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ß Lactámicos

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ß Lactámicos

  1. 1. AUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍADINÁMICA 7β-LACTÁMICOS1. CLASIFICAR LOS β-LACTÁMICOS EN GRUPOS Y SUBGRUPOS, ELIGIENDO UN PROTOTIPO EN CADA UNO DEELLOS PARA REFERENCIA.1.1. PENICILINAS.1.1.1. BENCILPENICILINA (Naturales). Penicilina G, penicilina G procaínica, penicilina G benzatínica.1.1.2. FENOXIALQUILPENICILINA (Acido resistentes). Penicilina V.1.1.3. DIMETOXIFENILPENICILINA (Penicilinasa resistentes). Meticilina.1.1.4. ETOXINAFTILPENICILINA (Penicilinasa resistentes). Nafcilina.1.1.5. ISOXAZOLILPENICILINAS (Penicilinasa resistentes). Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina.1.1.6. AMINOPENICILINAS (Espectro ampliado). Ampicilina, amoxicilina.1.1.7. CARBOXIPENICILINAS (Espectro mayor). Carbenicilina, ticarcilina.1.1.8. UREIDOPENICILINAS (Espectro mayor). Azlocilina, mezlocilina, piperacilina.1.2. CEFALOSPORINAS.1.2.1. PRIMERA GENERACIÓN. Cefadroxilo, cefalexina, Cefalotina, cefapirina, cefazolina, cefradina.1.2.2. SEGUNDA GENERACIÓN. Cefaclor, cefamandol, cefonicid, cefoxitina, cefuroxima, cefminox, cefprozilo.1.2.3. TERCERA GENERACIÓN. Cefixima, cefotaxima, cefoperazona, cefpodoxima, ceftacidima, ceftibuteno, ceftizoxima,ceftriaxona, moxalactam.1.2.4. CUARTA GENERACIÓN. Cefepima, cefpiroma.1.3. INHIBIDORES DE β-LACTAMASAS. Acido clavulánico, sulbactam, tazobactam.2. RESUMIR EL ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LOS DIFERENTES GRUPOS DE PENICILINAS YCEFALOSPORINAS, RESALTANDO LAS DIFERENCIAS DE ACCIÓN.2.1. BENCILPENICILINA. El espectro antibacteriano de la penicilina G, predominantemente bactericida, abarca a la mayoría de lasbacterias aerobias Gram+ y algunas anaerobias (excepto Bacteroides fragilis). Cocos: son susceptibles el Neumococo,Meningococo, y Gonococo, así como Streptococcus β-hemolítico, no tanto así Streptococcus α-hemolítico que es menossensible; Staphylococcus y Enterococos tienen una sensibilidad variable. Bacilos: eficaces contra Corynebacterium diphteriae(Loeffler), Bacillus antracis (carbunco), Listeria monocytogenes, Clostridium sp. Actinomicetas: Actinomyces israelie.Espiroquetas: con acción sobresaliente sobre Treponema pallidum (sífilis), así como Borrelia vinchenti. Las cepas productorasde β-lactamasas son resistentes especialmente las de S. Pneumoniae.2.2. FENOXIALQUILPENICILINA. Similar al espectro de las penicilinas G, aunque con una actividad 10 veces menor frente acocos Gram- y ciertos anaerobios.2.3. DIMETOXIFENILPENICILINA. La meticilina, penicilina semisintética, es bactericida frente a cepas de S. Aureus (resistentes apenicilina G), aunque no tan activos frente a otras bacterias Gram+.2.4. ETOXINAFTILPENICILINA. La nafcilina, que también es una penicilina semisintética, tiene un espectro similar a lameticilina, esto es, por que ambos antibióticos son resistentes a la hidrólisis por β-lactamasas.2.5. ISOXAZOLILPENICILINAS. Las penicilinas de este grupo son inhibidores del crecimiento de la mayoría de Staphylococcus(productores de β-lactamasas).2.6. AMINOPENICILINAS. Tienen una actividad menor que la penicilina G frente a cocos Gram+, son sensibles a las β-lactamasase ineficaces frente a Staphylococcus; sin embargo, por su amplio espectro son eficaces frente a Escherichia coli, Haemophilusinfluenzae, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus sp., Salmonella sp. y Shigella sp.2.7. CARBOXIPENICILINAS. Presentan actividad frente a Pseudomonas aeruginosa y Proteus sp. resistentes a lasaminopenicilinas. Son activos frente a la mayor parte de S. aureus y con actividad intermedia frente a Bacteroides fragilis.2.8. UREIDOPENICILINAS. Son activas frente a P. aeruginosa, K. pneumoniae y Bacteroides fragilis.2.9. