Casa Boller
Año1
Edición 1
en Oncología
Progresos en el cáncer del Cuello Uterino
Casa Boller
en Oncología
Presentación 3
Editorial 4
Quimioterapia y radioterapia concurrente 5
Introducción 6
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en Oncología
Con suma complacencia y satisfacción Casa Boller, que inicia en este mes de
Agosto el 70º Anivers...
Casa Boller
en Oncología
Se ha mejorado, la calidad de vida de los
pacientes, con fármacos que se administran por
vía oral...
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en Oncología
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En los países desarrollados, donde el screening con
la prueba de Papanicolaou se realiza de
rut...
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en Oncología
Hace cincuenta años, en los Estados Unidos, el
carcinoma epidermoide del cuello de útero
era la p...
(capecitabine)
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Her2/neu-
En pacientes con
cáncer de mama
metastásico con
diagnóstico Her2/neu-
REPRESENTA
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en Oncología
PACIENTES PORCENTAJE
NUMERO (%)
EDAD (años)
Mediana 48
Rango 28-75
PAP 5 7,8
SÍNTOMAS
Sangrado po...
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El tratamiento medico del carcinoma
epidermoide del cuello de útero con agentes
antineoplasicos s...
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A) Tratamiento curativo
Enfermedad inicial (FIGO)
IB2 - IIA (enf. “Bulky”)
1) Neoadyuvante: quimi...
Casa Boller
en Oncología
ROCHE, fiel a su compromiso de controlar, resguardando porque el manejo de sus
productos que requ...
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en Oncología
A partir del año 2000, en la reunión anual de la
American Society of Clinical Oncology, se
inicia...
Casa Boller
en Oncología
Autor PAC. QT RO RC RP Seguim. ILP SG
(No) (%) (m) (m)
Moore DH 204 CDDP 19,4 2,8 8,8 nauseas,vom...
Casa Boller
en Oncología
Las pacientes que no pueden ser curadas por
cirugía, reciben radioterapia que es el tratamiento
d...
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consistió en una histerectomia extrafacial. La rama
con Qt mostró, mas respuestas patológicas
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El avance más significativo de las últimas décadas,
ha sido sin duda la combinación de ambas
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1) Herrero R et al. Sexual behavior, venéreal disease,higiene practice and invasive cervical c...
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en cáncer de mama HER-2 positivo
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Revista Boller 1

  1. 1. Casa Boller Año1 Edición 1 en Oncología Progresos en el cáncer del Cuello Uterino
  2. 2. Casa Boller en Oncología Presentación 3 Editorial 4 Quimioterapia y radioterapia concurrente 5 Introducción 6 Tabla 1 - Cáncer del cuello uterino 8 Quimioterapia 9 Tabla 2 - Cáncer del cuello de útero Tratamiento con quimioterapia 10 Tabla 3 - Cáncer del cuello de útero Quimioterapia 10 Control de la cadena de frío para medicamentos de Biotecnología 11 Nuevas combinaciones 12 Tabla 4 - Cáncer del cuello de útero Enfermedad avanzada - Recurrente Estudios de fase II 12 Tabla 5 - Cáncer del cuello de útero Estadio IVB - Recurrente Fase III Randomizados 13 Cisplatino solo o en combinación concurrente con radioterapia 14 Conclusión 16 Bibliografía 19 CONTENIDO 2 Diseño y Diagramación - Miguel Angel Báez
  3. 3. Casa Boller en Oncología Con suma complacencia y satisfacción Casa Boller, que inicia en este mes de Agosto el 70º Aniversario de su fundación, pone a disposición del cuerpo médico paraguayo en las especialidades de oncología, trasplante y virología, la primera edición de una revista que tiene como propósito, dentro del marco de una modesta pretensión, divulgar avances significativos en el ámbito de la biología molecular e ingeniería genética, mediante los éxitos en el hallazgo de nuevos medicamentos innovadores, fruto de largos años de investigación y multimillonarias inversiones de laboratorios de primera línea a nivel mundial.- Con esta entrega iniciamos la primera Revista paraguaya, a nivel de la empresa privada, que desea acoger en sus páginas trabajos de investigación de nuestros calificados médicos compatriotas, inclusos extranjeros, que sirvan para la divulgación, específicamente, de los progresos en el campo de la Oncología, Transplantes yVirología, que constituyen los temas actuales, que requieren atención y compromisos terapéuticos innovadores, para el resguardo de la salud y la vida de las personas.- Agradecemos, vivamente, en esta primera edición, la valiosa colaboración del Editorialista de la Revista y mentor de la misma, Doctor Santiago Giménez Negrete y aprovechamos para reiterar nuestra invitación a los profesionales de las especialidades mencionadas, para que puedan aportar sus valiosos conocimientos en la divulgación de los adelantos terapéuticos en esas respectivas especialidades médicas.- Casa Boller y Roche ponen a disposición, como se hizo, inicialmente, hace ya 14 años, la primera herramienta en Paraguay para los médicos que desean conocer los últimos avances terapéuticos y protocolos de tratamientos innovadores provenientes de países y de laboratorios de investigación, de primer orden, mediante el ROCHELINK a disposición en la sede de nuestra empresa.- Al iniciar esta Revista trataremos de seguir la atinada reflexión de un calificado estadista brasilero que decía: “El éxito de toda empresa requiere: pensar grande, empezar pequeño y andar rápido”.- 3 PRESENTACIÓN Rodrigo Campos Cervera Agosto/2006
