1. 1
TỔNG QUAN
ĐỢT CẤP COPD NẶNG NHẬP VIỆN:
ĐỊNH NGHĨA VÀ VAI TRÒ CỦA VI SINH GÂY BỆNH
TS Nguyễn Văn Thành
Trưởng khoa Bệnh phổi, BVĐKTW Cần Thơ
e-mail: thanhbk@hcm.vnn.vn
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đợt cấp COPD được cho là kết quả của một quá trình tác động tương hỗ, phức tạp, giữa cơ
thể chủ (host) với vi khuẩn, virus và bụi mô trường. Các yếu tố này kết hợp nhau làm gia
tăng tình trạng viêm trên đường thở và đợt cấp là biểu hiện đỉnh điểm với những hậu quả xấu
trước mắt cũng như lâu dài cho bệnh nhân COPD. Đợt cấp COPD nặng và nhập viện là một
gánh nặng trong thực hành bệnh viện. Trước bệnh cảnh này, các thầy thuốc thường quyết
định chẩn đoán và chỉ định điều trị thiếu hướng dẫn (guideline), thiếu thống nhất, thiếu cơ sở
khoa học (evidence). Đây là thực trạng chung ở phạm vi toàn cầu. Hai vấn đề khó khăn nhất
của thầy thuốc lâm sàng là đánh giá tình trạng nặng và quyết định kháng sinh kinh nghiệm.
Nếu như trong viêm phổi cộng đồng, việc đánh giá mức độ nặng và chỉ định kháng sinh kinh
nghiệm đã có sự thống nhất và tương đối rõ, dễ thực hiện, thì trong đợt cấp COPD lại hoàn
toàn ngược lại.
Bài viết này, với nhãn quan của một thầy thuốc lâm sàng, nhằm tổng quan y văn về hai vấn
đề nêu trên, cung cấp một số thông tin theo hệ thống và cập nhật mà tác giả tham khảo được.
ĐỢT CẤP: ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ NẶNG
Cho đến nay, chúng ta không có một định nghĩa đợt cấp nào được sự chấp thuận chung. Các
đợt cấp rất khác nhau về mức độ và nguyên nhân nên khi đưa ra định nghĩa đợt cấp, các tác
giả đều không đề cập đến mức độ nặng và nguyên nhân (1). Năm 1999, một workshop gồm
các thầy thuốc chuyên khoa hô hấp Mỹ và châu Âu đã thống nhất khuyến cáo định nghĩa đợt
cấp COPD như là một tình huống xấu, xảy ra cấp tính, vượt quá mức thay đổi triệu chứng ổn
định hàng ngày của người bệnh. Tình huống này duy trì và cần thay đổi điều trị cơ bản (2).
Khuyến cáo này cũng không đề cập đến mức độ nặng và nguyên nhân của đợt cấp. Cho đến
nay, nội dung cơ bản của khuyến cáo đã được các tài liệu hướng dẫn (guidelines) quốc gia
hay quốc tế sử dụng (8,9). Nếu nhìn từ một góc độ khác, góc độ điều trị, một số tác giả định
nghĩa đợt cấp là những diễn biến cần điều trị kháng sinh hoặc corticosteroid toàn thân hoặc
cả hai.

2. 2
Nguyên nhân chủ yếu xác định được trong các đợt cấp là vi trùng gây bệnh (vi khuẩn,
virus) (3-5) và bụi. Các tác nhân nhiễm trùng bao gồm cả nhiễm khuẩn, virus và các tác nhân
vi sinh không điển hình, được xem là căn nguyên của 80% các đợt cấp (7). Tiếp cận điều trị
kháng sinh trong đợt cấp thông thường là kinh nghiệm và câu hỏi khi nào cần điều trị kháng
sinh luôn được đặt ra trong thực hành. Năm 1987, Anthonisen và cs đưa ra ba triệu chứng
chính gồm: tăng khó thở, tăng lượng đàm và tăng đàm mủ. Trên cơ sở này các tác giả phân
đợt cấp thành ba dạng (type). Type I: nếu có cả ba triệu chứng. Type II: nếu có hai trong ba
triệu chứng. Type III: nếu có một triệu chứng và kèm theo một trong các triệu chứng phụ sau:
có triệu chứng nhiễm trùng hô hấp trên trong vòng 5 ngày trước đó, sốt không do nguyên
nhân khác, tăng ho hoặc khò khè hoặc tăng nhịp tim hay nhịp thở 20% so với trạng thái bình
thường (6). Điều trị kháng sinh là cần thiết đối với type I, kém rõ ràng đối với type II và III.