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION. Presentan buena actividad frente a bacterias Gram+ y discreta frente abacterias Gram-. Cocos: son activas frente a Neumococo, Enterococo, Staphylococcus, Meningococo, y Gonococo. Bacilos:eficaces contra C. diphteriae, Clostridium sp., E. coli, Proteus mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella sp., Shigella sp.Actinomicetas: A. israelie. Espiroquetas: Treponema pallidum. Presentan resistencia Enterococcus sp, S. aureus (resistente ala meticilina) y S. pneumoniae (resistente a penicilina).2.10.CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION. Mejoran tanto el espectro como la actividad frente a bacterias Gram-,con respecto a las de 1ageneración, aunque a costa de perder cierta actividad frente a los Gram+; actúan sobre Enterobacteraerogenes, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Bacteroides melaninogenicum, y B. fragilis.2.11.CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION. Aumentan aun más el espectro y su actividad porque presentan mayorresistencia a la hidrólisis por β-lactamasas. Son muy activas frente a los cocos y los bacilos que resultan sensibles a lascefalosporinas de generaciones previas y además amplían su espectro frente a Morganella, Providencia, Serratia y Citrobacter.La actividad frente a B. fragilis es escasa. La ceftacidima y la cefoperazona presentan actividad frente a P. aeruginosa. Sonactivos frente a Staphylococcus (resistentes a la meticilina) y Enterococcus.2.12.CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION. Mejoran la actividad de las de 3ageneración frente a Staphylococcus(sensibles a la meticilina), S. pneumoniae (α y β-hemolíticos) y Pseudomonas.
  2. 2. AUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA3. DESCRIBIR EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS β-LACTÁMICOS, SEÑALANDO LA IMPORTANCIA DE LAS PBPY LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA MICROBIANA.3.1. MECANISMO DE ACCIÓN. Los β-lactámicos interfieren en las reacciones de transpeptidación, que se producen en la últimafase de la síntesis de la pared celular, y promueven la activación de enzimas autolíticas que producen la lisis de la bacteria; sefijan en receptores enzimáticos, situados en la cara externa de la membrana bacteriana, que reciben el nombre de proteínasfijadoras de penicilina (PBP). Estas proteínas son enzimas transpeptidasas, carboxipeptidasas o endopeptidasasinvolucradas en la fase final de la formación de la pared bacteriana, división y crecimiento bacterianos. Los β-lactámicos tienenuna elevada afinidad por las PBP, esto porque existe una similitud estructural entre estos antibióticos y el verdadero sustrato delas PBP (terminación D-alanina-D-Alanina del pentapéptido). Así después de la unión del β-lactámico a la PBP, el antibióticoacetila el núcleo activo de serina de las transpeptidasas (que se encuentran en las PBP), inactivándolas de forma irreversible.En consecuencia la inhibición de las transpeptidasas conduce a la lisis de la bacteria por dos causas: la inhibición de la síntesisde la pared y la acción de las autolisinas (enzimas ubicadas en la pared celular). Cabe aclarar que si una bacteria es deficitaria enautolisinas, el antibiótico, solo inhibirá su crecimiento sin provocar su destrucción.3.2. MECANISMO DE RESISTENCIA.3.2.1. INCAPACIDAD PARA PENETRAR EN EL LUGAR DE ACCIÓN. por la pérdida de porinas a nivel de la pared, queafecta de manera preferencial a las bacterias Gram-, ya que en las Gram+ el peptidoglucano se encuentra muy cerca de lasuperficie celular.3.2.2. MODIFICACIÓN DE LA ESTRUCTURA DE LAS PBP. Determinando su baja afinidad por los β-lactámicos, como enlos casos de Enterococos, neumococos y estafilococos.3.2.3. PRODUCCIÓN DE ENZIMAS INACTIVADORAS. Como las β-lactamasas (encontrándose más en las bacteriasGram+), que se unen con el anillo β-lactámico del antibiótico ocasionando su hidrólisis y su inactivación.4. RESUMIR LA FARMACOCINÉTICA DE:FÁRMACO VÍA DOSIS BIOD Cmáx Tmáx UP Vd DIST(2)M EX.R.