  4. 4. Casa Boller en Oncología Se ha mejorado, la calidad de vida de los pacientes, con fármacos que se administran por vía oral con mejores perfiles de seguridad e igual eficacia que los fármacos administrado por vía parenteral, permitiendo un tratamiento ambulatorio, como el Xeloda para el cancer colo-rectal y de mama. Factores estimulantes de colonia de granulocitos, con una pronta recuperación de la leucemia post-quimioterapia y radioterapia. El conocimiento cada vez mas amplio de los factores predictivos de respuesta, resistencia y toxicidad, como el Her-2, CD20, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), nivel tisular de la timidilato sintetasa, inestabilidad microsatélite, perdida del alelo del cromosoma 18q , utilizados en cáncer de mama, linfoma no Hodgkin, angiogenesis y cancer colo-rectal respectivamente, entre otros. Con lo dicho, nos acercamos paulatinamente al ideal del tratamiento oncológico, dar la terapeutica segura y correcta, basados en las características biológicas individual de cada enfermo. Los progresos realizados en el campo de la terapéutica oncológica, han sido sin lugar a dudas significativos. En los EEUU viven actualmente nueve millones de personas curadas de cáncer, por lo cual el viejo mito de la incurabilidad de esta enfermad fue superada. Casa Boller, interpretando estos avances científicos en el campos del tratamiento médico del cáncer, pone al servicio de los oncólogos en general y la oncología médica en particular, estos nuevos agentes farmacológicos que están a la vanguardia de la terapia oncológica. Finalmente, la publicación de esta revista es un esfuerzo y un desafío de Casa Boller, para llenar un vacio en lo referete a publicaciones cientificas a nivel nacional en materia oncológica, recordando que el cáncer es un problema de salud pública y constituye la segunda causa de muerte en el Paraguay.- 4 Al finalizar la segunda guerra mundial, el desa- rrollo médico ha tenido un ritmo vertiginoso sin precedentes y una de sus ramas, la oncología fue una de la más pujantes. Nuevas tecnologías de imagen, estudios patológicos con inmunohistoquimica, técnica de la reacción en cadena de la polimerasa, marca- dores genéticos para neoplasias hereditarias, nuevas técnicas dentro del campo quirúrgico- anestésico y modernos equipos de radioterapia, han llevado a la oncología a un sitial de privilegio. Sin embargo, el avance mas significativo fue en el campo de la biología molecular con el descubri- miento de los factores de crecimiento y sus receptores, virus carcinógenos, factores que estimulan la angiogenesis, la cascada de señales de traducción, genes supresores de tumores y oncogenes, y según sea la vía del estimulo o inhibición, la célula proliferará o morirá por apoptosis. Se suma el descubrimiento de la técnica del hibridoma, para fabricar grandes cantidades de agentes biológicos, como los anticuerpos monoclonales. Estos conocimientos han impulsado, una nueva estrategia del tratamiento médico del cáncer, que son las terapias dirigidas a blancos moleculares específicos de la célula o su entorno. Ejemplos de ellos son los anticuerpos monoclonales dirigidos contra blancos de la superficie celular como el Herceptin en cancer de mama, Mabthera en los Linfomas No Hodgkin, inhibidores de la tirosin quinasa como el Glivec para la leucemia mieloide crónica y tumores estromales de tubo digestivo, moléculas antiangiogenicas como el Avastin, todas ellas utilizadas como monoterapia o combinadas con quimioterapia, en el contexto de la enfermedad avanzada y en el tratamiento adyuvante como el Herceptin en el cancer de mama, en este sentido están en marcha estudios randomizados con Avastin en cáncer de colon estadio II. Dr. Santiago Giménez Negrete EDITORIAL
  5. 5. Casa Boller en Oncología 5 En los países desarrollados, donde el screening con la prueba de Papanicolaou se realiza de rutina, la mortalidad por cáncer del cuello de útero ha disminuido notablemente. En Latinoamérica y el Caribe constituye la primera causa de muerte por cáncer en la mujer.Actualmente, el carcinoma epidermoide invasivo del cuello de útero, forma parte del complejo de inmunodeficiencia humana (SIDA), por ello debe buscarse el HIV en aquellas mujeres portadoras de esta neoplasia, cuya edad sea inferior a los 40 años. En el Inst. Nac. del Cáncer de Capiata (Par.), consultan aproximadamente cada año, 350 casos nuevos, el 67,1 % son portadoras de enfermedad localmente avanzada, donde las posibilidades de cura caen significativamente y los costos aumentan. En las pacientes con enfermedad metastasica, recurrente o persistente, hemos usado un protocolo piloto de quiterapia de combinación, con bajo costo, en forma ambulatoria, sin derivados platinicos, en presencia de hidronefrosis importante, anemia y regular estado general. Observamos en la mayoría de las pacientes, mejoría importante en la calidad de vida. De los factores predictivos conocidos a la quimioterapia, la edad y el sitio de recurrencia fuera o dentro del campo de la irradiación previa, parecen ser importantes. La poliquimioterapia tiene mejor respuesta que la terapia con un solo agente, pero no mejor sobrevida. La mayoría de los protocolos de tratamiento utilizan el cisplatino. Los nuevos fármacos como la gemcitabine, irinotecan, paclitaxel, están siendo testados solos o combinados con cisplatino. Cinco estudios randomizados