac grau II o III, pressió sistòlica inferior a 90 mmHg malgrat la infusió continua de 2 vasopressors.- Grup tractament (dexmedetomidina): infusió inicial a 0,8 µg/Kg/h (durant una hora), seguit d’infusió entre 0,2 i 1,4µg/Kg/h per mantenir un nivell de sedació entre -2 a +1 a l’escala RASS.- Grup control (midazolam): infusió inicial a 0,06 mg/Kg/h (durant una hora), seguit d’infusió entre 0,02 i 0,1 mg/Kg/hper mantenir un nivell de sedació entre -2 a +1 a l’escala RASS.El tractament es va parar en el moment de l’extubació (amb un màxim de 30 dies)Es van utilitzar rescats (bolus) de midazolam per la sedació, de fentanil per l’analgèsia i d’haloperidol per l’agitació odeliri.- Avaluació de l’eficàcia: la variable principal és el percentatge de temps en l’objectiu de sedació (proporció detemps en el rang objectiu de sedació sense teràpia de rescat respecte el total de temps d’infusió del fàrmac en estudi).Les variables secundàries són prevalença i durada del deliri (utilitzant el mètode davaluació de confusióadaptat per a la UCI: CAM-UCI), ús de rescats de fentanil i midazolam i avaluació d’infermeria (habilitat delpacient per comunicar-se, per cooperar amb les cures i tolerància de l’entorn de la UCI). També es va determinardurada de la ventilació mecànica (temps des de l’aleatorització fins que el pacient és lliure de ventilació mecànicasense reintroducció en les següents 48 hores) i dies d’estada a la UCI.- Anàlisi: Anàlisi primari (tots els pacients que han rebut alguna dosis del fàrmac d’estudi); ITT; Anàlisis a llarg termini(subgrup de pacients que reben el fàrmac d’estudi durant més de 24 hores).- Número de pacients aleatoritzats: 375 (250 Dexmedetomidina, 125 Midazolam). Mitja d’edat 62 anys. Característiques basals del dos grups de tractament similars.Resultats Variables avaluades Dexemedetomidina Midazolam P 6 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  7. 7. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 7/13 N=244 N=122Temps a l’objectiu de sedació (%) 77,3 0,18 75,1Pacients despertats diàriament (%) 92 84 0,09Pacients que van haver d’interrompretractament per tal de mantenir el nivell de 91 92 0,85sedació (%)Duració de la sedació; mediana (rang) (dies) 3,5 (2,0-5,2) 4,1 (2,8-6,1) 0,01Temps fins extubació; mediana (IC 95%) (dies) 3,7 (3,1-4,0) 5,6 (4,6-5,9) 0,01Estància en UCI; mediana (IC 95%) (dies) 5,9 (5,7-7,0) 7,6 (6,7-8,6) 0,24Deliri: - Prevalença (%) 54 77 <0,001 - Promig de dies lliures de deliri (dies) 2,5 1,7 0,002Us de midazolam de rescat: - Pacients (%) 63 49 0,02 - Dosis mg/Kg; mediana (rang) 0,09 (0,03-0,23) 0,11(0,03-0,28) 0,65Us de fentanil: - Pacients (%) 74 80 0,25 - Dosis µg/Kg; mediana (rang) 6,4 (1,8-26,3) 9,6 (2,9-28,6) 0,27Resultats de l’anàlisi primari.Els resultat per ITT (375 pacients) i per l’anàlisi a llarg termini (297 pacients) van ser similars als obtinguts amb l’anàlisiprimari.Taula VIRespecte a la variable principal no hi ha diferència estadísticament significativa entre els dosgrups de tractaments. Tampoc hi ha pel que fa als dies d’estada a UCI. La duració de lasedació va ser significativament més curta amb dexmedetomidina, sobretot perquè elspacients tractats amb aquesta són extubats més ràpidament (dexmedetomidina disminueixsignificativament el temps fins a l’extubació). Dexmedetomidina també disminueix laincidència de deliri.L’avaluació d’infermeria també va ser significativament favorable per dexmedetomidina(p=0,001).Segons Scottish Medicines Consortium hi ha dos metanàlisis no publicats que ofereixen elssegüents resultats:- Metanàlisis de PRODEX, MIDEX i estudi pilot: reducció significativa de la ventilació mecànica amb dexmedetomidina versus el tractament estàndard (109 hores versus 140 hores, p=0,017).