Các chất chỉ điểm sinh học (biomarker) của tình trạng nhiễm trùng cũng là một cơ sở để tiếp
cận điều trị kháng sinh trong đợt cấp. Chất được nghiên cứu nhiều nhất là procalcitonin
(PCT) huyết thanh. Trong một nghiên cứu gần đây, bệnh nhân COPD nhập viện điều trị
kháng sinh theo hướng dẫn của PCT giúp làm giảm sử dụng kháng sinh từ 72% xuống còn
40%. Tuy nhiên, các đánh giá hiệu quả điều trị lại không thấy có sự khác biệt (10). Cũng như
procalcitonin, Copetin (tiền chất của vasopressin), C-reactive protein, đều tăng cao trong các
đợt cấp. Mặc dù vậy, người ta không thấy ngưỡng huyết thanh của các marker khác nhau ở
ngày 14 và sau 6 tháng nên ích lợi của các marker kể trên không thực sự rõ ràng trong chẩn
đoán nhiễm trùng và theo dõi (11).
Chẩn đoán mức độ nặng đợt cấp COPD là một quyết định quan trọng trong xử trí nhưng ý
niệm về mức độ nặng đợt cấp là phức tạp (12). Ý niệm này bao gồm ít nhất hai yếu tố: mức
độ nặng của bệnh lý COPD nền và các thay đổi cấp tính được tạo ra do bản thân đợt cấp.
Trên cơ sở này, một trường hợp COPD nặng có thể sẽ rơi vào đợt cấp nặng chỉ với các thay
đổi rất ít so với tình trạng cơ bản. Mức độ nặng của bệnh lý COPD nền được tính bằng chức
năng thông khí phổi (thông số đại diện là FEV1). Các thay đổi cấp tính do đợt cấp tạo ra
thường được xem xét bằng mức độ suy hô hấp (giảm oxy máu có hay không tăng
carbondioxide). Các yếu tố nguy cơ nặng được đề nghị thêm vào như là các yếu tố cần xem
xét đánh giá mức độ nặng: bệnh kết hợp (nhất là suy tim), thường xuyên có đợt cấp, tuổi trên
65, có cả ba triệu chứng cơ bản của Anthonisen nêu, tình trạng lâm sàng không cải thiện sau
xử trí ban đầu. Tổ hợp tất cả các yếu tố này thành một bảng phân loại rõ ràng mức độ nặng là
không thể. Nhiều tài liệu hướng dẫn quốc gia và quốc tế đưa ra các khuyến cáo nhưng đều
dựa trên quá nhiều triệu chứng nên khó ứng dụng trong thực hành (13). Trong số các tài liệu
hướng dẫn, khuyến cáo của Hội lồng ngực Mỹ kết hợp với Hội hô hấp châu Âu (ATS/ERS)
là đơn giản và dễ áp dụng. Khuyến cáo phân loại mức độ nặng của tài liệu này dựa chủ yếu
trên các đánh giá lâm sàng và đưa ra ba mức độ (level) nặng có tính định lượng tương đối đối
với từng yếu tố nặng (bảng 1). Ở mức độ II bệnh nhân cần nhập viện điều trị và mức độ III
cần được điều trị ở đơn vị chăm sóc đặc biệt (14). Sử dụng kháng sinh được ủng hộ trong đợt
cấp mức độ II và III.

3. 3
Bảng 1. Phân loại mức độ nặng (theo ATS/ERS) (14)
Yếu tố đánh giá nặng Mức độ I Mức độ II Mức độ III
Tiền sử lâm sàng:
- Bệnh đồng phát kết hợp(*)
+ +++ +++
- Tiền sử có nhiều đợt cấp + +++ +++
- Mức độ nặngCOPD Nhẹ/Trung
bình
Trung bình/Nặng Nặng
Khám thực thể:
- Huyết động Ổn định Ổn định Ổn
định/Không
ổn định
- Thở nhanh, co kéo cơ hô hấp phụ - ++ ++
- Triệu chứng còn duy trì sau xử trí ban
đầu
- ++ ++
(*)
Suy tim sung huyết, bệnh mạch vành, tiểu đường , suy thận, suy gan.