de fase III, con radioterapia y quimioterapia concurrente se reportaron, que contienen casi 2000 pacientes, con diferentes diseños y dosis de quimioterapia en todos los estadios del cáncer del cuello de útero, como adyuvante o neoadyuvante, por grupos cooperativosde los Estados Unidos de gran prestigio. Globalmente, la quimioterapia y la radioterapia concurrente reducen el riesgo de recaída y muerte entre el 30 % y el 50 %. Es el avance más importante de los últimos 40 años, en el tratamiento del cáncer del cuello de útero, este hecho, impulso al Inst. Nac. del Cáncer (USA) a lanzar la alerta clínica en febrero de 1999. In developing countries, where screening by means of the Papanicolau test is performed on a routine basis, mortality due to cervical cancer has decreased noticeably. In Latin America and the Caribbean, it is the main cause of cancer deaths in women. At Instituto Nacional del Cancer in Capiata (Paraguay), approximately 350 new cases are seen each year; 67.1% are carriers of locally advanced disease, where chances for cure are reduced significantly, and costs increase. In patients with recurrent or persistent metastatic disease, we have used a low-cost, outpatient pilot protocol without platin derivatives, in the presence of significant hydronephrosis, anemia, and fair overall condition.A significant improvement in the quality of life has been observed in the majority of patients. Of the predictive factors known to chemotherapy, age and site of recurrence, outside or within the field of prior radiation, appear to be important. Polychemotherapy has a better response than therapy with a single agent, although no improved survival rate. Most treatment protocols use cisplatin. New drugs such as gemcitabine, irinotecan, and paclitaxel are being tested alone or in combination with cisplatin. Five randomized phase-III studies with chemotherapy and concurrent radiotherapy have been reported by very prestigious cooperative groups in the United States, covering approximately 2,000 women with cervical cancer at all stages, as adjuvant or neoadjuvant, with different chemotherapy designs and doses. Overall, they reduce the risk of relapse and death by 30% to 50%. It is the most significant advance in the last 40 years in the treatment of cervical cancer, which led the National Cancer Institute (USA) to issue a clinical alert in February 1999. KEY WORDS: Cervical cancer. Chemotherapy alone. Chemotherapy with concurrent radiotherapy. PALABRA CLAVE: Cáncer del Cuello de Útero, quimioterapia, quimioterapia y radioterapia concurrente. Dr. Santiago Giménez Negrete (*) * Dpto. Oncología Médica Quimioterapia Adulto Instituto Nacional del Cáncer (Capiatá) Servicio Hemato-Oncología Hospital Día Sanatorio Español Docente Encargado Cátedra Oncología Facultad de Medicina - Villarrica RESUMEN QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA CONCURRENTE
  6. 6. Casa Boller en Oncología Hace cincuenta años, en los Estados Unidos, el carcinoma epidermoide del cuello de útero era la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, actualmente ocupa el octavo lugar con 4.500 muertes por año. Esta disminución notable, en la tasa de mortalidad, se debe en su mayor parte al screening con el test de Papanicolaou (1). En las mujeres de la comunidad europea, la situación es parecida, con una importante reducción de la tasa de mortalidad del 50 % al 80 % en Finlandia y del 34 % en Suecia. El test de Papanicolaou, como programa de screening están organizados, a nivel nacional en Dinamarca, Finlandia, Suecia, Holanda y en el Reino Unido, con diferentes recomendaciones ,en el intervalo de tiempo entre las pruebas (2). La situación en América Latina y el Caribe es diferente, en donde el cáncer del cuello de útero es la forma mas común y la primera causa de muerte por cáncer en la mujer. La incidencia acumulada que tiene una mujer en Latinoamérica desde su nacimiento hasta los 75 años de edad es del 7 %, según algunos registros de cáncer de la región. Las cifras de de incidencia mas altas son las de Recife (Brasil). Estadísticas de defunción, tasas de incidencia y datos de registros hospitalarios muestran que cada año, una de cada mil mujeres del grupo etario entre 30 a 50 años, que viven en Latinoamérica y el Caribe desarrollaran cáncer del cuello de útero (3). Nuestro país no escapa a esta problemática, cuyo perfil es de carácter epidémico, la mayoría son mujeres que se encuentran en la fase activa de sus vidas, proceden de niveles socio-económico bajo, las cuales requieren hospitalizaciones mas prolongadas para tratar la enfermedad, avanzada, en mas de la mitad, lo que agrava el problema familiar y social. En el Instituto Nacional del Cáncer de Capiata, es la primera causa como motivo de consulta, exceptuando los canceres de piel no melanoma, con mas de 350 casos nuevos por año. En una revisión retrospectiva de 64 casos de cáncer del cuello de útero, extraídas al azar de los archivos del Hospital del Cáncer, en un periodo de 8 años, se encontró que el 67,1 % correspondían a estadios localmente avanzados y solo 5 pacientes (7,8 %) tenían el test de Papanicolaou ( una sola prueba ), esta es una pequeña muestra de las características clínica-patológica de nuestras pacientes y nos da una idea aproximada de la magnitud del problema Desde 1993, el carcinoma epidermoide invasivo del cuello de útero ha sido reconocido, por el Centro de Control de Enfermedades de los Estados Unidos como parte del síndrome de la inmunodeficiencia humana (SIDA), también están incluidas en esta categoría las displasias cervicales, particularmente las displasias severas. En las portadoras de esta neoplasia, en especial las que tienen 40 años o menos de edad, se debe realizar el test para el HIV. ( Semin Oncol: 27: 248-254. 