- Metanàlisis de PRODEX, MIDEX I SEDCOM: pel que fa al temps d’extubació estima una HR de 0,84 (95% CI: 0,75 a 0,95) per dexmedetomidina versus el comparador.Herr DL et al. ICU Sedation After Coronary Artery Bypass Graft Surgery: Dexmedetomidine-Based Versus Propofol-Based Sedation Regimens. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2003; 17(5): 576-84.- Assaig en fase III, aleatoritzar, multicèntric, controlat, obert per comparar leficàcia i seguretat de dexmedtomidina vspropofol en pacients de UCI amb ventilació mecànica als que s’havia practicat cirurgia de revascularització coronària- Criteris d’exclusió: embarassada o lactant, pacients amb condició neurològica o resposta difícil davaluar, diabetis dedifícil control, obès, fracció d’ejecció <30%, hospitalitzats per una sobredosis de fàrmacs.- Grup tractament (dexmedetomidina): Bolus inicial de 1,0 µg/Kg/ (durant 20 minuts), seguit d’infusió entre 0,2 i 0,7µg/Kg/h per mantenir una sedació Ramsay ≥3 durant la ventilació mecànica i Ramsay ≥2 després de l’extubació.Es van utilitzar rescats (bolus) de propofol per la sedació- Grup control (propofol): No s’especifica cap dosi o velocitat d’infusió en el protocol d’estudi; els investigadorssegueixen la pauta habitual.El període d’estudi es va limitar a 24 h en UCI.Es van utilitzar rescats de morfina per l’analgèsia.- Avaluació de l’eficàcia: Dosi total de morfina administrada pel dolor, temps amb ventilació i temps fins a extubació.- Anàlisi: ITT- Número de pacients aleatoritzats: 295 (148 Dexmedetomidina, 147 Propofol). Característiques basals del dos grups de tractament similars.Resultats 7 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  8. 8. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 8/13 Variables avaluades Dexemedetomidina Propofol P N=148 N=147RSS score durant la ventilació mecànica 4,5 0,259 4,7Us de morfina pel tractament del dolor (% 28 63 <0,001pacients)Dosi mitja de morfina administrada als pacients 0,23 0,84 <0,001(mg/h)La mitjana dels nivells de sedació estava dins dels intervals objectiu en ambdós grups.11% dels pacients en el grup de dexmedetomidina van requerir rescats de propofol per mantenir el nivell de sedacióestablert.El temps mitjà de destete i dextubació van ser similars, encara que menys pacients en el grup de dexmedetomidinavan romandre amb ventilació més enllà de 8 hores.El temps d’estada a UCI també va ser comparable entre els dos grups.Taula VIILa necessita d’analgèsics de rescat entre ambdós grups va ser significativament inferiorper dexmedetomidina.4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultatsAls estudis pivotals destaquen:- Els dos estudis troben que dexmedetomidina es tan efectiva com propofol o midazolam pel que fa al temps que manté l’objectiu de sedació (0 a -3 a l’escala RASS). Tot i així, el nivell de sedació obtingut amb els sedants habituals va ser significativament major que l’obtingut amb dexmedetomidina.- A l’estudi pilot s’observa que dexmedetomidina no era adequada per obtenir una sedació profunda; pel que, aquests assajos pivotals es van centrar en aconseguir una sedació lleugera-moderada. Tot i així, en el grup de dexmedetomidina va haver una major i significativa discontinuació del tractament per falta d’eficàcia; i l’ús de sedació de rescat va ser major per dexmedetomidina que per propofol en l’estudi PRODEX (la falta d’eficàcia en el grup de dexmedetomidina es va associar freqüentment amb un increment de la medicació de rescat). Tot i així, en un estudi post hoc del PRODEX, que elimina els pacients que han discontinuat el tractament per falta d’eficàcia, troba que l’ús de medicació sedant de rescat va ser similar en els dos grups.