VẤN ĐỀ VI SINH GÂY BỆNH
Như trên đã nói, nhiễm trùng là căn nguyên chủ yếu các đợt cấp (7,16) trong đó bao gồm cả
nhiễm khuẩn, virus và các tác nhân vi sinh không điển hình. Các nghiên cứu sử dụng nội soi
phế quản lấy bệnh phẩm xét nghiệm vi sinh cho thấy có mối liên quan giữa vi khuẩn gây
bệnh phân lập được và các đợt cấp (khoảng 30-50%). Trong các đợt cấp nặng thì mối liên
quan này cao hơn nhiều (khoảng 70%). Vi khuẩn thường phân lập được là Haemophilus
influenzae (11% tất cả các đợt cấp), Streptococcus pneumoniae (10%), Moraxella catarrhalis
(10%), Haemophilus parainfluenzae (10%), và Pseudomonas aeruginosa (4%), các vi khuẩn
gram (-) ít gặp hơn. Các vi khuẩn gram (-), Pseudomonas spp, Stenotrophomonas spp, thường
phân lập được trên các trường hợp đợt cấp nặng (17-20). Nhiều nghiên cứu đã tìm hiểu mối
liên quan giữa bệnh nhân và các tác nhân vi sinh gây bệnh thường gặp. Sau mỗi đợt nhiễm
trùng cấp, cơ thể bệnh nhân lại hình thành các kháng thể đặc hiệu đối với các chủng mới
nhiễm. Hiện tượng này được S Sethi và cs mô tả trong đợt cấp nhiễm khuẩn do H influenzae.
Các kháng thể mới hình thành tỏ ra rất đặc hiệu, chúng chỉ có hoạt tính diệt khuẩn trên 11
trong số 90 các dị chủng (heterologous strains) khác nhau (21). Sự hình thành kháng nguyên
mới là thêm một bằng chứng chứng minh giả thuyết các đợt cấp là do vi trùng gây nên. Tính
đặc hiệu của các kháng thể giải thích hiện tượng tái nhiễm các chủng mới và giải thích tại sao
có thể hình thành đợt cấp do cùng một loại vi trùng gây bệnh ở đợt cấp trước.
Vi trùng gây bệnh tạo ra các triệu chứng trong đợt cấp bằng nhiều cơ chế. Vi trùng gây
bệnh tạo ra tình trạng tăng tiết dịch, giảm tần số dao động của các vi nhung mao, phá hủy

4. 4
niêm mạc trong quá trình tiếp cận vào bề mặt niêm mạc (22-24). Quá trình viêm tiếp theo với
sự gia tăng các chất hóa học trung gian tiền viêm, tập trung bạch cầu, phóng thích ra các
cytokines dẫn đến các phá hủy mô (22-25). Các kết quả nghiên cứu đã chứng minh thêm rằng
mức độ nhiễm trùng là yếu tố quyết định mức độ viêm.
Nếu nhìn nhận vai trò quan trọng của nhiễm khuẩn trong đợt cấp COPD, chúng ta mong
đợi hiệu quả lâm sàng rõ ràng của điều trị kháng sinh. Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm lâm sàng
về điều trị kháng sinh không cho thấy hiệu quả như mong muốn (26). Đa phần các nghiên
cứu đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh dựa trên so sánh với giả dược và thường không
thấy sự khác biệt có ý nghĩa. Giải thích sự khác biệt không có ý nghĩa giữa kháng sinh và giả
dược có nhiều cách: 1) Có phải nhiễm khuẩn thực sự hay không, 2) Lựa chọn kháng sinh có
phù hợp không, 3) Các tiêu trí đánh giá hiệu quả điều trị (outcome) có thỏa đáng không. Tuy
nhiên, khi bệnh nhân có biểu hiện khạc đàm mủ thì hiệu quả hơn hẳn của điều trị kháng sinh
so với giả dược là rõ ràng. Ở những trường hợp đàm mủ người ta đều thấy có hiện tượng tăng
nhiễm khuẩn (bacterial load) và tăng các marker viêm trong đường hô hấp dưới (27).
