IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                I...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                             Info...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                          Informe...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                          Informe...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                         Informe ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                           Inform...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                          Informe...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                         Informe ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                           Inform...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                          Informe...
IMD006Cat 15/ 04/2008                 Servei de Farmàcia                 Centre d’Informació de Medicaments               ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                           Inform...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                I...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments                                                 ...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Certolizumab golimumab 10-02-11 Genesis

2,342 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
2,342
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
4
Actions
Shares
0
Downloads
55
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Certolizumab golimumab 10-02-11 Genesis

  1. 1. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/23 Certolizumab pegol i Golimumab Tractament de l’artritis reumatoide (Certolizumab pegol i Golimumab). Tractament de l’artritis psoriàsica i espondilitis anquilosant (Golimumab) Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron Data 10/02/2011 Codi 03/111. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓFacultatiu que efectua la sol·licitud: XX, XXServei: ReumatologiaJustificació de la sol·licitud: Indicat a l’artritis reumatoide (AR) quan no hi ha respostaadequada als altres anti-TNF i també en monoteràpia sense MTXData recepció de la sol·licitud: --Autors: Jana Vidal Otero, Juan Carlos Juárez Giménez, Lourdes Girona Brumós2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTCERTOLIZUMAB PEGOLNom genèric: Certolizumab pegolNom comercial: CimziaLaboratori: UCB Pharma, S.A.Grup terapèutic Denominació: Inhibidors del factor de necrosi tumoral alfa (TNF )Codi ATC: L04AB05Via d’administració: SubcutàniaDispensació: Ús hospitalariVia de registre: Centralitzat EMA Cost per unitat PVL ambForma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional IVA (€) Solució injectable en 2 xeringues d’1ml d’un 664247.4 1023,84€ xeringa precarregada sol ús. que conté 200 mg de Certolizumab pegolTaula IGOLIMUMABNom genèric: GolimumabNom comercial: SimponiLaboratori: MSD.Grup terapèutic Denominació: Inhibidors del factor de necrosi tumoral alfa (TNF )Codi ATC: L04AB06Via d’administració: SubcutàniaDispensació: Ús hospitalariVia de registre: Centralitzat EMA Cost per unitat PVL ambForma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional IVA (€) Solució injectable en 1 ploma precarregada de 664240.5 1161,68€ ploma precarregada 0,5 ml(SmartJect) que conté 50 mg Golimumab.Taula II 1 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  2. 2. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 2/233. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA3.1 Introducció i mecanisme d’accióCERTOLIZUMAB PEGOLEs tracta del fragment Fab d’un anticòs monoclonal humanitzat dirigit al TNF de formaselectiva però no neutralitza la limfotoxina (TNF ).Al no contenir el Fc (fragment cristal·litzable), no fixa el complement ni provoca citotoxicitatcel·lular depenent d’anticòs in vitro. Tampoc indueix apoptosi in vitro, en els monòcits i limfòcitsobtinguts de sang perifèrica humana, ni degranulació de neutròfils. Cal destacar que laincubació de monòcits humans amb aquest fàrmac va produir una inhibició dosi dependent dela síntesi de TNF i de IL1 induïda per lipopolisacàrid (LPS).GOLIMUMABGolimumab és un anticòs monoclonal humà que forma complexes estables de gran afinitat ambles dues formes bioactives del TNF- humà, la soluble i la transmembrana, impedint així la uniódel TNF- als seus receptors. No hi ha evidència de que els anticossos de Golimumab s’uneixina altres lligands de la superfamília del TNF, ni tampoc s’uneixen ni neutralitzen la limfotoxinahumana.3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovacióCERTOLIZUMAB PEGOLAEMPS i EMA: Artritis reumatoide (AR):Certolizumab en combinació amb metotrexat (MTX), està indicat en el tractament de l’AR activade moderada a greu en pacients adults, quan la resposta a fàrmacs antireumàtics modificadorsde la malaltia (FAMEs) incloent MTX, hagi estat inadequada.Si existeix intolerància al MTX o quan el tractament continuat amb MTX no sigui adequat, espot administrar Certolizumab en monoteràpia.Certolizumab ha demostrat reduir la taxa de progressió del dany articular valoratradiogràficament i millorar la funció física, quan s’administra en combinació amb MTX.FDATractament en pacients adults de l’AR activa severa o moderada.GOLIMUMABAEMPS i EMA: Artritis reumatoide (AR):En combinació amb MTX, està indicat en el tractament d activa, de moderada a greu, en ARpacients adults quan la resposta als FAMEs, inclòs el MTX, ha estat inadequada. Golimumabtambé ha demostrat millorar la funció física en aquesta població de pacients. Artritis psoriàsica (AP):Golimumab, sol o en combinació amb MTX, està indicat en el tractament d activa i APprogressiva en pacients adults quan la resposta al tractament previ amb FAMEs no ha estatadequada. 2 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  3. 3. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 3/23Golimumab també ha demostrat millorar la funció física en aquesta població de pacients. Espondilitis anquilosant (EA):Golimumab està indicat en el tractament de l’EA activa i greu, en pacients adults que hanrespost de manera inadequada al tractament convencional.FDAAR: Ídem que EMA.AP: activa en adults sol o en combinació amb MTX.EA: activa en adults.A la taula III es mostra un quadre comparatiu dels diferents fàrmacs biològics en lesindicacions de reumatologia: AR AR juvenil AP EA Psoriasi -Si fracàs de FAMEs i MTX -Si MTX contraindicat -Sense tractament previ Etanercept amb MTX SI SI SI SI (Pediàtrica) (Enbrel®) -Combinat amb MTX però es pot utilitzar sense MTX -Si fracàs de FAMEs i MTX -Si MTX contraindicat -Sense tractament previ Adalimumab amb MTX SI SI SI SI (Humira®) -Combinat amb MTX però es pot utilitzar sense MTX -Si fracàs de FAMEs i MTX -Sense tractament previ Infliximab amb MTX i FAMEs NO SI SI SI (Remicade®) -Sempre en combinació amb MTX -Si fracàs de FAME i un o més ANTI-TNF. Rituximab -Sempre en combinació NO NO NO NO (Mabthera®) amb MTX -Si fracàs de un o mes Abatacept FAMEs, MTX o ANTI-TNF. NO NO NO NO (Orencia®) -Sempre en combinació amb MTX -Si fracàs o intolerància a un o mes FAMEs -Si fracàs o intolerància a Tocilizumab ANTI-TNF. NO NO NO NO(RoActemra ®) -En combinació amb MTX, però es pot utilitzar sense MTX -Si fracàs FAMEs i MTX Certolizumab -En combinació amb MTX, pegol NO NO NO NO però es pot utilitzar sense (Cimzia®) MTX -Si fracàs FAMEs i MTX Golimumab -En combinació amb MTX, NO SI SI NO (Simponi®) però es pot utilitzar sense MTXTaula III 3 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  4. 4. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 4/233.3 Posologia, forma de preparació i administracióCERTOLIZUMAB PEGOLLa dosi inicial recomanada per a pacients adults és de 400 mg (2 injeccions de 200 mg cadauna en un dia) a les setmanes 0, 2 i 4; seguit d’una dosi de manteniment de 200 mg cada 2setmanes.Durant el tractament s’ha de continuar utilitzant MTX quan sigui apropiat.Les dades disponibles suggereixen que la resposta clínica s’aconsegueix normalment dins deles 12 primeres setmanes de tractament. La continuació del tractament ha de ser acuradamentreconsiderada en pacients que no hagin mostrat evidència de benefici terapèutic dins de lesprimeres 12 setmanes de tractament.El contingut total de la xeringa precarregada (1 mL) s’ha d’administrar únicament com a injecciósubcutània. Les zones adequades per a la injecció inclouen la cuixa o l’abdomen.GOLIMUMABAR: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes. S d ha administrar de forma conjuntaamb MTX.AP: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes.EA: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes.Les dades disponibles suggereixen que la resposta clínica s’aconsegueix generalment dins deles 12 a 14 setmanes de tractament (després de 3-4 dosis). S’ha de reconsiderar continuaramb el tractament en pacients en els quals no s’observi benefici terapèutic després d’aquestperíode de temps.En pacients que pesin més de 100 kg i que no arriben a una resposta clínica adequada desprésde 3 o 4 dosis, es pot considerar augmentar la dosi de golimumab a 100 mg administrats uncop al mes. S’ha de reconsiderar continuar el tractament en pacients en els quals no s’observibenefici terapèutic després de rebre entre 3 i 4 dosis addicionals de 100 mg.Després de treure la xeringa precarregada de la nevera s’han d’esperar 30 minuts perquèassoleixi temperatura ambient abans d’administrar-la per via subcutània.3.4 FarmacocinèticaCERTOLIZUMAB PEGOLEn termes generals les concentracions plasmàtiques de certolizumab pegol són proporcionals ala dosi. Destaquen els valors dels paràmetres farmacocinètics:Tmàx= 54 -171h; AUC = 76-88%; Vd=8,01L; t = 14dies; Cl= 21mL/h 1/2 La presència d’anticossos enfront de certolizumab pegol produeix un augment d’aproximadament tres vegades en l’aclariment.GOLIMUMABDestaquen els valors als paràmetres farmacocinètics:Tmàx= 2-6 dies; Cmàx mitjana= 3,1±1,4 mg/mL; AUC= 51%; Vd mitjà= 115±19mL/kg; t = 1/212±3 dies; Cl= 6,9±2,0 mL/dia/kg El tractament concomitant amb MTX pot reduir l’aclariment de golimumab aproximadament en un 36% en pacients amb AR. L administració concomitant d AINEs, corticosteroides orals o sulfasalazina no afecta aparentment el seu aclariment. 4 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  5. 5. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 5/23 L’aclariment augmenta amb el pes corporal.TEE (AR, AP,EA)= 12 setmanes Golimumab+MTX: CEE AR= 0,6±0,4 g/mL; CEE AP= 0,5±0,4 g/mL; CEE EA= 0,8±0,4 g/mL. Golimumab monoteràpia: CEE 30% menor que amb teràpia combinada. En general, els pacients que van desenvolupar anticossos anti-golimumab tenien una CEE més baixa.3.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicaciódisponibles a l’hospital Característiques comparades amb altres medicaments semblants Mecanisme Diana Posologia / Fàrmac Estructura Presentació d’ acció biològica Via d’adm. Proteïna P75 del TNF Xeringa Etanercept Receptor soluble 50 mg/setmana TNF fusionada al Fc de una precarregada 25 (Enbrel®) antagonista Via SC IgG1 humana i 50 mg Bloqueig del TNF Xeringa Adalimumab Anticòs monoclonal 40 mg/14dies soluble i fixat a TNF precarregada (Humira®) (IgG humanitzada) Via SC cèl·lules 40 mg 3 mg/kg/setmanes Bloqueig del TNF Infliximab Anticòs monoclonal 0,2,6 i després c/8 soluble i fixat a TNF Vial 100 mg (Remicade®) (IgG quimèric) setmanes cèl·lules Via IV en Hosp Dia Cicle complet: 2000 mg, amb Rituximab Anti CD20. Provoca Anticòs monoclonal Vial 100 i 500 CD20 possibilitat d’un (Mabthera®) depleció de limfòcits B (IgG) mg segon cicle. Via IV en Hosp Dia 500-1000 mg Anti CD28. Bloqueig Proteïna de fusió setmanes 0,2,4 i Abatacept de l’activació dels CD28 soluble CTLA-4 unida Vial 250 mg després c/4 (Orencia®) limfòcits T al Fc d’una IgG1 setmanes Via IV en Hosp Dia Anti IL-6, bloqueig de Receptor Cicles cada 4 Tocilizumab Anticòs monoclonal l’activitat inflamatòria de la IL-6 Vial 80 i 200 mg setmanes(RoActemra ®) (IgG humanitzada) de la IL-6 (IL-6R) Via IV en Hosp Dia Fragment Fab d’un 400 mg setmanes 0, Bloqueig del TNF anticòs humanitzat Certolizumab Xeringa 2 i 4, seguit de soluble i fixat a recombinant expressat pegol TNF precarregada cicles de 200 mg cèl·lules de manera en E.coli i conjugat amb (Cimzia®) 200 mg cada 2 setmanes dosi depenent polietilenglicol (PEG). Via SC Bloqueig del TNF Xeringa Golimumab Anticòs monoclonal 50mg/mes soluble i fixat a TNF precarregada 50 (Simponi®) IgG1 humà Via SC cèl·lules mgTaula IV4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluadaDe forma general, cal destacar que l’objectiu dels fàrmacs utilitzats en aquesta patologia ésmillorar els signes i símptomes de la malaltia, prevenir el dany estructural a l’articulació i eldeteriorament funcional. Per avaluar aquests paràmetres s’utilitzen dues escales, l’ArthritisResponse Criteria (ACR) desenvolupada pel American College of Rheumatology i la Disease 5 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  6. 6. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 6/23Activity Score (DAS) desenvolupada per l’European League Against Rheumatism (EULAR). Perla primera, la resposta s’estableix com ACR20, ACR50 i ACR70, on els valors indiquen elpercentatge de millora a l’escala clínica utilitzada (20%, 50%, 70%). En la segona, la puntuacióDAS avalua l’activitat de la malaltia. El DAS28 valora el dolor i la inflamació en 28 articulacions.La millora es defineix com un augment igual o superior a 1,2 del DAS bassal. Un DAS28<3,2indica una activitat baixa de la malaltia i el DAS28<2,6 és indicatiu de que la malaltia es trobaen remissió. El valors de DAS són utilitzats per la EULAR per establir criteris de millora de l’AR,classificant en absent, moderada i bona. Per aplicar aquesta classificació s’utilitza el DAS i esvalora el grau d’activitat del pacient desprès del tractament.La resposta radiològica del dany estructural es considerada actualment com el gold estàndarden els estudis deficàcia en l’AR i és àmpliament utilitzada en assaigs clínics com una mesurade desenllaç primari. S’han desenvolupat diversos mètodes d’avaluació radiogràfica per estimarla magnitud del dany anatòmic, entre els més utilitzats en assaigs clínics controlats es trobenels mètodes de Sharp, Larsen i les seves modificacions.4.2.a Resultats dels assaigs clínicsCERTOLIZUMAB PEGOLPer Certolizumab destaquen 3 estudis que inclouen els dos assajos pivotals (RAPID 1 i RAPID2). També hi ha un estudi d’extensió del RAPID1 i un altre d’avaluació de qualitat de vida.Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats Observacions 982 pacients adults Taxa de resposta Placebo + MTX Placebo + MTX= 13.6% L’ACR 50, 70 iRAPID 1 amb AR moderada- ACR20 (% de (199 pacients) DAS28 van serKeystone E et al. severa amb pacients) CTZP: 400 mg CTZP 200 mg + MTX= significatius.Fase III tractament previ en setmanes 0, 58,8% (s) (NNT=3)multicèntric amb MTX. 2 i 4 seguit dealeatorizat 200 ó 400 mg CTZP 400 mg +doble cec Es van excloure cada 2 MTX=60,8% (s) (NNT=3)52 setmanes pacients amb setmanes +Intenció de Tractar tractament previ MTXPIVOTAL amb qualsevol Canvis en Sharp Placebo + MTX= 2,8 1 biològic els 6 score des de inici Unitats mesos previs a a setmana 52 l’estudi. (mTSS) CTZP 200 mg + MTX= 0,4 Unitats CTZP 400 mg + MTX= 0,2 Unitats Qualitat de vidaRAPID 2 619 pacients Taxa de resposta Placebo + MTX Placebo + MTX= 8,7% L’ACR 50, 70 iSmolen J et al. adults amb AR ACR20 (% de (127 pacients) Canvis en Sharp 1Fase III moderada-severa pacients) CTZP: 400 mg CTZP 200 mg + MTX= score van sermulticèntric amb tractament en setmanes 0, 57,3% (s) (NNT=3) significatiusaleatorizat previ amb MTX. 2 i 4 seguit dedoble cec 200 ó 400 mg CTZP 400 mg +24 setmanes Es van excloure cada 2 MTX=57,6% (s) (NNT=3)PIVOTAL pacients amb setmanes + tractament previ MTX amb qualsevol biològic 6 mesos previs a l’estudi.FAST4WARD 220 pacients adults Taxa de resposta Placebo cada 4 Placebo= 9,3% L’ACR 50, 70Fleischmann R et amb AR activa de ACR20 (% de setmanes també van seral. més de 6 mesos pacients) significatives ambMulticèntric refractaris a un CTZP 400 mg CTZP 400 mg=45,5% NNT 6 i 19.aleatoritzat FAME per en (s) (NNT=3) Estudi quedoble cec ineficàcia o monoteràpia mostra eficàcia24 setmanes intolerància. cada 4 en monoteràpia.intenció de tractar setmanes 6 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  7. 7. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 7/23Taula V. CTZP: certolizumab pegol, (s) significatiu1El mètode original de Sharp establia 27 articulacions a cada mà i canell, donant cada una d elles una puntuaciódiferent segons la reducció de l espai articular i les erosions. Posteriorment aquesta escala s’ha modificat.D’aquests estudis destaquen principalment les pèrdues al grup comparador (placebo) per faltad’eficàcia (78,4% al RAPID 1, 86,6% al RAPID 2 i 74,3 % al FAST4WARD). La retirada delspacients es fa a les 16 setmanes.Keinstone et al. van fer un estudi d’extensió del RAPID 1, per comprobar l eficàcia i seguretat allarg termini de la teràpia amb certolizumab 400 mg via subcutània cada 2 setmanes encombinació amb MTX. Els pacients seleccionats van ser els que havien completat les 52setmanes de l estudi RAPID 1, i aquells que havien presentat una manca de resposta ACR 20en la setmana 12 i 14 amb tractament de rescat. Es van incloure pacients tant del grup amb200 mg com del grup amb 400 mg tractats al RAPID 1 (243 i 265 pacients respectivament).Després de 2 anys, els valors d’ACR 20/50/70 i DAS28 al grup tractat prèviament amb 200 mg,no va augmentar significativament quan es va passar a 400 mg. Tampoc es van apreciarcanvis radiològics significatius a les diferents escales mesurades. La dosi de 400 mg de formacontinuada no aportava millors resultats.Kavanauht et al. van realitzar un estudi per avaluar l’impacte del tractament del fàrmac associata metotrexat sobre la productivitat laboral i capacitació física i psíquica per realitzar activitatsquotidianes en pacients amb AR. Es van utilitzar els pacients dels estudis RAPID 1 i 2 i elsresultats van mostrar que el fàrmac millorava significativament l’absentisme laboral i laproductivitat.GOLIMUMABEs disposa de l’informe EPAR de l’EMA on es descriu 1 assaig clínic en fase II i 5 assaigsclínics pivotals en fase III multicèntrics, randomitzats, doble-cec i controlats amb placebo: 3 enAR (GO-BEFORE, GO-AFTER, GO-FORWARD), 1 en AP (GO-REVEAL) i 1 en EA (GO-RAISE).Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats ObservacionsARTRITIS REUMATOIDEC0524T05 GO- Pacients 18 anys, Diferència en la taxa GRUP 1: Placebo + Placebo + MTX= 47 -GLM+MTX no ésBEFORE diagnosticats d’AR de resposta ACR50 MTX 20 mg/setm (29,4%) més eficaç que MTX almenys 3 mesos (% de pacients) a la N(160) sol segons l’anàlisiPacients naïve a abans, amb malaltia setmana 24 entre els GLM 100 mg/mes + ITT a la setmana 24.MTX activa, naïve a MTX i grups 3 i 4 combinats GRUP 2: GLM 100 placebo= 52 (32,7%) En un anàlisi post-hoc a anti-TNF. vs grup 1 i la mg/mes + placebo N ITT modificat si673 pacients comparació de les (159) GLM 50 mg/mes + resulta significatiu parelles grup 3 ó 4 vs MTX= 64 (40,3%) però amb valor de p52 setmanes grup 1. GRUP 3: GLM 50 molt just (p< 0,049). mg/mes + MTX 20 GLM 100 mg/mes + mg/setm N(159) MTX= 58 (36,5%) -Baix nombre de pacients per assolir GRUP 4: GLM 100 GRUP COMBINAT robustesa estadística. mg/mes + MTX 20 (3+4)= 122 (38,4%) mg/setm N (159) -L’ACR20 a la Diferència en la setmana 24 és (Permès l’ús d’AINEs, taxa de resposta significatiu. altres analgèsics i ACR50 (% de corticoides orals) pacients) a la -L’ACR70 no és setmana 24 entre els significatiu per cap grups 3 i 4 dosi de GLM. combinats vs grup1 GRUP COMBINAT vs -La teràpia combinada GRUP 1: (NS) té més responedors RAR= 9% NNT= 11 però només és significatiu per ACR90 Diferència en la en GLM 50 mg + taxa de resposta MTX. ACR50 (% de pacients) a la -Segons un anàlisi de setmana 24 entre les no inferioritat GLM 7 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  8. 8. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 8/23 parelles grup 3 ó 4 100 mg no és menys vs grup 1 eficaç que MTX sol. GRUP 3 vs GRUP 1: L’anàlisi de p <0,038 superioritat no és RAR= 10,9% NNT= 9 significatiu. GRUP 4 vs GRUP 1: (NS) RAR= 7,1% NNT= 14C0524T06 GO- Pacients 18 anys, -Taxa de resposta GRUP 1: Placebo + Taxa de resposta -Per les variablesFORWARD diagnosticats d’AR ACR20 a la setmana MTX N(133) ACR20 a la setmana secundàries (ACR20 almenys 3 mesos 14 (% de pacients). 14 (% de pacients) a la setmana 24,Pacients en abans, amb malaltia GRUP 2: GLM 100 vs grup 1 DAS28, HAQ) latractament amb activa, en tractament -Millora del valor basal mg/mes + placebo N significació estadísticaMTX amb MTX amb dosi de l’HAQ a la setmana (133) Placebo + MTX= 44 s’assoleix per la estable 15 mg/setm 24. (33,1%) teràpia combinada.444 pacients però 25 mg/setm en GRUP 3: GLM 50 les 4 setmanes mg/mes + MTX N(89) GLM 100 mg/mes + -L’ACR50-90 a la52 setmanes prèvies. placebo= 59 (44,4%) setmana 24 és GRUP 4: GLM 100 (NS) significativa pel grup2 mg/mes + MTX N (89) RAR= 11,3% NNT= 9 però pel grup 3 només per ACR50-70. (La dosi de MTX és la GLM 50 mg/mes + que portava cada MTX= 49 (55,1%) -L’anàlisi a la setmana pacient) p <0,001 52 és difícil ja que tots RAR= 22% NNT= 5 els pacients que porten MTX sol GLM 100 mg/mes + canvien a grups de MTX= 50 (56,2%) tractament amb GLM p <0,001 després de la RAR= 23,1% NNT= 4 setmana 24. GRUP COMBINAT -Els pacients que (3+4)= 99 (55,6%) reben MTX potser no p <0,001 havien assolit el RAR= 22,5% NNT= 4 màxim benefici abans d’entrar en l’estudi, Millora del valor per això els valors de basal de l’HAQ a la millora en ACR20 setmana 24 poden ser tan elevats. Placebo + MTX= -0,13 -Només el grup de GLM sol discontinua GLM 100 mg/mes + el tractament amb placebo= -0,13 (NS) MTX abans d’entrar en l’estudi. Es planteja GLM 50 mg/mes + la possibilitat que la MTX= -0,38 pitjor evolució sigui p <0,001 per aquest motiu. GLM 100 mg/mes + MTX= -0,50 p <0,001 GRUP COMBINAT (3+4)= -0,44 p <0,001C0524T11 GO- Pacients 18 anys, Taxa de resposta Placebo N(155) Placebo= 28 (18%) -En l’anàlisi estratificatAFTER diagnosticats d’AR ACR20 a la setmana per ús de MTX almenys 3 mesos 14 (% de pacients). GLM 50 mg/mes GLM 50 mg= 54 s’observa que laPacients que han abans, amb malaltia N(153) (35%) resposta ACR20 ésrebut prèviament activa, que hagin p< 0,0006 superior en aquellsalmenys 1 anti-TNF rebut tractament previ GLM 100 mg/mes RAR=17,2% NNT=6 que rebien MTX de amb almenys 1 dosi N(153) base.461 pacients d’anti-TNF GLM 100 mg= 58 (etanercept, (Permès l’ús d’AINEs, (38%) -L’ACR50 i el DAS2824 setmanes adalimumab, FAMEs i corticoides p< 0,0001 a la setmana 14 i infliximab) amb raó orals) RAR=19,8% NNT=5 l’ACR20 a la setmana pel cessament del 24 també van ser tractament GRUP COMBINAT= significatius. (intolerància, 112 (37%) ineficàcia). La última p< 0,0001 -La millora en el valor dosi administrada RAR=19% NNT=5 basal del HAQ a la seria 12 setmanes setmana 24 és abans de l’inici de significativa pel grup l’estudi per infliximab i combinat. 