2000). La cirugía (Cg) y/o radioterapia (Rt) han sido por largo tiempo el tratamiento de elección para los estadios iniciales del cáncer del cuello de útero. Para la enfermedad localmente avanzada la Rt externa y la braquiterapia siguen siendo las herramientas principales. La sobrevida a 5 años, en un estudio cooperativo francés de 1.875 pacientes, tratadas con Rt externa y braquiterapia, fue para el estadio IIB: 70 %; IIIA: 45 % y IVA: 10%, indicando que la posibilidad de cura se aleja con el aumento del estadio (4). (Tabla 1). 6 INTRODUCCION
  7. 7. (capecitabine) ® Her2/neu- En pacientes con cáncer de mama metastásico con diagnóstico Her2/neu- REPRESENTA
  8. 8. Casa Boller en Oncología PACIENTES PORCENTAJE NUMERO (%) EDAD (años) Mediana 48 Rango 28-75 PAP 5 7,8 SÍNTOMAS Sangrado por vagina 51 79,6 Dolor lumbar 17 26,5 HISTOLOGIA 64 Epidermoide 55 86 Adenocarcinoma 4 6,2 Adenoescamoso 2 3,1 Carcinoma Pob. Difer. 1 1,5 No especificado 2 3,1 ESTADIO INICIAL 17 26 In situ 1 IA 1 IB 9 IIA 6 LOCALMENTE AVANZADO 43 67,1 IIB 24 IIIA 1 IIIB 12 METASTASICOS 4 6,2 Higado 1 No especificado 3 CIRUGÍA 32 50 W.M. 21 65,6 SEGUIMIENTO 33 51,1 (Años: 4 minimo) CON ACTIVIDAD TUMORAL 17 51 Recidiva locoregional 11 Reciva a distancia 6 G.S.C. Izq. 3 Higado 2 Hueso + pulmon 1 SIN ACTIVIDAD TUMORAL 16 48,4 Tabla 1 - Cáncer del cuello uterino Instituto Nacional del Cáncer - Capiata 1982-1990 Característica clínica-patológica - 64 pacientes Giménez S. Servicio de quimioterapia Adulto. INC.Capiata. 2002 8 Casa Boller en Oncología Progresos en el cáncer del Cuello Uterino
  9. 9. Casa Boller en Oncología El tratamiento medico del carcinoma epidermoide del cuello de útero con agentes antineoplasicos se inicia en la mitad de la década de los 70 y actualmente se administra en dos sentidos: con intención curativa y con intención paliativa (Tabla 2). En la primera, en los estadios IB, IIA (FIGO) “Bulky” como neoadyuvante, Qt sola o Qt / Rt concurrente para reducción tumoral o complementaria a la Cg (adyuvante) concurrente con Rt en pacientes con alto riesgo de recaída: compromiso ganglionar, compromiso del parametrio y margen quirúrgico positivo. En los estadios IIB a IVA, localmente avanzada, concurrente con radioterapia. Como tratamiento paliativo en la enfermedad recurrente, persistente o metastasica, con quimioterapia de un solo agente o quimioterapia de combinación. En ese sentido, en el Inst.Nac .del Cáncer, hemos utilizados desde la mitad de la década de los 90, un protocolo con Qt de combinación con triple fármacos, con intervalo de administración entre uno y otro de 12 hs a 24 hs, en forma ambulatoria, con bajo costo económico y poca toxicidad. Racionalmente se basa en la sincronización, reclutamiento y doble modulación. No utilizamos el cisplatino porque la mayoría de nuestras pacientes tenían función renal bordeline por hidronefrosis y síndrome anémico importante, con dosis plena de Rt previa en la región pélvica. Observamos respuestas objetivas en mas de la mitad de las pacientes, casi todas respuestas parciales y estabilización de la enfermedad, con mejoría en la calidad de vida (ese o menor sangrado por vagina, control del dolor, etc). En el carcinoma epidermoide del cuello de útero, existen una serie de agentes citotóxicos con actividad moderada, los mas utilizados son el cisplatino y la ifosfamida con tasa de respuestas del 20 % al 23 %, y 5 a 6 meses de duración de las respuestas (Tabla 3). Los factores predictivos de respuestas a la quimioterapia, en la revisión retrospectiva del M.D Anderson, de 190 pacientes, tratadas con diferentes protocolos de quimioterapia en la enfermedad avanzada, persistente o recurrente. La tasa de respuesta global fue del 20 %, respuesta completa (RC) : 4,2 % y respuesta parcial (RP) : 15,8 %, y duración de la respuesta de 4,8 meses (5). En el análisis de multivariables, factores predictivos de respuestas fueron, la edad ( p= .001 ) y el sitio de recurrencia ( p= .004 ).A mas edad, mayor posibilidad de respuesta y estas a su vez se corresponden con el sitio de recurrencia fuera del campo irradiado ( 25,2 % ) versus dentro del campo irradiado ( 5,3 % ). No fueron factores predictivos de respuesta : la raza, clase socio- económica, estadio tumoral, tipo de tratamiento primario, tiempo de intervalo desde el diagnostico a la recurrencia, estado general inicial y el uso del cisplatino. A la inversa del cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario epitelial y tumores germinales, entre otros, donde el cisplatino es una variable importante de respuesta. La poliquimioterapia del cáncer epidermoide del cuello de útero, se basan en el cisplatino (CDDP) y 5- fluoruracilo (5-FU), mas popular en los Estados Unidos y el CDDP / ifosfamida en Europa. Una combinación muy utilizada años atrás fue la de CDDP/ vindesina/ mitomicina/ bleomicina (BEMP). En el contexto de la enfermedad diseminada, epidermoide del cáncer del cuello de útero, fuera del campo de irradiación, la superioridad de la poliquimioterapia sobre un agente único, es dudosa, como se desprende de los resultados del protocolo 55863 de la European Organization Research Trial Cooperative (EORTC), donde se compara BEMP vs CDDP solo. La respuesta global fue del 44 % vs 28 % a favor de la combinación. Sin embargo la sobrevida libre de progresión ( SLP ) y sobrevida global ( SG ) fueron de 5,4 meses vs 4,7 meses y 10 meses vs 9,4 meses, respectivamente, sin significación estadística. El BEMP fue más caro y más toxico. En la enfermedad recurrente, la tasa de respuestas de las combinaciones con cisplatino esta influenciada por la radioterapia previa. La tasa de respuesta objetiva mediana sin Rt primaria es del 65 % (rango 50 % a 100 %) y con Rt primaria cae al 29 % (rango 13 % a 72 %) (6). QUIMIOTERAPIA 9