- Cap del estudis investiga dexmedetomidina per iniciar la sedació, sinó que s’utilitza un altre agent per induir-la. Aquest canvi de tractament estàndard (anterior a l’aleatorització) a dexmedetomidina pot haver creat un període d’inestabilitat, emmascarant els beneficis de la dexmedetomidina durant lexposició a curt termini i mostrant un possible biaix respecte el tractament estàndard. El canvi de tractament utilitzat per la sedació pot incrementar la falta d’eficàcia en els primers estadis de la infusió de dexmedetomidina. De fet els pacients a l’estudi MIDEX van rebre menys dexmedetomidina en comparació al pacients en l’estudi PRODEX, tot i presentar nivells de sedació similars.- El seguiment es limita a 45 dies, els quals són insuficients per avaluar efectes de l’ús de dexmedetomidina a llarg termini (trastorn destrès post-traumàtic).- Finalment cal destacar, que el marge de no inferioritat en els estudis pivotals (15%) va ser més gran que el 10% seleccionat per l’estudi pilot.- Els criteris d’extubació i ventilació mecànica van ser diferents als assajos clínics realitzats (no estandaritzats). 8 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  9. 9. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 9/134.3 Avaluació de fonts secundàriesScottish Medicines Consortium (SMC)Accepta lús de dexmedetomidina en el NHS Scotland des de maig del 2012. Afirma que pot seruna alternativa en pacients que requereixen un nivell de sedació lleu a moderat (no per sedacióprofunda). No recomana el seu ús com agent inductor per a la intubació, pel que a la pràcticaclínica els pacients hauran de ser sedats inicialment amb propofol o midazolam i canviar adexmedetomidina pel manteniment.All Wales Medicines Strategy GroupDona una recomanació positiva per dexmedetomidina en el NHS Wales per la indicacióaprovada.5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència ogravetat)A la taula següent sinclouen les reaccions adverses molt freqüents (≥ 1 / 10) i freqüents (≥ 1 /100 a <1 / 10) associades a assaigs clínics de 3.137 pacients de UCI assignats a l’atzar (1.879tractats amb dexmedetomidina, 864 tractats amb comparadors actius i 394 tractats ambplacebo).Trastorns del metabolisme i de la nutrició Freqüents: Hiperglucèmia, hipoglucèmiaTrastorns psiquiàtrics Freqüents: AgitacióTrastorns cardíacs Molt freqüents: Bradicàrdia Freqüents: Isquèmia de miocardi o infart, taquicàrdiaTrastorns vasculars Molt freqüents: Hipotensió, hipertensióTrastorns gastrointestinals Freqüents: nàusees, vòmits, boca secaTrastorns generals i alteracions en el lloc Molt freqüents: Síndrome d’abstinència, hipertèrmiad’administracióTaula VIII. Dades obtingudes de la fitxa tècnica de Dexdor ®Les reaccions adverses més freqüents són hipotensió, hipertensió i bradicàrdia.Els efectes cardiovasculars depenen de la dosi; amb ritmes de perfusió més baixos, dominenels efectes centrals produint una disminució de la freqüència cardíaca i la pressió sanguínia.Amb dosis més altes hi ha prevalença d’efectes vasoconstrictors perifèrics portant a unaugment de la resistència vascular sistèmica i la pressió sanguínia, mentre que l’efecte debradicàrdia es veu augmentat.5.2. Seguretat. Assaigs clínics comparatius 9 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  10. 10. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 10/13 MIDEX PRODEX Efecte advers Dexm. Midazolam p Dexm. Propofol pHipotensió (% pacients) 20,6 11,6 0,007 13 13 NsHipertensió (% pacients) 22 21 Ns 21 15 NsBradicàrdia (% pacients) 14,2 5,2 <0,001 13 10 NsTaquicàrdia (% pacients) 14 22 S 20 11 SFallada respiratòria (% -- -- -- 12 14 Nspacients)Bloqueigauriculoventricular de 1,2 1,2 Ns 3,7 0,8 0,04primer grau (% pacients)Infeccions -- -- Ns -- -- NsPolineuropatia del pacient -- -- -- 0,8 4,5 0,02crític (% pacients)Efecte adversneurocognitiu (agitació, 29 27 Ns 18 29 0,008ansietat, deliri) en 48 horesde seguiment (% pacients)Mortalitat