8 setmanes per etanercept o -GLM és efectiu en 8 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  9. 9. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 9/23 adalimumab. pacients amb 2 tractaments previs amb anti-TNF però no amb 3 (tamany petit de mostra per aquest subgrup). Pels que havien rebut 1 anti- TNF prèviament si era etanercept, adalimumab o infliximab l’ACR20 no era significatiu. -Els pacients que van abandonar la teràpia anti-TNF per efectes adversos greus són exclosos, per tant, no es poden extrapolar els resultats a aquest tipus de pacients.ARTRITIS PSORIÀSICAC0524T08 GO- Pacients 18 anys, Taxa de resposta Placebo N(113) Placebo= 9% -L’ACR20 a laREVEAL diagnosticats d’AP ACR20 a la setmana setmana 24, el almenys 6 mesos 14 GLM 50 mg/mes GLM 50 mg= 51% PASI75 a la setmana405 pacients abans, amb malaltia (% de pacients) N(146) RAR=42% NNT=2 14, la millora en el activa amb tractament HAQ a la setmana 2424 setmanes previ o actual amb GLM 100 mg/mes GLM 100 mg= 45% i el canvi en el valor FAMEs o AINEs, N(146) RAR=36% NNT=3 basal de PCSS del sense teràpia previa SF-36 a la setmana amb anti-TNF. P< 0,001 14 van ser significatius. -La millora en l’endpoint primari és independent de l’ús de MTX concomitant. -Estudi sense potència per detectar diferències entre dosis de GLM.ESPONDILITIS ANQUILOSANTC0524T09 GO-RAISE Pacients 18 anys, Taxa de resposta Placebo N(78) Placebo= 21,8% -L’ASAS20 a la diagnosticats d’EA ASAS20 a la setmana setmana 24 i el BASFI356 pacients almenys 3 mesos 14 GLM 50 mg/mes GLM 50 mg= 59,4% a la setmana 14 van abans, amb BASDAI (% de pacients) N(138) RAR=37,6% NNT=3 sr significatius.24 setmanes 4 i dolor espinal amb VAS 4, amb resposta GLM 100 mg/mes GLM 100 mg= 60% -El BASMI a la inadequada a N(140) RAR=38,2% NNT=3 setmana 14 NO va ser tractament previ o significatiu. actual amb FAMEs o P< 0,001 AINEs.Taula VI. AR: Artritis reumatoide, MTX: Metotrexate; anti-TNF: Fàrmac anti-Factor de Necrosi Tumoral; ACR: Arthritis ResponseCriteria; GLM: Golimumab; AINEs: Antiinflamatoris no esteroidals; NS: No significatiu p> 0,05; ITT: Anàlisi per Intenció deTractar; HAQ: Health Assessment Questionnaire; DAS28: Disease Activity Score; FAMEs: Fàrmacs Antireumàtics Modificadorsde la Malaltia; AP: Artritis Psoriàsica; PASI75: Psoriasis Area and Severity Index; PCSS: Physical Component Summary Score,SF-36: Qüestionari de Qualitat de Vida relacionada amb la Salut; BASDAI: Bath AS Disease Activity Index (escala de 0 a 10);VAS: Visual Analog Scale (escala de 0 a 10 cm); ASAS: Assessment in Ankylosing Spondylitis; BASFI: Anàlisi de la funciófísica pel Bath AS Functional Index; BASMI: Anàlisi del rang de moviment pel Bath AS Metrology Index.4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultatsCERTOLIZUMAB PEGOLCal considerar que l’avaluació prèvia de l’eficàcia al RAPID 1 i 2 es va realitzar a les 16setmanes (avaluació del ACR 20), retirant el pacients que no responien abans de que acabésl’estudi, considerant-los com no responedors a l’anàlisi estadístic final. Aquest fet pot afavorir algrup CTZP, ja que els del grup placebo, podrien respondre desprès de la setmana 16 a la 24 ino sumar tantes pèrdues. 9 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  10. 10. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 10/23Les dosis de metotrexat utilitzades als estudis pivotals són inferiors a les recomanades. Aixòpot facilitar la falta de resposta, sobretot al grup placebo.No es disposa d’estudis comparatius entre els diferents anti-TNF.GOLIMUMABCal destacar que cap estudi avalua clarament la resposta radiològica al dany estructuralarticular.Pel que fa a la validesa externa, és qüestionable el grup comparador utilitzat. En el GO-FORWARD és compara amb placebo i es podria haver utilitzat un altre fàrmac actiu que hagidemostrat eficàcia en pacients amb fracàs terapèutic a MTX. En el GO-AFTER, a més d’ungrup control amb placebo, es podria haver afegit un braç amb un anti-TNF no utilitzat ambanterioritat ja que, davant el fracàs d’un tractament amb anti-TNF, és pràctica habitual irecomanació de les principals guies de pràctica clínica el canvi a un altre anti-TNF.Destaquen els bons resultats per golimumab però sempre són més favorables en combinacióamb MTX pel tractament de l’AR.4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusionsCERTOLIZUMAB PEGOL-Australian Prescriber: Ho recomana com una alternativa més.-Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC): Considera que la qualitat dels assajosno justifica el seu ús enfront els altres anti-TNF. No recomanat.-NICE: Bàsicament ho recomana al mateix nivell que adalimumab, etanercept e infliximabindicant l’oferta econòmica d’aportar les primeres 12 setmanes de tractament gratuïtament.També recorda les limitacions d’aplicar el DAS28 degut a les incapacitats físiques i psíquiquesque poden tenir el pacients per respondre a aquesta escala.-Scottish Medicines Consortium: Inicialment no ho recomanava per falta d’aportació d’estudisfarmacoeconòmics. Posteriorment si que ho recomana a les indicacions aprovades (setembrede 2010).-Prescrire: No aporta cap benefici respecte a la resta de anti-TNFGOLIMUMAB-Singh et al. 2010: Revisió de la Cochrane que inclou 4 assaigs controlats i aleatoritzats amb1231 pacients tractats amb golimumab i 483 tractats amb placebo. S’utilitza la dosi 50 mg/mes ien comparació amb els pacients tractats amb placebo+MTX, els pacients tractats ambgolimumab+MTX tenien 2,6 vegades més probabilitats d’assolir l’ACR50 (95% IC= 1,3-4,9; p=0,005 i 95% IC= 2-20; NNT= 5). Els pacients tractats amb golimumab van ser significativamentmés propensos a assolir la remissió, a tenir una activitat baixa de la malaltia i a aconseguir unamillora de la capacitat funcional en comparació amb el placebo (tots estadísticamentsignificatius).-Boyce et al. 2010: Es van identificar 7 estudis per avaluar l’eficàcia i seguretat de golimumab:5 en AR, 1 en AP i 1 en EA. Basant-se en els resultats, golimumab sembla ser més efectiu que 10 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  11. 11. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 11/23placebo en pacients amb AR, AP i EA. Els estudis clínics no han comparat directamentgolimumab amb altres anti-TNF, malgrat això, els autors conclouen que hauria de serconsiderat agent de primera o segona línia en el tractament d’AP o EA i com a agent de segonalínia, i possiblement primera, en el tractament d’AR en combinació amb MTX.