Vai trò thực sự của vi khuẩn trong đợt cấp còn thiếu bằng chứng xác đáng để kết luận. E
Sapey và cs (năm 2006) cho rằng kết luận dựa trên các kết quả nghiên cứu đã công bố cần
thận trọng (15). Người ta cho rằng có thể có âm tính giả khi xét nghiệm bệnh phẩm bằng đàm
vi nhiều lý do: không đủ số lượng vi khuẩn để được xem là (+) với cấy định lượng, kỹ thuật
phân lập thường quy khi nuôi cấy không phát hiện được vi khuẩn. Có tác giả vì không chẩn
đoán được kiểu gen (genotype) các chủng vi khuẩn phân lập được nên đã loại trừ khả năng
gây bệnh khi các vi khuẩn phân lập được giống nhau giữa giai đoạn ổn định và đợt cấp (28,
29). Mặc dù vẫn còn những tranh luận nhưng chúng ta đã có những bằng chứng thuyết phục
rằng vi khuẩn là tác nhân gây ra các đợt cấp: Bằng xét nghiệm qua bệnh phẩm nội soi cho
thấy lượng vi khuẩn trong đường thở tăng lên trong đợt cấp so với giai đoạn ổn định (31), có
hiện tượng tăng các marker viêm trong đợt cấp (32), các marker viêm giảm đồng thời với
hiện tượng sạch vi khuẩn trên đường thở (33), xuất hiện đáp ứng miễn dịch mới sau đợt cấp
nhiễm khuẩn (34).
Virus cũng thấy phổ biến trong các nhiễm trùng hô hấp. Tuy nhiên, bệnh nhân COPD có dễ
bị nhiễm virus hơn hay không, chúng ta còn chưa biết. Một số nghiên cứu xác định nhiễm
virus bằng chẩn đoán huyết thanh học. Một số nghiên cứu xác định bằng nuôi cấy hoặc bằng
kỹ thuật PCR. Dù sao thì chúng ta cũng đã có bằng chứng rõ ràng về vai trò của virus trong
đợt cấp COPD. Các nghiên cứu dựa trên nuôi cấy cho thấy ít nhất virus cũng có vai trò gây
bệnh trong khoảng 20% các trường hợp đợt cấp (35-37). Các nghiên cứu dựa trên PCR cho
kết quả cao hơn, tới 40% (38). Dịch tễ các chủng influenza virus cũng có tác động đến tần
suất và mức độ nặng của các đợt cấp COPD. Một nghiên cứu ở Mỹ, theo dõi từ các dịch cúm
mùa đông (năm 2003-2005), cho thấy dịch cúm H1N1 có tỷ lệ mắc, nhập viện và tử vong
thấp hơn dịch cúm H3N3 (39-41). Cũng như vi khuẩn, virus cũng có khả năng sống cộng
sinh (colonization) trên đường hô hấp dưới của bệnh nhân COPD. Các dữ liệu về nhiễm virus
khá thay đổi, có thể do ảnh hưởng của yếu tố dịch tễ, có thể do độ nhậy của phương pháp
phân lập. Tình trạng nhiễm virus có thể tạo ra bệnh cảnh giống với đợt cấp do nhiễm khuẩn
(hình 2). Nhiễm virus có thể là điều kiện thuận lợi cho nhiễm khuẩn thứ phát. Hiện tượng
tăng phân lập được H influenzae và S pneumoniae trên bệnh nhân huyết thanh chẩn đoán

5. 5
virus chuyển (+) gợi ý rằng nhiễm virus tạo tiền đề cho nhiễm vi khuẩn thực sự tiếp theo (43).