  10. 10. Casa Boller en Oncología A) Tratamiento curativo Enfermedad inicial (FIGO) IB2 - IIA (enf. “Bulky”) 1) Neoadyuvante: quimioterarapia sola. quimioterapia / radioterarpia concurr. 2) Adyuvante: quimioterapia / radioterapia concurr. Ganglios positivo. Parametrio positvo. Margenes Cg positivo. B) Con intención curativa IIB IVA ( localmente avanzada ) Qumioterapia / radioterapia concurrente Inducción. Adyuvante. C) Tratamiento paliativo IVB recurrente persistente: Quimioterapia : CDDP solo o combinación. Protocolo .N.C. Capiata Estado general, regular (ECOG : 2-3). Funcion renal y hepática bordeline. Hb = < 10,5 gr / dl. Vincristina (d 1) -> metotrexato (d 2) -> Leucovorina / fluorurcilo ( d 3). I.C. 12 hs Semanal, hasta progresión de la enfermedad. Pacientes RC + RP ( % ). (numeros) Ifosfamida 221 23 Clorambucilo 44 25 Dibromodulcitol 102 23 Ciclofosfamida 251 15 Cisplatino 815 23 Carboplatino 261 19 Fluoruracilo 142 20 Metotrexato 96 18 Vinorelbine 19 21 Vincristina 55 18 Epirrubicina 65 35 Bleomicina 55 24 Doxorrubicina 266 17 Irinotecan 55 17 Gimenez S. Servicio de Quimioterapia. Adultos. I.N.C.Capiata. 2002. Park R C. Cancer 71 : 1446-1450 1993 Tabla 2 - Cáncer del cuello de útero Tabla 3 - Cáncer del cuello de útero TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA 10
  11. 11. Casa Boller en Oncología ROCHE, fiel a su compromiso de controlar, resguardando porque el manejo de sus productos que requieren cadena de frío, exigencia básica que asegura la calidad y eficacia del fármaco, impone que el control de la misma se efectúe, permanentemente, desde el lugar de origen hasta la entrega en el destino al Representante y de éste al paciente que lo utilizará. Con ese propósito, el transporte desde el origen al destino se hace por vía aérea, en conservadoras con REGISTRADORES DETEMPERATURATEMPTALE 4, programado para registrar rangos de temperaturas mínima y máxima. Estos medidores de temperatura (termógrafo) proporcionan la información a que temperatura se expuso el medicamento, desde su embalaje en origen (se inicia apretando la tecla START del Temptale en el depósito de origen de Roche) y a su llegada al destino final en Casa Boller (apretando la tecla STOP del termógrafo) Roche utiliza este termógrafo para tener la información cierta, que la cadena de frío exigida, en el transporte, se mantuvo o no. El termógrafo funciona de la siguiente manera: Se programa en origen para que en ciertos intervalos de tiempo durante el viaje se registre la temperatura, y lo guarda en un archivo. Con estos datos se puede saber exactamente cual fue la constante de la cadena de frío y, en caso de rotura, saber en que tiempo y lugar donde se produjo la misma. Cuando el medicamento llega al depósito de Casa Boller, se saca el termógrafo de la conservadora y se aprieta STOP para finalizar el registro. Para la lectura en Roche Internacional, de los datos registrados, los mismos son enviados a través de un software instalado en la computadora de Casa Boller, que trasmite la información directamente a Roche a través del Interface Plus. Luego de recibir Roche la información, envían el Ok, para su venta si se mantuvo la cadena de frío en los límites establecidos por el Departamento de Control de Roche. Ponemos a disposición de los profesionales médicos que utilizan los productos Roche que requieren Cadena de Frío, para que puedan verificar, en la sede de Casa Boller, cada uno de los pasos y exigencias establecidos, en este relatorio, que tienen como propósito fundamental asegurar la estabilidad y el cuidado del medicamento, que aseguren la optima calidad y eficacia en el uso y resultado a favor del paciente. CONTROL DE LA CADENA DE FRÍO PARA MEDICAMENTOS DE BIOTECNOLOGÍA 11 Rodrigo Campos Cervera
  12. 12. Casa Boller en Oncología A partir del año 2000, en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology, se inician los reportes de los resultados de las nuevas combinaciones con paclitaxel, carboplatino, gemcitabina e irinotecan, con dosis y esquemas diferentes en estudios de fase I-II y estudios de fase III, en la enfermedad avanzada o recurrente En estudios de fase I-II, la tasa de respuesta son mas altas que las combinaciones mas viejas. Con respuestas objetivas medianas del 64 % ( rango 43 % a 71 %). El régimen paclitaxel / carboplatino fue el mas empleado, el rango de la sobrevida entre 10 y 17 meses. La toxicidad hematológica grado 3-4 afecto a casi el 50 % de las pacientes. Una muerte toxica en 22 pacientes en el estudio de Mc ( Tabla 4 ). (Tabla 5 ). Dermott. Cabe recalcar que todos reportaron pequeños números de pacientes ( 7 ) ( 8 ) ( 9 ) (10 ). En trabajos randomizados de fase III, el grupo cooperativo europeo con 97 pacientes en la enfermedad metastasica fuera del campo de irradiación primaria, el régimen irinotecan / CDDP se mostró altamente activo, pero otra vez la toxicidad ha sido importante. El 80 % de las pacientes experimentaron neutropenia grado 3-4 y 19 % de los casos diarrea grado 3. El CDDP / paclitaxel, mayor respuesta, pero mas toxico que el CDDP solo. No hubo diferencia en la sobrevida global ( 11 ) ( 12 ) Autor PAC. QT RO RC RP Seguim. ILP SG (No) (%) (m) (m) Mahfuf H 32 Gem 62 40 22 12 vomitos anemia (Argelia) recur. CDDP trombocitopenia Neutropenia Mickiewicz E 32 Pac 72 22 50 13 7 10 neutropenia, (GOL) metast. Cb anemia, artralgia, Parestesia,anafilaxia Sit A S 15 Pac 66 33 33 17 mielosupresion (USA) recur. Cb Mc Dermott R 22 Vnb 43 11 32 7 13 1 muerte toxica (Francia) metast. CDDP Recur. 