-Prescrire: Malgrat els assaigs realitzats a milers de pacients afectats d’un reumatismeinflamatori, res no permet afirmar que el balanç benefici-risc del golimumab sigui més favorableque el d’altres anti-TNF. Si es considera com a opció terapèutica un anti-TNF, serà millor triarun pel qual es disposi de més anys d’experiència.Guies de Pràctica clínica (Certolizumab pegol i Golimumab)ESPONDILITIS ANQUILOSANTSociedad Española de Reumatología Espoguia_2009: Basat en l’estudi GO-RAISE, nomésnombra golimumab com a agent anti-TNF disponible pel tractament de l’EA però no li assignaun lloc en el marc farmacoterapèutic actual.ARTRITIS REUMATOIDESociedad Española de Reumatología Guipcar_2007: Fa una revisió dels biològicscomercialitzats fins el moment, no apareixen certolizumab pegol ni golimumab. Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide 2009: Indica que només 3 agents dels biològics disponibles en el mercat han demostrat en estudis controlats, aleatoritzats i doble cec la seva eficàcia després del fracàs dels anti-TNF: abatacept, rituximab i tocilizumab. S’han publicat altres dades amb un altre anti-TNF (golimumab), que també ha mostrat eficàcia similar als agents mencionats.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic andbiological disease-modifying antirheumatic drugs 2010: Existeix alt nivell d’evidència queabatacept, golimumab, rituximab i tocilizumab són efectius en pacients en els quals hagifracassat una altra teràpia anti-TNF (nivell 1b, grau A). El certolizumab pegol el situa com unagent més disponible dels 8 existents per teràpia amb anti-TNF.NICE Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment ofrheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor 2010: Els anti- TNF adalimumab,etanercept o infliximab i certolizumab pegol, en combinació amb MTX, es recomanen com aopcions per al tractament d adults amb AR activa amb DAS28 > 5,1 i que no han respost aalmenys dos FAMEs convencionals, inclòs el MTX. Si un pacient no tolera el MTX o quan eltractament amb MTX es considera inadequat, adalimumab, etanercept i certolizumab pegolpoden ser administrats com monoteràpia. No defineix el paper de golimumab, resta pendent derevisió.En conclusió, certolizumab pegol es considera una opció terapèutica més a l’hora d’escolliruna teràpia biològica inicial mentre que golimumab (juntament amb abatacept, rituximab itocilizumab) es recomana com a agent de segona línia en cas de fracàs previ amb altresteràpies anti-TNF (veure apartat de discussió).Estudis de comparacions indirectes amb certolizumab pegol i golimumabA falta de estudis que comparin directament els diferents biològics a l’AR, s’han realitzatdiversos estudis de comparacions indirectes: 11 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  12. 12. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 12/23-Guia Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (2010): Utilitzant com variable el ACR50i comparant 8 fàrmacs biològics a les 24 setmanes i mitjançant el mètode de Bucher obtenen: - Certolizumab és equivalent estadísticament i clínicament a adalimumab, abatacept i tocilizumab. - Certolizumab presenta probable equivalència clínica amb etanercept, infliximab i golimumab.-Launois et al. 2011: Es compara certolizumab amb la resta de biològics. Encara no publicatperò als resultats de l’abstract s’indica que certolizumab, considerant l’ACR20 és superior ainfliximab, adalimumab i anakinra i equivalent a etanercept, golimumab i tocilizumab. Si esconsidera l’ACR50 aquest biològic és equivalent a la resta de fàrmacs.- Salliot C et al. 201): Es valora l’ACR50 de 8 biològics . Es realitza un metaanàlisi que mostra: - Pacients amb resposta inadequada a metotrexat: Els anti-TNF mostren superioritat respecte a abatacept però no mostren superioritat respecte a rituximab i tocilizumab. - Pacients amb resposta inadequada a anti-TNF: rituximab mostra superioritat respecte tocilizumab però sense diferències estadísticament significatives entre rituximab, tocilizumab, abatacept i golimumab.-Devine et al. 2011: Es valora l’ACR50 de 9 biològics als 6 i 12 mesos, amb un mètodeBayesià. Els resultats permeten establir un ordre o “ranking” d’eficàcia (figura 1): 12 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  13. 13. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 13/23Figura 1Cal ressaltar que aquestes dades no es corroboren amb diferències estadísticamentsignificatives, i per això els autors conclouen que els 9 fàrmacs són similars en quant al’eficàcia.En conclusió, de totes aquestes comparacions es pot concloure que els resultats són diferentssegons la variable utilitzada (ACR 20 o 50), i que difícilment es poden obtenir diferènciesestadísticament significatives, només algunes tendències de superioritat entre les diferentsmolècules.5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència ogravetat)CERTOLIZUMAB PEGOLGlobalment, la proporció de pacients que van suspendre el tractament per efectes adversos vaser del 5% per pacients tractats amb el fàrmac i 2,5% per grup placebo. Els mes destacablessón:Freqüents ( 1 / 100 a <1 / 10): Infeccions i manifestacions: infeccions bacterianes (incloent abscessos), infeccions víriques (incloent herpes, papillomavirus i influenza). Sang i del sistema limfàtic: trastorns eosinòfils, leucopènia (incloent neutropènia, limfopènia). Sistema nerviós: mals de cap (incloent migranya), alteracions sensitives. Vasculars: freqüent hipertensió. Hepatobiliars: hepatitis (incloent augment dels enzims hepàtics). Trastorns de la pell i del teixit subcutani: exantema. 13 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  14. 14. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 14/23 Trastorns generals i alteracions en el lloc d’administració: pirèxia, dolor (qualsevol localització), astènia, pruïja (qualsevol localització), reaccions en el lloc de la injecció.Cal destacar que als assajos la incidència de noves infeccions va ser 0.91 per pacient/any pelstractats amb el fàrmac i 0.72 per pacient/any pels tractats amb placebo. Per infeccions greus latassa va ser de 0,06 per pacient any al grup tractat. Aquestes van se del tipus: tuberculosis einfeccions oportunistes invasives. No hi ha evidencia del augment del risc d’infeccions ambl’exposició continua en el temps.En el cas de neoplàsies, s’estima una incidència de limfoma de 0,07 per 100 pacients/any imelanoma amb una tassa de 0,02 per 100 pacients any.Respecte a reaccions d’autoimmunitat el 16,7% dels tractats amb el fàrmac van desenvoluparanticossos antinuclears vs 12,0% al grup placebo. Es desconeix l’impacte sobre malaltiesautoimmunes del tractament d’aquest fàrmac a llarg termini.Es va mostrar una baixa tassa de reaccions al punt d’injecció, sense diferències respecte alplacebo, amb només un 1,5% de dolor en punt d’administració que no va causar en capmoment un abandonament del tractament. Aquest fet podria estar relacionat amb que el fàrmacno indueix la degranulació del mastòcits.GOLIMUMABMolt freqüents ( 1/10):Infeccions i infestacions: Infecció del tracte respiratori superior (nasofaringitis, faringitis,laringitis i rinitis.Freqüents ( 1/100 a < 1/10):Infeccions i infestacions Infeccions bacterianes (cel·lulitis), infeccions víriques (Influenza, Herpes), bronquitis, sinusitis, infeccions fúngiques superficialsSang i del sistema limfàtic AnèmiaSistema immunològic Reaccions al·lèrgiques (broncoespames, hipersensibilitat, urticària), autoanticossos positiusPsiquiàtrics Depressió, insomniSistema nerviós Mareig, parestèsies, cefaleaVasculars HipertensióGastrointestinals Restrenyiment, dispèpsia, dolor abdominal i gastrointestinal.Hepatobiliars Alanina aminotransferasa elevada, aspartat aminotransferasa elevada.Pell i del teixit subcutani Alopècia, dermatitis, pruïja, rash.Trastorns generals i alteracions en el lloc Pirèxia, astènia, reacció a la zona d’injecció (comd’administració ara eritema, urticària, induració, dolor, cardenals, pruïja, irritació i parestèsies a la zona d’injecció), alteració de la cicatrització, malestar toràcic.5.2. Estudis de seguretat 14 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  15. 15. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 15/23GOLIMUMABZidi et al. 2010: En aquesta revisió sistemàtica i metanàlisi, es conclou que el càncer mésfreqüent en pacients tractats amb golimumab, en associació amb MTX o no, ésl’adenocarcinoma de pulmó, mentre que el limfoma no és massa comú. Pretén demostrar queno hi ha risc evident de tumors associats a l’administració de golimumab en la literaturacientífica actual, i l’associació d’un major risc caldria confirmar-la amb estudis clínics bendissenyats amb major nombre de pacients i llarg període de seguiment, ja que la informaciódisponible actualment cal prendre-la amb cautela per limitacions i biaixos detectats.Singh et al. 2010: No es van observar diferències significatives entre golimumab i placebo enels efectes adversos greus com infeccions greus, infeccions pulmonars, tuberculosi, càncer,abandonaments degut a esdeveniments adversos, ineficàcia i morts. El perfil de seguretat acurt termini és raonable, sense diferències en el total d’esdeveniments adversos, infeccionsgreus, tuberculosi, càncer o morts. Estudis de vigilància a llarg termini són necessaris per al’avaluació de la seguretat.Boyce et al. 2010: La incidència d’efectes adversos sembla ser comparable per golimumab(61,2%-93,9%) i placebo (59,3%-85,3%), però els abandonaments deguts a efectes adversosvan ser majors per golimumab (0%-12,1%) que pel grup placebo (0%-5,9%). La incidènciad’efectes adversos greus va ser similar en golimumab (0-4,4%) i placebo (0,8%-3,5%). Elsefectes adversos més freqüents en els grups de golimumab van ser reaccions en el llocd’injecció (2,7%-37,1%), nàusees (2,7% -22,9%), cefalea (3,8% -21,2%), nasofaringitis (1,9% -15,0%), i infeccions del tracte respiratori (5,7% -13,8%).5.3. Fonts secundàries sobre seguretatAltres fonts: Alertes de la AEM, Centres de Farmacovigilància, FDA, EMEACERTOLIZUMAB PEGOL i GOLIMUMABFDA (4 d’Agost de 2009): La FDA requereix als fabricants d’anti-TNF que actualitzin lainformació de prescripció (Boxed Warning) d’aquests fàrmacs per alertar als professionals de lasalut d’un major risc d’aparició de limfomes i altres tumors malignes en nens i adolescentstractats amb anti-TNF.FDA (31 d’Agost de 2009): La FDA notifica als professionals de la salut que s’ha completatl’anàlisi sobre els anti-TNF i que es conclou que existeix un risc augmentat de limfoma i altresneoplàsies associades en l’ús d’aquests fàrmacs en nens i adolescents. També s’ha identificatnova informació sobre aparició de leucèmia i debut de psoriasi en pacients adults tractats ambanti-TNF.GOLIMUMABFDA (27 de Maig de 2009): Centocor Ortho Biotech i la FDA recorden als professionals de lasalut el risc d’infeccions fúngiques severes associades al tractament amb anti-TNF, incloentGolimumab.5.4. Precaucions d’ús en casos especials 15 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  16. 16. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 16/23CERTOLIZUMAB PEGOL i GOLIMUMAB Pacients d edat avançada ( 65 anys) No requereix ajust de dosi. Prendre precaucions quan es tracti pacients d’edat avançada i prestar especial atenció en relació amb l’aparició d’infeccions. Pacients pediàtrics (<18 anys) No està recomanat per al seu ús en nens i adolescents < 18 anys d’edat. Insuficiència renal i hepàtica No s’ha estudiat en aquestes poblacions de pacients. No es poden fer recomanacions de dosi. S’ha d’utilitzar amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica. Embaràs No es recomana l’ús en dones embarassades, només s’ha d’administrar si fos estrictament necessari. Les dones en edat fèrtil han d’utilitzar mètodes anticonceptius adequats per prevenir el continuar el seu ús durant almenys 6 mesos després de l’últim tractament. Lactància Es desconeix si és excretat en la llet materna o si s’absorbeix sistèmicament després de la ingestió. Les dones no han de donar el pit durant i almenys 6 mesos després del tractament. Infeccions Abans, durant i després del tractament s’ha de vigilar acuradament als pacients en relació a l’aparició d’infeccions inclosa la tuberculosi. Atès que l’eliminació pot portar fins a 5 mesos, s’ha de continuar el control al llarg d’aquest període. Contraindicats en infeccions greus com sepsis i infeccions oportunistes. Tuberculosi Abans d’iniciar el tractament, s’ha d’avaluar en tots els pacients l’existència d’infecció tuberculosa activa i inactiva ( latent Contraindicats en tuberculosi activa. ). Reactivació del virus de l hepatitis B S’ha produït reactivació d’hepatitis B en pacients que van rebre un antagonista TNF; en aquest cas, s’ha d’interrompre el tractament i s’iniciarà un tractament antiviral eficaç juntament amb un tractament de suport adequat. Neoplàsies i trastorns limfoproliferatives Es desconeix el possible paper del tractament amb antagonistes del TNF en el desenvolupament de neoplàsies. Cal tenir precaució en considerar el tractament amb antagonistes del TNF en pacients amb antecedents de neoplàsia o quan es valori si continuar amb el tractament en pacients que desenvolupen neoplàsia. Existeix un major risc basal de limfoma i leucèmia en pacients amb artritis reumatoide amb malaltia inflamatòria altament activa i de llarga durada, que complica l’estimació del risc. Insuficiència cardíaca congestiva (ICC) No haurà de continuar el tractament en pacients que desenvolupin símptomes nous o en els que s’observi un empitjorament de la insuficiència cardíaca. Contraindicats en ICC moderada o greu (classe III/IV segons la classificació NYHA). Trastorns neurològics 16 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  17. 17. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 17/23 La utilització d’antagonistes del TNF s’ha associat en rars casos amb la nova aparició o exacerbació dels símptomes clínics i / o evidència radiogràfica de malaltia desmielinitzant, incloent esclerosi múltiple. Cirurgia L’experiència sobre la seguretat del tractament en pacients sotmesos a intervencions quirúrgiques és limitada. Si es planeja una intervenció quirúrgica s’ha de tenir en compte la semivida d’aquests medicaments. Immunosupressió Hi ha la possibilitat que els antagonistes del TNF afectin les defenses de l’hoste enfront d’infeccions i neoplàsies. Processos autoimmunes La deficiència relativa de TNF que provoca el tractament anti-TNF pot desencadenar un procés autoimmune. Si un pacient desenvolupa una síndrome tipus lupus i dóna positiu per anticossos anti-DNA de doble cadena es recomana interrompre el tractament. Reaccions hematològiques S’ha de considerar interrompre l’administració quan es confirmin alteracions hematològiques significatives. Administració concomitant amb altres agents biològics No es recomana l’administració conjunta. Canvi entre fàrmacs biològics Quan es canvia d’un medicament biològic a un altre, els pacients han de ser monitoritzats per detectar signes d’infecció. Vacunes Es poden rebre simultàniament vacunes, excepte vacunes de virus vius. Reaccions al·lèrgiques Si es produeix una reacció anafilàctica o altres reaccions al al·lèrgiques greus, s’ha d’interrompre immediatament l’administració i iniciar el tractament adequat.ESPECÍFIQUES DE CERTOLIZUMAB PEGOL Prova del temps de tromboplastina parcial activada (TTPa) Pot provocar un augment erroni en els resultats de la prova TTPa en pacients sense anomalies de la coagulació. No hi ha evidència que el tractament amb Cimzia tingui efecte sobre la coagulació in vivo.ESPECÍFIQUES DE GOLIMUMAB Excipients Conté sorbitol (E420). No utilitzar en pacients amb intolerància hereditària a la fructosa. Sensibilitat al làtex: La tapa de l’agulla de la xeringa precarregada conté làtex i pot produir reaccions al·lèrgiques en persones amb sensibilitat al làtex. 