Trên 64 bệnh nhân đợt cấp COPD nặng, có đối chiếu với tình trạng ổn định, Alberto Papi và
cs (năm 2006) nhấn mạnh vai trò của virus. Các tác giả này cho thấy đối với các trường hợp
đợt cấp có căn nguyên nhiễm trùng thì 29.7% do vi khuẩn, 23.4% do virus và 25% đồng
nhiễm vi khuẩn - virus. Bạch cầu đa nhân trung tính đàm đều tăng trong tất cả các đợt cấp
nhiễm trùng (vi khuẩn hoặc virus) nhưng bạch cầu ái toan chỉ tăng có ý nghĩa trong đợt cấp
do virus (50). Sự tương tác giữa virus và vi khuẩn với cơ thể chủ trong sự hình thành đợt cấp
đã được Vasanthi Avadhanula và cs (năm 2005) nghiên cứu. Các tác giả này nhận định rằng
virus có khả năng tiếp cận chọn lọc trên các tế bào biểu mô niêm mạc phế quản. Trên cơ sở
làm giảm hoạt tính bảo vệ của tế bào biểu mô, virus tạo điều kiện cho sự kết dính của vi
khuẩn vào niêm mạc phế quản và nhân lên (51).
Hình 2. Sinh bệnh học nhiễm virus đường hô hấp dưới
(A J White và cs. Thorax 2003;58:73–80) (42)
Vai trò gây bệnh của các tác nhân vi sinh không điển hình (atypical organisms) thường khó
xác định vì không phân lập được các tác nhân này bằng các phương pháp nuôi cấy thông
thường. Chẩn đoán xác định đối với nhóm vi sinh này là hồi cứu, dựa trên tăng hiệu giá huyết
thanh. Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia spp là các vi khuẩn nội bào. Dựa trên bằng
chứng huyết thanh và sinh học phân tử, Meloni và cs nhận thấy có hiện diện Chlamydia
pneumoniae trên 8.9% bệnh nhân đợt cấp COPD (44). Trong khi Beaty CDvà cs chỉ thấy ở
5% (45). Các nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy các tác nhân vi sinh này có khả năng tạo
ra tình trạng viêm của đợt cấp COPD (46).

6. 6
Bảng 1. Các tác nhân vi sinh gây bệnh đợt cấp COPD
(theo Attiya Siddiqi, Sanjay Sethi, 2008) (47)
Phân
loại
tác nhân
vi sinh
Tỷ lệ phân
lập được
trong đợt
cấp
Phân loại chủng Tỷ lệ phân lập được của các chủng
gây bệnh
Vi khuẩn 40%–50% Haemophilus influenzae
Nontypeable
30%–50%
Streptococcus
pneumoniae
15%–20%
Moraxella catarrhalis 15%–20%
Pseudomonas spp. và
Enterobacteriaceae
Phân lập được trên những trường
hợp COPD rất nặng, dãn phế quản
kèm theo, có nhiều đợt cấp
Haemophilus Thường phân lập được và là vi
khuẩn gây bệnh
parainfluenzae Ý nghĩa còn chưa chắc chắn
Haemophilus
hemolyticus
Thường phân lập được và là vi
khuẩn gây bệnh. Ý nghĩa còn chưa
chắc chắn
Staphylococcus aureus Thường phân lập được và là vi
khuẩn gây bệnh. Ý nghĩa còn chưa
chắc chắn
Virus 30%–40% Rhinovirus 40%–50%
Parainfluenza 10%–20%
Influenza 10%–20%
RSV 10%–20%
Coronavirus 10%–20%
Adenovirus 5%–10%
Vi sinh
không
điển
hình
5%–10% Chlamydia pneumoniae 90%–95%
Mycoplasma
pneumoniae
5%–10%
Hầu hết các nghiên cứu vi trùng học đợt cấp đều chỉ dựa trên phân lập từ đàm. Các nghiên
cứu thường cho kết quả phân lập vi khuẩn được giống nhau. Năm 1998, Eller và cs cho thấy

7. 7
trên bệnh nhân có tình trạng tắc nghẽn nặng thì thường phân lập được trực khuẩn Gram(-) và
Pseudomonas spp (hình 3) (48). Trên 112 bệnh nhân đợt cấp COPD nhập viện, trong đó gần
một nửa là ở giai đoạn III (FEV1<35%), Eller, J và cs phân lập được chủ yếu là
Hình 3. Tỷ lệ vi khuẩn phân
lập được trên bệnh nhân đợt
cấp COPD theo giai đoạn
Eller, J., Ede, A., Schaberg,
T., Niederman, M. S., Mauch,
H., & Lode, H. (1998).
Infective exacerbations of
chronic bronchitis. Relation
between bacteriologic
etiology and lung function.
