Proyecto de Investigación de Inmunología Autor: Beatriz María Saltos Aray

1. Universidad Técnica de Manabí
Proyecto de Investigación
Autor: Saltos Aray Beatriz María
Profesor: Dr. Jorge Cañarte Alcívar
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X O
ENFERMEDAD DE BRUTON
INTRODUCCIÓN
Los linfocitos B son las células encargadas de producir inmunoglobulinas denominadas
también anticuerpos. Estas inmunoglobulinas son las que nos defienden cuando nos
atacan los agentes agresores conocidos como antígenos, estos agentes agresores pueden
ser: bacterias, virus, hongos o parásitos.
Los anticuerpos se unen de modo específico a los antígenos gracias a una estructura
tridimensional que permite la interacción directa con los antígenos.1
Los anticuerpos circulan como uno de los componentes principales del plasma en la
sangre y la linfa. Cada anticuerpo es específico y puede unirse a un solo antígeno o a un
grupo muy reducido de antígenos diferentes.2
Las personas que tienen una alteración genética que no le permite producir linfocitos B
y por lo tanto no tiene inmunoglobulinas (anticuerpos protectores) padecen de
Agammaglobulinemia.
Si no hay linfocitos B, no hay anticuerpos por ende las defensas van a estar disminuidas
lo que hace que estas personas estén más propensas a contraer infecciones.
En el 2015 la IUIS (Unión Internacional de Sociedades de Inmunología) dependiendo
del modo de herencia clasificó a la agammaglobulinemia en: 3
 Agammaglobulinemia Ligada al cromosoma X
 Agammaglobulinemia Autosómica recesiva
 Agammaglobulinemia Autosómica dominante
El presente proyecto investigativo se basara en la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X.

2. Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Las inmunodeficiencias primarias (IDP)
son defectos congénitos (genéticos) que
alteran el funcionamiento del sistema
inmune, por lo que la respuesta
inmunológica del organismo frente a
microorganismos patógenos, antígenos
propios y células tumorales es
inadecuada lo que va a provocar mayor
riesgo de sufrir infecciones,
enfermedades alérgicas, neoplásicas y
autoinmunes.4
Los trastornos genéticos en el desarrollo
y función de los linfocitos B, originan
poca producción de anticuerpos y en
algunos casos (nula producción). Las
personas con estos trastornos refieren
infecciones recurrentes por
microorganismos oportunistas tales
como neumococo, estafilococo,
estreptococo, Haemophilus, además de
ser susceptibles a virus como el de la
poliomielitis y a parásitos intestinales
como la Giardia. Esto revela el rol
esencial que tienen los anticuerpos para
la destrucción de microorganismos
patógenos. 5
La Agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X (XLA) fue descrita por
primera vez en 1952 por el Dr. Ogden
Bruton. Esta enfermedad, algunas veces
llamada Agammaglobulinemia de
Bruton o Agammaglobulinemia
Congénita, fue la primera
Inmunodeficiencia Primaria identificada
y constituye el prototipo de déficit de
células B.6
Es una enfermedad ligada al
cromosoma X, de forma tal que las
mujeres que presentan el gen defectuoso
en uno de sus cromosomas X son
normales, pero cuando lo transmiten a
sus hijos varones, estos manifiestan la
enfermedad.6
Los niños varones con ALX comienzan
a presentar infecciones bacterianas
recurrentes a partir de los 6 meses de
edad, tiempo en que los Anticuerpos
maternos adquiridos pasivamente
comienzan a ser catabolizados.7
Esta enfermedad es ocasionada por
mutaciones del gen que codifica para la
proteína tirosina quinasa de Bruton
(Btk), localizado en el brazo largo del
cromosoma X en la posición Xq21.3-
Xq22. La Btk es una proteína
expresada en varias células de linaje
hematopoyético, pero ausente en células
T y en células asesinas naturales, la cual
está involucrada en las vías de
transducción de señales que regulan la
supervivencia, la activación, la
proliferación y la diferenciación de las