17 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  18. 18. IMD006Cat 15/ 04/2008 Servei de Farmàcia Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 18/23 6. ÀREA ECONÒMICA 6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usualsTaule VI. Comparació de costos del tractament avaluat front a altres alternatives Certolizuma Golimumab Tocilizumab Abatacept Etanercept Adalimum Infliximab Rituximab b pegol (Simponi®) (Roactemra (Orencia®) (Enbrel®) ab (Remicade®) (Mabthera®) (Cimzia®) ®) (Humira®)Preu unitari 511,92 € 1161,68 € 134,30 € vial 348,21 € 246,27 € 494,61 € 557,73 € 1.149,94 €(PVL+IVA) Xeringa 200 ploma 50 mg 80 mg vial 250 mg xeringa 50 xeringa 40 vial 100 mg vial 500 mgVial/xeringa mg 335,74 € vial mg mg 200 mgPosologia* Dosi inicial: 50 mg 8 mg/kg Dosi inicial: 10 50 40 Dosi inicial: 3 Cicle complet: 400 mg a la c/4 setmanes c/4 setmanes mg/kg mg/setmana mg/14dies mg/kg ( 225 2000 mg, amb setmana 0, 2 ( 750 mg) a la mg) a la possibilitat d’un i 4. setmana 0, 2 i 4. setmana 0, 2 i segon cicle Dosi Dosi 6. manteniment: manteniment: 10 Dosi 200 mg/kg manteniment: 3 mg/14dies ( 750 mg) mg/kg ( 225 c/4 setmanes mg) c/8 setmanesCost diari 42,08 41,38 35,87 42,93 35,08 35,23 41,28 12,6 – 25,2**(€)Cost 5.119 3.485 3.021 5.223 2.955 2.968 5.020primeres 12setmanes (€)Cost 40 10.238 11.617 10.072 10.446 9.851 9.892 10.039setmanesrestants (€)Cost 15.358 15.102 13.093 15.670 12.806 12.860 15.059 4.600-9.200tractament/a (un o dosny (€) cicles)Cost 2.777 2.777 1.918 213 - 426hospital dedia/any (€)**** Considerem pes pacient: 75 kg** Considerant les diferents pautes, aquest seria el cost diari*** En el cost de tractament/any s’ha de tenir en compte el cost de la sessió d’hospital de dia (213,06€). Aplicat a tocilizumab, abatacept, infliximab i rituximab.(A) No s’estimen els costs de la teràpia concomitant amb metotrexate (10-30 mg/setmana) degut a la seva baixa rellevància (20,52 €/setmana) Cost/ 12 setmanes - Cost/any Rituxim ab 4.600 4.600 Inflixim ab 5.020 10.039 Adalim um ab 2.968 9.892 Etanercept 2.955 9.851 Abatacept 5.223 10.446 Tocilizum ab 3.021 10.072 Golim um ab 3.485 11.617 Certolizum ab pegol 5.119 10.238 0 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.000 16.000 18.000 Euros 18 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  19. 19. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 19/23A la gràfica només s’ha considerat el preu del medicament. S’ha de tenir en compte queabatacept, tocilizumab, infliximab i rituximab s’administren a hospital de dia, i que el costaugmentaria en 2.777 euros a l’any en els dos primers, en 1.918 en el cas d’infliximab i en 213– 426 en el de rituximab, segons siguin una o dues dosis.El NICE recomana utilitzar un dels de primera línia, i considerar l’alternativa menys costosa. Enel cas del certolizumab pegol es considera la possibilitat d’adquirir a preu 0 el tractament de lesprimeres 12 setmanes i pagar només quan es considera que el tractament és efectiu. Respectea golimumab, encara no hi ha posicionament per part del NICE, però sens dubte l’impacteeconòmic ha de tenir-se en consideració.L’elecció s’hauria de fer en base a les ofertes econòmiques fetes pels laboratoris fabricants al’hospital i/o al Sistema Nacional de Salut.7. DISCUSSIÓ i CONCLUSIONSNo es pot considerar la inclusió d’aquests dos fàrmacs a la Guia de l’Hospital sense considerarque hi ha inclosos 6 fàrmacs biològics mes. Tant certolizumab pegol com golimumab presentenevidència de qualitat per les indicacions sol·licitades, però és més discutible el seuposicionament terapèutic dintre del ventall de biològics que ja tenim a l’hospital. El NICEproposa un algoritme de tractament que situa bàsicament el certolizumab pegol com una altraalternativa en primera línia considerant, apart de l’evidència, el cost. L’esquema bàsic és: 19 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  20. 20. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 20/23Amb aquestes dades, certolizumab pegol es podria considera una alternativa més en primeralínia.Respecte a golimumab, encara no hi ha posicionament per part del NICE, però tenint encompte algunes limitacions dels estudis com falta d’avaluació de la resposta radiològica omanca del comparador més adequat, pot ser una alternativa eficaç pel tractament de l’ARsegons les següents consideracions:- Golimumab en combinació amb MTX no és inferior a MTX sol en pacients naïve a MTX, peròno ha demostrat superioritat. Aquest és l únic assaig en el que s utilitza com a variable primàrial ACR50, indicador de resposta clínicament significativa (ACR20 demostra superioritatestadística però la millora és clínicament menys rellevant).- En pacients refractaris al tractament amb MTX, golimumab és eficaç en combinació ambMTX però no en monoteràpia. Presenta l avantatge de l administració única mensualsubcutània en comparació amb altres anti-TNF.- En pacients refractaris a 1 o 2 anti-TNF, golimumab sembla ser eficaç però no si havienrebut prèviament 3 anti-TNF. La resposta era més favorable combinat amb MTX. Quan havienrebut només un, si aquest era etanercept, adalimumab o infliximab no es van establirdiferències significatives en l ACR20.Es pot resumir que tenint en compte les recomanacions que proposen les guies de pràcticaclínica, la similitud en quant a eficàcia amb els altres fàrmacs anti-TNF disponibles i la faltad’experiència a llarg termini, golimumab podria considerar-se tractament de 2a o 3a líniareservat pel fracàs de la teràpia prèvia amb 1 o 2 anti-TNF respectivament, sempre que siguipossible en combinació amb MTX.Per poder incloure aquests fàrmacs a la GFT de l’Hospital caldria que definitivament es presentiun protocol d’ús de tots els biològics en AR per part del Servei de Reumatologia.8. BIBLIOGRAFIA ® 1. Tocilizumab (RoActemra ). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 2. Etanercept (Enbrel®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 3. Adalimumab (Humira®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 ® 4. Rituximab (Mabthera ). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat desembre febrer 2011 5. Infliximab (Remicade®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 ® 6. Abatacept ( Orencia ). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 7. Devine et al. Efectiveness of Biologic Therapies for Rheumatoid Arthritis: An Indirect Comparisons Approach. Pharmacotherapy 2011; 31 (1): 39-51. 8. Sllitol C. Indirect comparisons of the efficacy of biologica antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients woth an inadequate response to conventional disease-modifyng antirheumatic drugs or to an anti-tumor necrosis factor agent: a meta-analysis. 20 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  21. 21. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 21/23 9. Fitxa técnica Cimzia® (Certolizumab pegol). Disponible a: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/00 1037 /WC500069763.pdf 10. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewé R, Vollenhoven RV, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008; 58 (11): 3319-29. Erratum in: Arthritis Rheum 2009; 60(5): 1249. 11. Comparison of Certolizumab Pegol with Other Anticytokine Agents for Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Multiple-treatment Bayesian Metaanalysis. Launois R, Avouac B, Berenbaum F, J Rheumatol. 2011 En prensa 12. Strand V, Mease P, Burmester GR, Nikaï E, Coteur G, et al. Rapid and sustained improvements in health-related quality of life, fatigue, and other patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol plus methotrexate over 1 year: results from the RAPID 1 randomized controlled trial. Arthritis Res Ther 2009; 11(6): R170. 13. Smolen J, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 797-804. 14. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, Borenstein D, Box J, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 805-11. 15. Kavanaugh A, Smolen JS, Emery P, Purcaru O, Keystone E, et al. Effect of certolizumab pegol with methotrexate on home and work place productivity and social activities in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61(11): 1592-600. 16. Choy EH, Hazleman B, Smith M, Moss K, Lisi L, et al. Efficacy of a novel PEGylated humanized anti-TNF fragment (CDP870) in patients with rheumatoid arthritis: a phase II double-blinded, randomized, dose-escalating trial. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(10): 1133-7. 17. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo- controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (11): 1516-23. 18. Certolizumab pegol Cimzia en Indicación para Artritis Reumatoide. Información básica GENESIS 14/09/10. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011) 19. Certolizumab pegol en artritis reumatoide. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de los Hospitales de Andalucía. Borrador público 5/11/2010. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011) 20. Certolizumab Pegol Cimzia en Artritis Reumatoide. Informe para la Comisión farmacoterapéutica del Hospital Morales Messeguer, octubre 2010. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011) 21. Golimumab (Simponi®). Fitxa tècnica. Disponible a https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new Consultat Gener de 2011. 22. European Public Assessment Report (EPAR) for Simponi®. London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). ® Scientific Discussion Simponi . Disponible a: 21 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  22. 22. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 22/23 http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/simponi/H-992-en6.pdf. Consultat Gener de 2011. ® 23. Ficha técnica de Simponi . Food and Drugs Administration (Revisada Nov 2009). Disponible a: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/125289s006lbl.pdf Consultat Gener de 2011. ® 24. European Public Assessment Report (EPAR) for Simponi . London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). ® Scientific Discussion Simponi . Disponible a: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/simponi/H-992-en6.pdf. Consultat Gener de 2011. 25. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Base de datos del medicamento. Disponible a: http://www.portalfarma.com/Home.nsf/Home?OpenForm Consultat Gener de 2011. 26. Sánchez Quilez, Isabel; Venura López, María; Iranzo, Mª Dolores. Golimumab para el tratamiento de la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Morales Meseguer- Oct-10 Disponible a: http://genesis.sefh.es/ Consultat Gener de 2011. 27. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsua EC, Strugberg I, Durez P et al. Golimumab, a Human Anti–Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody, Injected Subcutaneously Every Four Weeks in Methotrexate-Naive Patients With Active Rheumatoid Arthritis. Twenty-Four–Week Results of a Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Golimumab Before Methotrexate as First-Line Therapy for Early-Onset Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2009 Aug; 60 (8): 2272-83. 28. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009 Jun; 68(6): 789-796. 29. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL, Wollenhaupt J et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor inhibitors (GO-AFTER study) a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet 2009 Jul 18; 374:210-21. 30. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis (GO-REVEAL study). Arthritis Rheum 2009 Apr; 60 (4): 976-986. 31. Inman RD, Davis JC, van der Heijde D, Diekman L, Sieper J, Kim SI et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis (GO-RAISE study). Arthritis Rheum 2009 Nov; 58 (11): 3402-3412. 32. Singh JA, Noorbalochi S, Singh G. Golimumab for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010 Jan; 20(1). Art, No.:CD008341. 33. Boyce EG, Halilovic J, Stan-Ubgene O. Golimumab: Review of the efficacy and tolerability of a recently approved tumor necrosis factor- inhibitor. Clin Ther 2010 Sep; 32 (10): 1681-703. 34. Golimumab: Rhumatismes inflammatoires: un autre anti-TNF alpha, sans progrès. Prescrire. Mars 2010; Nº 317 – page 173. 35. Almodóvar R et al. Guía de pràctica clínica sobre el manejo de los pacientes con espondiloartropatía. ESPOGUÍA 2009. Sociedad Española de Reumatología. Disponible a: http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR2007- Completa.pdf Consultat Gener de 2011. 36. Guía de pràctica clínica para el manejo de la artritis reumatoide en España. GUIPCAR 2007. Sociedad Española de Reumatología. Disponible a: http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR2007- Completa.pdf Consultat Gener de 2011. 22 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices
  23. 23. IMD006Cat 15/ 04/2008Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 23/23 37. Tornero Molina J et al. Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2009. doi: 10.1016/j.reuma.2009.10.006 38. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2010. doi: 10.1136/ard.2009.126532 Ann Rheum Dis published online May 5, 2010. 39. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor. The National Institut for Health and Clinical Excellence. www.nice.org. Consultat Gener de 2011. 40. Zidi I, Bouaziz A, Mnif W, Bartegi A, Ben Amor N. Golimumab and malignancies: true or false association? Med Oncol. Published online 2010 April 7. Disponible en: http://www.springerlink.com/content/274303362p406405/. Consulta Gener de 2011. 41. Simponi® (Golimumab). Audience: Rheumatological healthcare professionals. 27/05/2009. Disponible a: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/u cm162802.htm Consultat Gener de 2011. 42. Information for healthcare professionals: Tumor necrosis factor (TNF) blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia and Simponi). FDA alert. 04/08/2009. Disponible a: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm174474.htm Consultat Gener de 2011. 43. Detailed View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – November 2009 Disponible a: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm194137.htm Consultat Gener de 2011. 23 Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices

×