Chest, 113, 1542–1548.
các vi khuẩn Gram(-) và pseudomonas, nhất là đối với bệnh nhân giai đoạn III. Cũng trong
nghiên cứu này, Eller, J và cs cũng nhận thấy điều trị corticosteroid uống, điều trị kháng sinh
trước đợt cấp làm tăng nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram(-) và pseudomonas (48). Trên bệnh
nhân đợt cấp COPD cần thở máy, với phương pháp phân tích vi trùng học có độ tin cậy cao
(cấy định lượng qua bệnh phẩm nọi soi và chẩn đoán huyết thanh), Néstor Soler và cs (năm
1999) cũng cho thấy có tỷ lệ cao trực khuẩn Gram(-) và Pseudomonas/Stenotrophomonas spp.
Điều đáng lưu ý là không có hình ảnh lâm sàng và marker đặc biệt nào có khả năng dự đoán
nguy cơ nhiễm các loại vi khuẩn nêu trên (49).
Trong khả năng của mình, chúng tôi không tìm thấy các nghiên cứu phân tích các yếu tố
tiên lượng xấu (tử vong, ngày điều trị bệnh viện kéo dài) có đề cập đến đặc tính vi khuẩn gây
bệnh cả về phân loại và đặc tính kháng thuốc (49, 50, 52, 54-58). Tuy nhiên các nghiên cứu
đã công bố đã cho thấy tiên lượng bệnh nhân sẽ xấu hơn nếu đợt cấp COPD do nhiễm trùng
(cả vi khuẩn và virus). Chúng ta đã có nhiều bằng chứng về sự gia tăng kháng thuốc của vi
khuẩn gây bệnh hô hấp đối với các kháng sinh thường dùng trong lâm sàng. Tuy nhiên, rất
đáng ngạc nhiên, chỉ có ít bằng chứng cho rằng tăng kháng thuốc làm tăng thất bại điều trị
(59,60). Điều này cho thấy nhiễm trùng chỉ là một trong những tác động trên diễn biến trong
đợt cấp COPD. Chúng ta còn cần nhiều nghiên cứu về vai trò vi trùng trong bản chất bệnh
học đợt cấp COPD, nhất là đợt cấp nặng, đợt cấp cần nhập viện.
KẾT LUẬN
Đợt cấp COPD và đợt cấp nặng, cần nhập viện là hai khái niệm còn chưa thống nhất. Do sự
khác nhau về các điều kiện y tế - xã hội giữa các quốc gia, giữa các vùng, nên các tài liệu
hướng dẫn lại thêm khó khăn khi xác định các tiêu chuẩn nặng và nhập viện trên một bệnh lý
vốn đã phức tạp như COPD. Nhiễm trùng được xem là căn nguyên chính của các đợt cấp
COPD nặng và cần nhập viện. Tuy nhiên, cho đến nay, hiểu biết của chúng ta còn có những

8. 8
điều chưa chắc chắn. Đây là bối cảnh đòi hỏi chúng ta cần xây dựng các phác đồ điều trị
thích hợp cho từng điều kiện thực tế.
Nghĩa tương đương tiếng Anh những từ sử dụng trong bài viết:
Viêm (Inflammation)
Nhiễm trùng (Infection)
Nhiễm khuẩn (Bacterial infection)
Vi trùng gây bệnh hay tác nhân vi sinh gây bệnh (Microorganism pathogens): bao gồm vi
khuẩn (bacteria), virus, vi sinh không điển hình (atypical pathogens)
Tài liệu tham khảo:
1 S. Burge, J.A. Wedzicha. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J 2003; 21:
Suppl. 41, 46s–53s
2 Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000; 117: Suppl.
2, 398S–401S.
3 Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient
management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638–1645.
4 Seemungal TA, Harper-Owen R, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Detection of rhinovirus in
induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2000; 16: 677–
683.
5 Greenberg SB, Allen M, Wilson J, Atmar RL. Respiratory viral infections in adults with and without
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;
162: 167.
6 Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic
therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–
204.