(6)T1/2(7)P. G sódica IV 1M.UI. 100% 20mg/mL 0h 50% 18L B.D.T.(3)25% 70% 0.5hIM 1M.UI. 90% 20mg/mL 1h 50% 18L B.D.T.(3)25% 70% 0.5hP. procaínica IM 0.6M.UI. 100% 0.1mg/mL 2h 50% - B.D.T.(3)25% 70% 0.5hP. benzatínica IM 2.4M.UI. 100% 0.35mg/mL 2h 50% - B.D.T.(3)25% 70% 0.5hDicloxacilina O 500mg 50% 10mg/mL 1h 95% 10L B.D.T.(3)20% 80% 0.5hAmoxicilina O 500mg 80% 10mg/mL 1h 20% 20L B.D.T.(3)10% 70% 1hPiperacilina IV 4000mg 100% 350mg/mL 0h 70% 15L B.D.T.(3)30% 70% 1hCefalexina O 500mg 50% 18mg/mL 1h 15% 15L B.D.T.(4)0% 90% 1hCefuroxima O 250mg 50%(1)4mg/mL 1h 40% 15L B.D.T.(4)0% 90% 1.4hCefotaxima IM 1000mg 100% 28mg/mL 1h 40% 18L B.D.T.(4)30%(5)70% 1hIV 1000mg 100% 75mg/mL 0h 40% 18L B.D.T.(4)30%(5)70% 1h(1) Favorecida por su formulación en forma de esteres, incrementa con la ingestión alimentaria y disminuye con antiácidos. (2)No cruzan la B.H.E. pero si la B.PL., sin producir toxicidad en el feto. (3) Se distribuyen en pulmón, hígado, riñón, musculo, conpaso nulo por próstata y ojo. (4) Se distribuyen en líquidos, pleural, ascítico, pericárdico, sinovial, y amniótico, humor acuoso,próstata. (5) Sufre proceso de desacetilación, dando lugar a desacetilcefotaxima, con semivida más larga que la cefotaxima. (6) Pororina en mayor porcentaje y bilis en menor proporción (a la inversa en el caso de cefoperazona y ceftriaxona); la insuficiencia renalmodifica su semivida. (7) Se eliminan con la hemodiálisis en grados variables.5. ENUNCIAR LAS REACCIONES TOXICAS DE β-LACTÁMICOS, EXPLICANDO EL MECANISMO DE LA REACCIÓNALÉRGICA Y LAS DIFERENCIAS ENTRE PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS.Son antibióticos muy bien tolerados, sin embargo se describen algunas reacciones de toxicidad:5.1. PENICILINAS.5.1.1. HIPERSENSIBILIDAD. Es el efecto adverso más importante, de aparición inmediata (2 – 30 min), acelerada (1 – 72horas) tardías (> 72 horas) o simulando una enfermedad del suero (7 – 10 días), y de gravedad variable, desdeerupciones cutáneas, exantema, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, hasta la reacción anafiláctica, inmediata a suinyección; se desencadena al romperse el anillo β-lactámico, que se convierte en un hapteno o determinante antigénico, einduce la formación de anticuerpos, en una intensidad que depende del tipo de antígeno (mayores derivados del peniciloil –menores que incluyen el propio fármaco y el penicilinato). Su incidencia es del 1-5% incluyendo desde las formas másleves hasta las más graves, y su existencia puede demostrarse (como profilaxis), mediante la realización de pruebascutáneas que sólo serán valorables por personal especializado. Se debe considerar la aparición de alteraciones cutáneas,de tipo maculopapular, de etiología no alérgica, en pacientes con mononucleosis infecciosa (ampicilina).5.1.2. ALTERACIONES GASTROINTESTINALES. Sobre todo disbacteriosis y diarreas, que pueden ser debidas asobreinfección por bacterias resistentes (Clostridium difficile) y que son más frecuentes con los preparados de amplioespectro o de eliminación biliar importante (ampicilina).5.1.3. AUMENTO REVERSIBLE DE LAS TRANSAMINASAS. Más frecuente con oxacilina, nafcilina y carbenicilina, queen general pasa inadvertida.