5-Fu GOL: grupo oncológico latinoamericano; Gem: gemcitabina; Pac: paclitaxel; CDDP: cisplatino; Cb: carboplatino; Vnb: vinorelbine; 5-Fu: fluoruracilo; ILP: intervalo libre de progresion; SG: sobrevida global; RO resp. objetiva; RC: resp. completa; RP: resp. Parcial. A.S.C.O. Proceedings: 37 (vol 20) Part 1 . 2001 Tabla 4 - Cáncer del cuello de útero ENFERMEDAD AVANZADA - RECURRENTE. ESTUDIOS DE FASE II Toxicidad 12 NUEVAS COMBINACIONES
  13. 13. Casa Boller en Oncología Autor PAC. QT RO RC RP Seguim. ILP SG (No) (%) (m) (m) Moore DH 204 CDDP 19,4 2,8 8,8 nauseas,vomitos (USA) mielosupresión CDDP 36,2 4,8 9,7 Pac (P=002) (p=<001) (n.s.) Garin A 97 Ir 13 0 13 Grupo on- Ir 37 4 33 80% neutropenia -cológico EUR CDDP 7% infección CDDP 19 4 33 19% diarrea A.S.C.O. Proceedings: 37 (vol 20) Part 1 . 2001 Ir : irinotecan. Tabla 5 - Cáncer del cuello de útero Estadio IVB - Recurrente. Fase III. Randomizados Toxicidad 13 R I T U X I M A B T M Nuevo tratamiento para el linfoma no Hodgkin Poderoso y especifico El primer anticuerpo monoclonal diseñado para reconocer y eliminar las células B (CD 20+) en el LNH 1 VIAL 500 mg 10 mg/ml 2 VIALES 100 mg 10 mg/ml LIDER MUNDIAL EN BIOTECNOLOGIA Tabla 5 - Cáncer del cuello de útero Estadio IVB - Recurrente. Fase III. Randomizados REPRESENTA
  14. 14. Casa Boller en Oncología Las pacientes que no pueden ser curadas por cirugía, reciben radioterapia que es el tratamiento de elección para los estadios IIB a IVA. Sin embargo las tasas de fracasos, fundamentalmente pélvico sigue siendo un problema importante, así para el estadios IIB es del 20 % al 50 % y para el estadio III del 50 % al 75 % (13). Con la esperanza de mejorar estos resultados, se iniciaron estudios no randomizados de Qt y Rt concurrente a partir de la observación “in vitro” del sinergismo entre ambas modalidades de tratamiento. Se evoca como probable mecanismo a la sincronización celular, efecto sensibilizante de algunos fármacos, inhibición de la reparación del daño subletal de la radioterapia. Probablemente también estén involu- crados eventos fármacocinéticos. La asociación simultanea de quimioterapia y radioterapia ha probado ser eficaz en el cáncer de cabeza y cuello, esófago, canal anal, vejiga, recto y pulmón, entre otros. Lin J y col. Revisaron los estudios de fase II, no randomizados de QT / Rt concurrente en cáncer epidermoide del cuello de útero, localmente avanzados. Cada estudio individual reunía pocos pacientes, pero sumados totalizaban 700 pacientes. La tasa de respuesta completa: 62 % al 98 % y la tasa de control pélvico del 55 % al 85 %. Los resultados son mejores que los controles históricos, para este grupo de pacientes (14). Posteriormente se inician los estudios randomi- zados, de fase III, por grupos cooperativos dentro de los Estados Unidos, la mayoría del Ginecologic Oncology Group (GOG). El South West Oncology Group (SWOG) y el GOG, estadio IIB-IVA, epidermoide, adenoescamoso y adenocarcinoma. Comparo Rt + Hidroxiurea (HU) versus Rt + cisplatino / fluoruracilo (PF). La estadificación clínica fue la estándar y para la estadificación quirúrgica, se realizo linfadenectomia para-aortica por vía retroperitoneal desde el nivel de la arteria mesenterica inferior hasta la mitad de la arteria iliaca común, bilateralmente. Exploración intraperitoneal con inspección de todos los órganos y lavado citológico desde la pelvis. Cualquier área sospechosa era biopsiada. La lifadenectomia pélvica no fue un requisito y quedo a criterio del investigador. Con una mediana de seguimiento de 8,7 años de la pacientes vivas, en el grupo PF: 76 /177 (43 %) tenían enfermedad progresiva versus HU : 101 / 191 (53 %). La reducción del riesgo relativo de muerte para el PF fue del 21 % (RR= 0.72). Los factores que influyeron en la sobrevida libre de progresión (SLP) fueron : estadio clínico, ganglios pélvicos, edad al diagnostico y el estado general (PS). La toxicidad hematológica, en particular, la leucopenia severa (grado 3-4), fue mas común en la rama de Rt / HU : 24 % versus Rt / PF : 4 % (15). El Radiation Treatment Oncology Group (RTOG), estadio IB2-IVA. Comparo Rt de campo extendido a ganglios para-aortico como profilaxis versus Rt pélvica pélvica / PF, que fue administrada durante la Rt externa y braquiterapia. El reclutamiento de las pacientes se paro prematuramente por diferencias significativas en la tasa de control local, metástasis a distancia, sobrevida global y sobrevida libre de progresión, a favor de la rama de la Qt. La reducción del riesgo relativo de muerte para la Rt / PF fue del 0.52. La toxicidad aguda fue mas importante en la rama de la QT (16). En el estudio de Malfetano J H y col. con CDDP y Rt con campo extendido a ganglios para-aortico, observaron importante toxicidad tardia con la Rt extendida (17). El GOG (Rose P G y col.), estadio IIB-IVA, comparo Rt / HU versus Rt / CDP semanal versus Rt / PF+HU. Las dos ramas del cisplatino fueron superiors a Rt / HU en control local y sobrevida. RR= 0.61 para Rt / CDDP semanal ; RR= 0.58 para Rt / PF+HU (18). El GOG (Keys H M), estadio IB2, comparo Rt sola versus Rt / CDDP semanal, como neoadyuvante en tumores con diámetro mínimo de 4 cms. La cirugía CISPLATINO SOLO O EN COMBINACIÓN CONCURRENTE CON RADIOTERAPIA ESTUDIOS RANDOMIZADOS 14