7 Sethi S. (2000). Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest. 117(s 2):380S-
313S
8 Global Initiative for Obstructive Lung Disease. Global Initiative for Obstructive Lung Disease . 2009.
URL: http://www.goldcopd.com
9 Celli BR; Mac Nee W; ATS/ERS Task Force. (2006). Standards for the diagnosis and treatment of
patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper [Erratum in Eur Respir J ;27:242]. Eur
Respir J 2004;23:932–946
10 Stolz D, Christ-Crain M, và cs. (2007). Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized,
controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest 131:9–19.
11 Daiana Stolz và cs. (2007). Copeptin, C-Reactive Protein, and Procalcitonin as Prognostic Biomarkers
in Acute Exacerbation of COPD. Chest 131:1058–1067
12 A Siddiqi; S Sethi. (2008) Optimizing antibiotic selection in treating COPD Exacerbations.
International Journal of COPD 3(1) 31–44
13 Gaetano Caramori và cs.(2009). Clinical Definition of COPD Exacerbations and Classification of
Their Severity. Southern Medical Journal 102, 3: 277-282
14 Celli BR; Mac Nee W; ATS/ERS Task Force. (2004). Standards for the diagnosis and treatment of

9. 9
patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper Eur Respir J 23:932–946.
15 E Sapey, R A Stockley. COPD exacerbations ? 2: Aetiology. Thorax 2006;61:250–258. doi:
10.1136/thx.2005.041822
16 Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995;108:43–
52S.
17 Monso E, Ruiz J, Manterola J, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a
study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care
Med 1995;152:1316–20.
18 Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL, et al. Characterisation of distal bronchial microflora during acute
exacerbation of chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1990;142:1004–8.
19 Pela R, Marchesani FF, Agostinelli C, et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable
clinical conditions and during exacerbations, a bronchoscope investigation. Monaldi Arch Chest Dis
1998;53:262–7.
20 Soler N, Torres A, Ewig S, et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:1498–505.
21 Sethi S, Wrona C, Grant BJ, et al. Strain specific immune responses to Haemophilus influenzae in
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:448–53.
22 Adler KB, Hendly DD, Davis GS. Bacteria associated with obstructive pulmonary disease elaborate
extracellular products that stimulate mucin secretion by explants of guinea pig airways. Am J Pathol
1986;125:501–14.
23 Wilson R, Roberts D, Cole P. Effects of bacterial products on human ciliary function in vitro. Thorax
1984;40:125–31.
24 Read RC, Wilson R, Rutman A, et al. Interaction of nontypable Haemophilus influenzae with human
respiratory mucosa in vitro. J Infect Dis 1991;163:549–58.
25 Solar N, Ewig S, Torres A, et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients
with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999;14:1015–22.
26 Hirschmann JV. Do bacteria cause exacerbations of COPD? Chest 2000;118:193–203.
27 Stockley RA, O’Brien C, Pye A, et al. Relationship to sputum colour to nature and out-patient
management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000;117:1638–45.
28 Gump DW, Phillips CA, Forsyth BR, et al. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir
Dis 1976;113:465–73.
29 McHardy VU, Inglis JM, Calder MA, et al. A study of infective and other factors in exacerbations of
chronic bronchitis. Chest 1980;74:228–38.
30 Sethi S. New developments in the pathogenesis of acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Curr Opin Infect Dis 2004;17:113–9.
31 Monso E, Ruiz J, Manterola J, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a
study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care
Med 1995;152:1316–20.
32 Gompertz S, O’Brien C, Bayley D, et al. Changes in bronchial inflammation during acute
exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001;17:1112–9
33 White AJ, Gompertz S, Bayley DL, et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial
eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2003;58:680–5.
34 Sethi S, Wrona C, Grant BJ, et al. Strain specific immune responses to Haemophilus influenzae in
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:448–53.
35 Seemungal TA, Harper-Owen R, Bhowmik A, et al. Respiratory viruses, symptoms and
inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive disease. Am J Respir Crit
Care Med 2001;164:1618–23

10. 10
36 Glezen WP, Greenberg SB, Atmar RL, et al. Impact of respiratory virus infections on persons with
chronic underlying conditions. JAMA 2000;283:499–505.
37 Greenberg SB, Allen M, Wilson J, et al. Respiratory viral infections in adults with and without
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:167–73.
38 Beckham JB, Cadena A, Lin J, et al. Respiratory viral infections in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. J Infect 2005;50:322–30
39 Centres for Disease Control and Prevention. Influenza. A season summary, 2005. Available at www cdc
gov/flu/weekly/fluactivity/htm.