  3. 3. AUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA5.1.4. ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS: Anemia, neutropenia (bencilpenicilinas), fiebre, eosinofília disfunciónplaquetaria (carboxipenicilinas).5.1.5. HIPOPOTASEMIA. Sobre todo con los compuestos con mayor contenido en sodio (carboxipenicilinas).5.1.6. NEFRITIS INTERSTICIAL. Más frecuente con meticilina, aunque se ha descrito también con otras penicilinas.5.1.7. ENCEFALOPATÍA. Que cursa clínicamente con mioclonías y convulsiones clónicas o tónico – clónicas deextremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma sobre todo cuando alcanzan concentracioneselevadas en L.C.R., es, por lo tanto, más probable si existe insuficiencia renal (penicilina G).5.2. CEFALOSPORINAS.5.2.1. HIPERSENSIBILIDAD. Pueden ser cruzadas con las penicilinas (5-10 %); las manifestaciones clínicas son idénticas alas producidas por penicilinas.5.2.2. NEFROTOXICIDAD. Necrosis tubular producida por cefaloridina con dosis mayores de 4 g/día; puede ser provocada,aunque menos frecuentemente y con dosis más altas, por cefalotina, pero las restantes cefalosporinas prácticamentecarecen de nefrotoxicidad, si bien hay que tener en cuenta la posible potenciación de este efecto adverso cuando se asociana aminoglucósidos.5.2.3. EFECTOS LOCALES. Por vía parenteral pueden producir induración y dolor localizado (IM) y tromboflebitis (IV).5.2.4. INTOLERANCIA AL ALCOHOL. Descrita tras la administración de cefamandol, cefoperazona y moxalactam.5.2.5. FENÓMENOS HEMORRÁGICOS. Relacionados con la producción de hipoprotrombinemia, trombocitopenia yalteraciones en la función plaquetaria que son más frecuentes y graves con cefalosporinas portadoras de radicalesmetiltiotetrazoilo en la cadena lateral (cefamandol, cefoperazona, moxalactam) que alteran la coagulación por unmecanismo similar al de los anticoagulantes orales, especialmente si se administran a pacientes debilitados o desnutrido;puede evitarse parcialmente mediante la administración simultánea de vitamina K.5.2.6. OTROS. Sobreinfecciones, aumento de las transaminasas, eosinofília, test de Coombs positivo (en ocasiones asociado aanemia hemolítica), encefalopatía semejante a la producida por penicilinas.6. SEÑALAR LAS INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES PARA ADMINISTRAR:6.1. INDICACIONES.6.1.1. PENICILINAS.6.1.1.1. INFECCIONES ORL. Amigdalitis bacterianas: Si son producidas por Streptococcus pyogenes (penicilina Gbenzatina, o penicilina V). Profilaxis de la fiebre reumática: Tras una amigdalitis por S. pyogenes (penicilina Gbenzatina o penicilina V). Otitis media y sinusitis aguda: El neumococo y H. influenzae, son los más frecuentes(amoxicilina). Sinusitis crónica: Junto a las bacterias aerobias suelen asociarse anaerobios Peptostreptococcus,bacteroides (penicilina G).6.1.1.2. INFECCIONES RESPIRATORIAS. Neumonía extrahospitalaria: El germen más frecuente es el S. pneumoniae(penicilina G procaína. Neumonía intrahospitalaria: Con frecuencia, los gérmenes responsables son P. aeruginosa,Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia y E. coli (carboxipenicilinas o ureidopenicilinas). Neumonías poraspiración: Es frecuente la existencia de anaerobios, (penicilina G). Bronquitis: En las agudas o exacerbaciones deuna bronquitis crónica puede estar justificada la administración de amoxicilina.6.1.1.3. INFECCIONES ÓSEAS Y ARTICULARES. La bacteria responsable más frecuente es S. aureus, por lo generalsecretante de β-lactamasa (isoxazolilpenicilinas).6.1.1.4. INFECCIONES CUTÁNEAS Y DE TEJIDOS BLANDOS. Son producidas por S. pyogenes o por S. aureus(Penicilina G). Erisipela y la linfangitis estreptocócica: (penicilina oral). Celulitis y forunculosis estafilocócicas:(isoxazolilpenicilinas); en las infecciones por Bacillus anthracis (penicilina G procaína); en las infeccionesasociadas a úlceras por decúbito (penicilinas antipseudomonas). Mordeduras: de perro (ampicilina), de rata(cloxacilina).6.1.1.5. INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO. Meningitis: En el período neonatal, los gérmenes más frecuentesson E. coli, Proteus, Klebsiella, (ampicilina). Absceso cerebral. Las penicilinas están indicadas sólo en los casos enque la etiología más probable sea el estreptococo o el estafilococo.6.1.1.6. INFECCIONES URINARIAS. Extrahospitalarias: (aminopenicilinas). Intrahospitalarias: Son infeccionesmultirresistentes (ampicilina o amoxicilina con inhibidores de β-lactamasas). Pielonefritis: (aminopenicilinas).6.1.1.7. INFECCIONES GINECOLÓGICAS. En infecciones del aparato genital femenino, exceptuando las de transmisiónsexual, son frecuentes, enterobacterias, estreptococos y bacteroides (penicilinas antipseudomonas).6.1.1.8. INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL. Sífilis (penicilina G benzatínica), y Gonorrea (penicilina Gprocaínica).6.1.1.9. INFECCIONES INTESTINALES. Diarreas producidas por Shigella, Salmonella o E. coli (ampicilina).6.1.1.10.INFECCIONES DE VÍAS BILIARES. Los gérmenes más frecuentes son enterobacterias, Enterococos y, a veces,anaerobios (Ureidopenicilinas).6.1.1.11.ENDOCARDITIS BACTERIANA. Los más frecuentes, S. viridans (penicilina G), Enterococcus faecalis(ampicilina), S. aureus (cloxacilina), y como profilaxis (fenoxialquilpenicilinas y aminopenicilinas).6.1.1.12.PROFILAXIS QUIRÚRGICA. La selección del antibiótico debe basarse en los gérmenes que con mayor frecuenciacontaminan la zona de la intervención.