3. células de linaje B. Su deficiencia
produce un bloqueo en la diferenciación
de la célula B en la etapa de pre-B a B
madura.8
Otros defectos genéticos pueden
identificarse en componentes del
receptor de la célula pre-B o en otras
proteínas de señales en el torrente
sanguíneo, diferentes de la Btk, como la
proteína de enlace de la célula B, que
detienen el desarrollo en la etapa de
célula pre-B. 9
Estudios in vitro indican que la proteína
Btk es esencial para la supervivencia de
la célula B, la progresión del ciclo
celular y la proliferación en respuesta a
estímulos antigénicos a través de
receptores específicos. 10
La enfermedad ocurre con una
frecuencia de 1 en 103 a 106 varones,
afectando las células del sistema
hematopoyético y presentando un
cuadro característico en estos pacientes,
no obstante, se han reportado formas
atípicas en algunos pacientes portadores
del trastorno inmune e incluso se
reportó un caso femenino causado por
extrema inactivación del cromosoma X,
en el cual el gen Btk fue demostrado. 11
Los síntomas son evidentes dentro de
los primeros seis meses, cuando los
anticuerpos maternos adquiridos
pasivamente comienzan a desaparecer,
manifestándose severas infecciones
bacterianas recurrentes, no obstante,
pueden aparecer tardíamente entre los 3
y 5 años de edad. 12
La mayoría de los pacientes tienen
historia recurrente de otitis a la hora del
diagnóstico, lo cual combinado con el
hallazgo físico de marcada disminución
o ausencia de nódulos linfáticos
cervicales y de amígdalas, podría alertar
al médico del diagnóstico de XLA. 13
También se manifiestan otras
enfermedades infecciosas comunes,
tales como sinusitis, pioderma,
conjuntivitis, osteomielitis, meningitis,
bronquitis, neumonía, diarrea, artritis,
entre otras; presentando además
complicaciones y cuadros crónicos de
las mismas. 14
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la
agammaglobulinemia ligada a X,
partiendo del cuadro infeccioso, puede
ser confirmado fácilmente por medio de
una electroforesis sérica, siendo los
niveles de IgG de los individuos
afectados usualmente el 10 – 20% de
los niveles normales y otros isotipos no
son detectables.12

4. El análisis genético, a través de
citometría de flujo o utilizando la
técnica de primeros en la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), con
segmentos de Btk conteniendo las
secuencias mutadas, se pueden detectar
portadores, distinguir el cuadro de otras
agammaglobulinemias y constituye una
importante herramienta en el
diagnóstico definitivo y prenatal. 15
Para el diagnóstico definitivo de una
ALX es necesario descartar otras
enfermedades que presentan
comportamientos clínicos y serológicos
bastante similares, entre las que se
encuentran: la hipogammaglobulinemia
fisiológica (HF) o transitoria de la
infancia (HTI), la malabsorción
intestinal severa (MIS), la artritis
juvenil (AJ) y la fibrosis quística (FQ).
TRATAMIENTO
Actualmente el tratamiento de elección
de los pacientes con ALX consiste en la
administración de gammaglobulina
endovenosa a razón de 200-400
mg/kg/dosis cada 3 o 4 semanas por
varios ciclos. Dosis superiores a 500
mg/kg son efectivas para la prevención
de infecciones bacterianas severas e
insuficiencia pulmonar.16
El trasplante de medula ósea (MO) y
de células madres (stem cell) pudieran
ser procederes esperanzadores; sin
embargo, el uso de la terapia génica,
que permite el remplazo del gen
afectado, ofrecerá la cura definitiva a
estos.17
Es importante en esta enfermedad un
diagnóstico y tratamiento precoz para
asegurar una vida normal y activa al
paciente sin mayores contratiempos. No
es necesario el aislamiento.18
Otros pilares importantes en el
tratamiento de estos pacientes son la
educación a familiares acerca de la
enfermedad, extremar las medidas de
higiene personal y ambiental, la
protección de barreras naturales
evitando procederes invasivos, la
nutrición adecuada, la lactancia
materna, así como el uso de antibióticos
sistémicos de amplio espectro para el
tratamiento de las infecciones. Debe
evitarse la administración de vacunas
vivas atenuadas.19
DETECCIÓN DE PORTADORAS Y
DIAGNÓSTICO PRENATAL
Las mujeres heterocigóticas portadoras
de ALX pueden ser detectadas por la
inactivación al azar del cromosoma X.
Las células B de estas mujeres muestran
una disminución del crecimiento
selectivo en aquellas células que
contienen el alelo anormal.20

5. El diagnóstico prenatal de ALX puede
realizarse por la demostración de la
ausencia de células B en la sangre
fetal.21
La incidencia de las IDP es baja, sin
embargo, su pronóstico muy
sombrío, por lo que un amplio
conocimiento de estas permite
diagnosticarlas y tratarlas precozmente,
lo que mejora la calidad de vida de los
pacientes y disminuye su mortalidad.22
La naturaleza genética de esta
enfermedad posibilita la detección de
portadoras asintomáticas, realizar un
diagnóstico prenatal con el consiguiente
consejo genético para prevenir estos
nacimientos y una vía para un mejor
entendimiento de la inmunorregulación
humana.
CONCLUSIONES
Una de las más importantes
inmunodeficiencias es la
agammaglobulinemia ligada a X y a
pesar de ser una de las primeras en
describirse aún se desconoce mucho de
su patogénesis, por lo que se dificulta
un tratamiento más específico y
temprano, evitándose con ello la
susceptibilidad incrementada a
infecciones en estos pacientes.
Se debe seguir un control familiar con
el fin de brindar tratamiento de forma
temprana, al establecer el diagnóstico en
las siguientes generaciones, para
prevenir las infecciones crónicas o
recurrentes y evitar el suministro de
vacunas con virus vivos en tales
individuos.
Sin embargo, este defecto inmunológico
no es incapacitante, de forma que el
paciente puede llevar una vida
relativamente normal, con la aplicación
del tratamiento adecuado y la profilaxis
indicada.

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