  15. 15. REPRESENTA
  16. 16. Casa Boller en Oncología consistió en una histerectomia extrafacial. La rama con Qt mostró, mas respuestas patológicas completas y una RR= 0.54 (19). En un reporte randomizado con Qt neoadyuvante sin Rt , en 205 enfermas, seguido por cirugía y Rt post-operatoria, estadio IB, de la Cátedra de Ginecología de la facultad de Medicina (Univ. Nac. de Bs As), resulto en una alta de tasa de resecabilidad del 100 % en la rama de la Qt versus 85 % cirugía sola y mejor sobrevida 81 % vs 66 % , a favor de la Qt (20). El GOG, RTOG, SWOG, estadio IB-IIA, adyuvante con factores de riesgo de recurrencia, como ganglios positivos, márgenes quirúrgicos comprometidos y parametrio invádido. Randomizado con Rt sola versus Rt / PF. La histología fue epidermoide, adenoescamoso, y adenocarcinoma. La SLP a los 4 años para Rt sola versus Rt / PF fue del 63 % y 80 %, respectivamente. El único factor pronostico independiente para la SLP y sobrevida global, fue el tamaño de la lesión. Las pacientes que En el Paraguay, el cáncer del cuello de útero, es un problema de salud publica, por su características epidémicas. En el Inst. Nac. del Cáncer ( Capiata) en una pequeña muestra, el 67 % se presentan con enfermedad localmente avanzada, estadios IIB-IVA y solo el 7,8% tenían una prueba de PAP. Se impone sin demora un programa nacional de prevención secundaria con el test de Papanicolaou. Además, el cáncer del cuello de útero esta considerado como una enfermedad del complejo de la inmunodeficiencia humana, por el Centro de Control de Enfermedades de los Estados Unidos, igual al sarcoma de Kaposi, LNH cerebral primario, etc. Es buena práctica, pesquisar el virus del HIV en toda mujer portadora de carcinoma epidermoide del cuello de útero invasivo, por debajo de los 40 años de edad y en mujeres que progresan rápidamente a displasia severa. El tratamiento medico, con quimioterapia, del cáncer del cuello de útero, se debe encarar con sentido curativo o paliativo, según los estadios. La cirugía y la radioterapia ocupan lugares preponderantes en el tratamiento, en particular en los estadios iniciales. Los factores predictivos a la quimioterapia a tener en cuenta, son la edad de la paciente y el sitio de recurrencia, dentro o fuera del campo irradiado. En la enfermedad avanzada, recurrente o persistente, la poliquimioterapia tiene mayor tasa de respuesta sobre la monoquimioterapia, pero el beneficio en la sobrevida es dudoso y es mas toxica. El cisplatino es el más utilizado, pero también posee respuesta dependiente según el campo de Rt previa. Fármacos nuevos como la gemcitabina, paclitaxel, irinotecan, carboplatino, están en estudios de fase II, en la mayoría de los casos, con resultados alentadores, pero aun es prematuro sacar conclusiones. En el Hospital del Cáncer (Capiata), en este grupo de enfermas con metástasis, recurrencias o persistencia de la enfermedad, hemos utilizados un protocolo piloto, semanal, sin cisplatino, observamos que mas de la mitad de las pacientes mejoraron su calidad de vida. tenían compromiso ganglionar por encima de la iliaca común, recibieron Rt extendida a la región para-aortica. El riesgo relativo de muerte para la Rt / PF, fue de 0,50. La toxicidad hematológica y gastrointestinal, grado 3-4, fue mas frecuente en la rama combinada (21). Estos estudios randomizados, con Qt / Rt concurrente, demostraron una ventaja significativa en todos parámetros medidos : control local, control a distancia, sobrevida libre de progresión y sobrevida global, lo que constituye, el adelanto terapéutico mas importante de los últimos 40 años (Figura 1). Esta reducción del riesgo relativo de recaída y muerte del 30 % al 50 %, que comprenden a 1.894 pacientes, impulso al Inst. Nacional del Cáncer de los Estados Unidos a lanzar una alerta clínica, en el mes de febrero de 1.999, recomendando la adopción de la quimioterapia como estrategia de tratamiento, para aquellas pacientes con cáncer epidermoide del cuello de útero, que requieran radioterapia (22) 16 CONCLUSIÓN
  17. 17. Casa Boller en Oncología El avance más significativo de las últimas décadas, ha sido sin duda la combinación de ambas modalidades de tratamiento, la radioterapia y la quimioterapia concurrente en el manejo del cáncer epidermoide del cuello de útero, como se desprende de los estudios randomizados hechos en los Estados Unidos (N.A), con altos niveles de evidencia. Sin embargo debemos hacer algunas consideraciones de estos estudios randomizados, en general, sus criterios de inclusión coinciden: buen estado general, con estadificacion quirúrgica ganglionar retroperitoneal, buena función renal y hepática. La mayoría de nuestras pacientes con enfermedad localmente avanzada no poseen estas características, por eso es importante corroborar estos resultados en nuestra practica hospitalaria, que de hecho lo estamos haciendo en un estudio protocolizado prospectivo con el servicio de cirugía, radioterapia y quimioterapia desde el 2004, pese a los innumerables inconvenientes. Por ultimo, quedo demostrado que el CDDP, en estos reportes, es mas eficaz y menos toxico que la hidroxiurea, pero que dosis y esquema (?) ; es mejor el CDDP semanal o cada tres semanas (?) ; que combinación (?), debido a que los estudios mencionados, tienen diseños diferentes. Cual es el lugar del fluoruracilo y de los nuevos fármacos anteriormente mencionados (?). Hasta que no se resuelvan estas interrogantes, cualquier fármaco antineoplasico utilizado solo o en combinación, en forma concurrente con radioterapia, en el tratamiento del carcinoma epidermoide del cuello de utero, debe ser a dosis plena, es mas, con los conceptos modernos de intensidad de dosis y no meramente con el concepto de agente radiosensibilizador. La toxicidad es mayor, sin duda alguna, pero hay que asumirla de antemano y manejarla sobre la base clinica individual de cada paciente, para tener posibilidad de éxito en esta grave enfermedad, fundamentalmente si la usamos con intención curativa PALABRA CLAVE: Cáncer del cuello de útero. Quimioterapia sola. Quimioterapia con radioterapia concurrente 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Whitney 606 (15) Rose P6: J. Clin Oncol: 20 : 891 - 893 - 2002 Riesgo Relativo (IC=90%) Rose 606 PFH (18) Peters SW06 (21) Rose 606 CDDP (18) Key 606 (19) Morris RT06 (16) 17
  18. 18. REPRESENTA
  19. 19. Casa Boller en Oncología 19 1) Herrero R et al. Sexual behavior, venéreal disease,higiene practice and invasive cervical cancer in high-risk population. Cancer 65:380-387. 1990. 2) Employment & Social Affairs. Health European Commission.The state of womens Health in the European community. 6:88-89. 1997. 3) Organizacion Panamericana de la Salud (OPS). Manual de normas y precedimientos para el control del cancer de cuello uterino. No 6.1-8- 1990. 4) Barrillot I, Horiot J C, Pigneux J et al. Carcinoma of the intact uterine cervix treated with radiotherapy alone:A French Cooperative Study ,update and multivaria-te analysis of pronognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:967-973. 1997. 5) Brader K R. Chemotherapy for cervical cancer factors determining response and implications for clinical trial design.J Clin Oncol 16:1879-1884. 1998. 6) Vermorken J B. Cisplatin-based combination chemotherapy (BEMP) versus single agent cisplatin (P) in disseminated squamous cell carcinoma of the uterine cervix (SCCUC): Mature data EORTC protocol 55863. 21 Congress of the European Society of Medical Oncology. Annals of Oncology.Vol 67,abstracts No 318. 1996. 7) Mahfouf H, Bouzid K. Gemcitabine (G) and cisplatin (P) in recurrent,advanced or metastatic cervical squamous cell carcinona. Proc.ASCO 20 (part I) 824. 207a. 2001. 8) Mickiewicz E, Garbino C, Forerot A, Ortiz a c,Alvarez A, Rodger J et al. GrupoOncológico Latinoamericano (GOL).Paclitaxel (Taxol) and carboplatin (Paraplatin) a first line treatment for advanced carcinoma of the cervix. Proc.ASCO 20 (part I) 225. 207a. 2001. 9) Sit A S, Kunscher A J. Kelly J L, Comerci J T, Makhija S, Edwards R P. Paclitaxel and combination chemotherapy in recurrent or persitent cervical carcinoma. Proc ASCO 20 (part I) 836. 210a. 2001. 10) Mc Dermott R S, Poullart P, Olliver L, Beuzeboc P et al. Experience with vino-relbine combined with cisplatin and fluorooracilo in advanced or recurrent squamous cell carcinoma of uterine cervix. Proc.ASCO 2o (part II) 2488.184b. 2001. 11) Garin A, Moiseyenko U,Roszhk H et al. Randomized phase II study of irinotecan in combination with cisplatin or cisplatin in first line in patient with metastatic squamous cell cacinoma of cervix. Proc.ASCO 20 (part I) 836. 201a. 2001. 12) Moore D H, Mc Quellon R P, Blesing J A et al.A randomized phase III study of cisplatin versus cisplatin plus paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: Ginecologic Oncology Group (GOG). Proc.ASCO 20 (part I) 801. 201a 2001. 13) Perez C. Radiation therapy in the management of cancer the cervix. Part II. Oncology 7: 61-76. 1993. 14) Lin J, Shih-Chu E, Jan J et al. High complete response rate of concomitant chemotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the urerine cervix. Gynecol Oncol 61: 101-108. 1996. 15) Whitney C W, Sauce W, Bundy B N et al. Randomized comparison of fluorooracilo plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjuvant to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para aortic lymph nodes.A Gynecologic Oncologiy Group and Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 17:1339-1348. 1999. 16) Morris M, Eifel P J. Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para- aortic radiation for high.risk cervical cancer. N Engl J Med 340: 1137-1143 1999. 17) Malfetano J H, Keys H, Cunnigham M J et al. Extended-field radiation and cisplatin for stage IIB-IIIB cervical carcinoma. Gynecol Oncol 67: 303-210. 1997. 18) Rose P G, Bundy B N,Watkins J et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 340: 1144-1153. 1999. 19) Keys H M, Bundy B N, Stheman F B et al.Cisplatin, radiation and adjuvant histerectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 340:1154-1161. 1999. 20) Sardi J E, Giaroli A, Sananes C et al. Long-term follow-up of first randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage IB squamous carcinoma of the cervix..The final results. Gynecol Oncol 67: 61-79. 1997. 21) Peters W A, Lin PY, Barret R et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18: 1606-1613. 2000. 22) National Cancer Institute. Clincal Annoucement. Bethesda MD United states. Department of Health and Human Services. Public Health Service. February 1999. Bibliografía
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