  4. 4. AUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLEAUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA6.1.1.13.OTRAS INFECCIONES. La penicilina G es también el antibiótico de elección en las infecciones producidas porlos siguientes gérmenes: Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Listeriamonocytogenes, Actinomyces israelí.6.1.2. CEFALOSPORINAS.6.1.2.1. PRIMERA GENERACION. Se limita a las infecciones causadas por Gram+ y enterobacterias sensibles,principalmente infecciones urinarias y faringoamigdalitis, e infecciones de la piel y tejidos blandos. Sin embargo suprincipal indicación es la profilaxis quirúrgica en intervenciones traumatológicas y colocación de prótesis.6.1.2.2. SEGUNDA GENERACION. Son una alternativa para las infecciones ORL, agudizaciones infecciosas en pacientescon EPOC, infecciones urinarias.6.1.2.3. TERCERA GENERACION. Son de gran importancia dentro la terapéutica intrahospitalaria: infeccionesrespiratorias nosocomiales, e infecciones urinarias complicadas; constituyen así mismo uno de los tratamientosde elección de la meningitis en adultos (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilusinfluenzae), gonococia, chancro blando, y enfermedad de Lyme.6.1.2.4. CUARTA GENERACION. La cefepima constituye una alternativa terapéutica, en los casos sospechosos deinfección por P. aeruginosa y una opción en la fiebre del paciente neutropénico.6.2. CONTRAINDICACIONES.6.2.1. PENICILINAS. La hipersensibilidad o alergia, constituye una contraindicación absoluta, al igual que los pacientes conantecedentes alérgicos como es el caso de asma bronquial.6.2.2. CEFALOSPORINAS. De forma absoluta, personas alérgicas; se deben usar con cuidado en pacientes con alergia a laspenicilinas (6 – 9% de posibilidad de reacciones cruzadas). La cefaloridina, debe ser utilizada con precaución en casos delesión renal y está totalmente contraindicada en la insuficiencia renal con azoemia.7. DESCRIBIR LA FARMACOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES DE β-LACTAMASAS Y SUS CONTRAINDICACIONES.Son compuestos de estructura química análoga a los β-lactámicos, no tienen actividad antimicrobiana propia, pero al inhibircompetitivamente las β-lactamasas de diferentes especies bacterianas, potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas. En lapráctica clínica el ácido clavulánico se emplea en asociación fija con amoxicilina y ticarcilina; el sulbactam con ampicilina; y eltazobactam con piperacilina. Las bacterias que son sensibles a estas asociaciones son: S. aureus (sensible a la meticilina), N.gonorrhoeae, H. influenzae, E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, B. fragilis, y especies cuyas enzimas son sensibles a estosinhibidores.8. EXPLICAR INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE:8.1. PENICILINAS.• La probenecida, la indometacina, el acido acetilsalicílico y la sulfinpirazona, pueden inhibir la secreción tubular de β-lactámicos, prolongando su semivida.• Así también la probenecida compite con los β-lactámicos por los puntos de unión a la albúmina, por lo que aumentará lacantidad del antibiótico en forma libre en la sangre.• Dosis elevadas de β-lactámicos pueden interferir en la secreción tubular de metotrexato.• La neomicina disminuye la absorción de la penicilina V en el tracto gastrointestinal.• Se describe la aparición de exantema cuando se administra ampicilina a pacientes en tratamiento con alopurinol.8.2. CEFALOSPORINAS.La furosemida, gentamicina, polimixina B y colistina, cada uno son capaces de aumentar la nefrotoxicidad de las cefalosporinas.

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