40 Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United
States. JAMA 2004;292:1333–40.
41 Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory
syncytial virus in the United States. JAMA 2003;289:179–86
42 A J White và cs. (2003). Chronic obstructive pulmonary disease: The aetiology of exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 58:73–80
43 Smith CB, Golden C, Klauber MR, et al. Interactions between viruses and bacteria in patients with
chronic bronchitis. J Infect Dis 1976;134:552–61.
44 Meloni F, Paschetto E, Mangiarotti P, et al. Acute Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma
pneumoniae infections in community acquired pneumonia and exacerbations of COPD or asthma:
therapeutic considerations. J Chemother 2004;16:70–6.
45 Beaty CD, Grayston JT, Wang SP. Chlamydia pnuemoniae, strain TWAR, infections in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991;144:1408–10.
46 Rupp J, Kothe H, Mueller A, et al. Imbalanced secretion of IL-1beta and IL- 1RA in Chlamydia
pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients. Eur Respir J 2003;22:274–9.
47 Attiya Siddiqi, Sanjay Sethi. (2008) Optimizing antibiotic selection in treating COPD Exacerbations.
International Journal of COPD 3(1) 31–44
48 Eller, J., Ede, A., Schaberg, T., Niederman, M. S., Mauch, H., & Lode, H. (1998). Infective
exacerbations of chronic bronchitis. Relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest,
113, 1542–1548.
49 Néstor Soler, Antoni Torres, Santiago Ewig et al. Bronchial Microbial Patterns in Severe
Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Requiring Mechanical Ventilation.
Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1498–1505.
50 Alberto Papi, Cinzia Maria Bellettato, Fausto Braccioni et al. Infections and airway inflammation in
Chronic Obstructive Pulmonary Disease severe exacerbations. AJRCCM Articles in Press. Published on
February 16, 2006 as doi:10.1164/rccm.200506-859OC
51 Vasanthi Avadhanula,Carina A. Rodriguez, John P. DeVincenzo et al. Respiratory Viruses
Augment the Adhesion of Bacterial Pathogens to Respiratory Epithelium in a Viral Species- and Cell
Type-Dependent Manner. Journal of virology, Feb. 2006, p. 1629–1636
52 J J Soler-Catalun˜a, M A´ Martı´nez-Garcı´a, P Roma´n Sa´nchez et al. Severe acute exacerbations
and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925–931
53 Chua Ai-Ping, Kang-Hoe Lee, Tow-Keang Lim. In-Hospital and 5-Year Mortality of Patients
COPD : A Retrospective Study Treated in the ICU for Acute Exacerbation of. Chest 2005;128;518-524
54 Ryan McGhan, Tiffany Radcliff, Ron Fish, E. Rand Sutherland et al. Predictors of Rehospitalization
and Death After a Severe Exacerbation of COPD. Chest 2007;132;1748-1755
55 Vincenza Snow, Steven Lascher, Christel Mottur-Pilson. The Evidence Base for Management of
Acute Exacerbations of COPD. Chest 2001;119;1185-1189
56 AF Connors Jr, NV Dawson, C Thomas et al. Outcomes following acute exacerbation of severe

11. 11
chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and
Preferences for Outcomes and Risks of Treatments. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol 154, No. 4, 10
1996, 959-967.
57 J. Steer, G.J. Gibson, S.C. Bourke. Predicting outcomes following hospitalization for acute
exacerbations of COPD. QJM (2010) doi: 10.1093/qjmed/hcq126. First published online: July 26, 2010
58 Lin SH, Kuo PH, Hsueh PR, Yang PC, Kuo SH. Sputum bacteriology in hospitalized patients with
acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Taiwan with an emphasis on Klebsiella
pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa. Respirology. 2007 Jan;12(1):81-7
59 Nseir S, Di Pompeo C, Cavestri B, et al. Multiple-drug-resistant bacteria in patients with severe acute
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: Prevalence, risk factors, and outcome. Crit Care
Med. 2006 Dec;34(12):2959-66
60 R. Wilson. Bacteria, antibiotics and COPD. Eur Respir J 2001; 17: 995–1007