als 45 dies de 27,3 21,1 -- 17,1 19,4 --seguiment (% pacients)Pacients que discontinuenel tractament per efecte 9,2 7,6 -- 11,6 11,3 --advers (%)Taula IXLa incidència d’hipotensió i bradicàrdia va ser significativament major per dexmedetomidina queper midazolam, però comparable amb propofol.A l’estudi pilot s’observa augment del deliri amb dexmedetomidina. En els assajos pivotals,l’aparició d’efectes adversos neurocognitius (incloent deliri) va ser similar entredexmedetomidina i midazolam i menor pel fàrmac d’estudi entre dexmedetomidina i propofol.SEDCOM Efecte advers Dexemedetomidina Midazolam p N=244 N=122Bradicàrdia (% pacients) 42,2 18,9 <0,001Taquicàrdia (% pacients) 25,4 44,3 <0,001Hipotensió (% pacients) 56,1 55,7 >0.99Hipertensió (% pacients) 43,4 44,3 0,91Metabolisme: Hiperglucèmies (% pacients) 56,6 42,6 0,02Infeccions (% pacients) 10,2 19,7 0,02 Urinàries 0 3,3 0,02 Pneumònia nosocomial 1,2 4,9 0,07Mortalitat als 30 dies d’ingrés a UCI (% pacients) 22,5 25,4 0.60Pacients que discontinuen el tractament per 16,4 13,1 0,44efecte advers (%)Taula X 10 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  11. 11. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 11/135.3. Precaucions d’ús en casos especials- Pacients amb inestabilitat cardiovascular: bradicàrdia o hipotensió preexistent, hipovolèmia,hipotensió crònica, pacients amb disfunció ventricular,..Els pacients en tractament amb dexmedetomidina requereixen una monitorització cardíacacontínua. En pacients no intubats s’ha de monitoritzar la respiració.- Pacients amb activitat autonòmica perifèrica alterada (per exemple, degut a una lesió de lamedul·la espinal) poden presentar canvis hemodinàmics més pronunciats.- Pacients amb trastorns neurològics greus (lesions al cap i després de la neurocirurgia),especialment si requereixen sedació profunda. Dexmedetomidina pot reduir el flux sanguinicerebral i la pressió intracranial.- Els agonistes alfa-2 s’han associat rarament amb reaccions d’abstinència quan essuprimeixen bruscament després d’un ús perllongat. S’ha de tenir en compte si el pacientpresenta agitació i hipertensió després d’interrompre el tractament.- Es desconeix si és segura en pacients sensibles a hipertèrmia maligna, pel que no esrecomana el seu ús. El tractament s’ha d’interrompre en cas de febre sostinguda d’origendesconegut.Contraindicacions: - Hipersensibilitat al principi actiu o a algun dels seus excipients. - Bloqueig cardíac avançat (grau 2 o 3) en absència de marcapàs. - Hipotensió no controlada. - Malaltia cerebrovascular greu.Embaràs, lactància:No existeixen dades adequades de l’ús de dexmedetomidina en dones embarassades olactants. Els estudis realitzats en animals han mostrar toxicitat per a la reproducció i excreciódel fàrmac o dels seus metabolits a la llet.Per tant, no s’ha d’utilitzar dexmedetomidina durant l’embaràs si no és clarament necessari; is’ha de valorar si cal interrompre la lactància o interrompre el tractament amb dexmedetomidinadesprés de considerar el benefici per al nen i per a la mare.Interaccions:- En combinació amb fàrmacs anestèsics, sedants, hipnòtics i opioides es poden produirefectes additius.- L’administració concomitant amb fàrmacs hipotensors i bradicàrdics (betabloquejants) potpotenciar aquests efectes.- Els assajos in vitro suggereixen una interacció potencial entre dexmedetomidina i substratsamb metabolisme pel CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) . Es desconeix larellevància clínica. 11 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  12. 12. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 12/136. ÀREA ECONÒMICA6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparacióamb la teràpia de referència o alternativa a dosis usualsComparació de costos del tractament avaluat front a altres alternatives Medicament Dexmedetomidina Midazolam Propofol 0,7 µg/kg/hPosologia 0,03-0,2 mg/kg/h 0,3 - 4,0 mg/kg/h (0,2 -1,4 µg/kg/h)Dosi total de sedació* 1176 µg (336-2352 µg) 50,4-336 mg 504-6720 mgDosi per ampolla 200 µg 50 mg 1000 mgAmpolles necessàries per 6 (2-12) 1-7 1-7pacientPreu unitari (PV Hospital) 18,72 0,4 3,1(€)Cost diari per pacientdel medicament (€) 112 (37-224) 0,4-2,8 3-22* Per a pacient de 70 Kg, durant 24 hores.Taula XIEl cost del tractament pot variar en funció de la dosi de fàrmac requerida per ajustar la sedacióen cada pacient. Es calcula el preu pel rang de dosis de manteniment indicat en cada cas.Aquesta avaluació econòmica no ha considerat costos associats a la ventilació mecànica, al’estada hospitalària (inclosa UCI),.. degut a la influència que tenen sobre aquestes variables lasituació inicial del pacient i el diferent grau de sedació buscat amb cadascuna de lesalternatives considerades.7. ÀREA DE CONCLUSIONS7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades iconclusions a l’hospitalDexmedetomidina és un nou fàrmac sedant que ha mostrat, respecte midazolam i porpofol, noinferioritat en la variable principal proposada als assaigs clínics pivotals (proporció de temps al’objectiu de sedació) i superioritat en les variables temps amb ventilació mecànica i temps finsa extubacció quan es compara amb midazolam i temps fins a extubació quan es compara ambpropofol. Cal destacar que als dos assajos pivotals, els pacients amb dexmedetomidina vanpresentar més discontinuïtat per falta d’eficàcia i més necessitats de rescat respecte a propofol.Amb aquestes dades, aquest fàrmac es presenta com una alternativa més per utilitzar comsedant lleuger a les unitats de reanimació. Cal considerar la despesa econòmica directa quesuposa respecte als fàrmacs alternatius. Per la seva introducció a la GFT caldria especificar,en un protocol d’ús, les característiques dels pacients candidats a rebre el fàrmac. 12 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  13. 13. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 13/138. BIBLIOGRAFIA1. Dexdor®. Fitxa tècnica disponible a:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/002268/WC500115631.pdf (Consultada Febrer del 2013)2. European Medicines Agency: European public assessment report (EPAR) fordexmedetomidine. Procedure no EMEA/H/C/002268, 22 September 2011.3. Ely EW, Truman B, Shintani A, Thomason JW, et al. Monitoring sedation status over time inICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). JAMA2003; 289(22):2983-91.4. Martin E, Ramsay G, Mantz J, Sum-Ping J. The Role of the α2-Adrenoceptor AgonistDexmedetomidine in Postsurgical Sedation in the Intensive Care Unit. Journal of Intensive CareMedicine 2003; 18(1):29-41.5. Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM et al. Dexmedetomidine versus propofol/midazolam forlong-term sedation during mechanical ventilation. Intensice Care Med 2009;35: 282-90.6. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol forsedation during prolonged nechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA 2012;307(11): 1151-60.7. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM et al. Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation ofCritically ill Patients: a randomized trial. JAMA 2009; 301(5): 489-99.8. Herr DL, Sum-Ping J, England M. ICU Sedation After Coronary Artery Bypass Graft Surgery:Dexmedetomidine-Based Versus Propofol-Based Sedation Regimens. Journal of Cardiothoracic andVascular Anesthesia 2003; 17(5): 576-84.9. Scottish Medicines Consortium: Dexdor®. SMC No. (784/12). June 2012.10. AWMSG Secretariat Assessment Report – Advice No. 2312. Dexmedetomidine (Dexdor®). July2012. 13 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices

×