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Agammaglobulinemia ligada al cromosoma x o enfermedad de bruton

Proyecto de Investigación de Inmunología
Autor: Beatriz María Saltos Aray

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Agammaglobulinemia ligada al cromosoma x o enfermedad de bruton

  1. 1. Universidad Técnica de Manabí Proyecto de Investigación Autor: Saltos Aray Beatriz María Profesor: Dr. Jorge Cañarte Alcívar AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X O ENFERMEDAD DE BRUTON INTRODUCCIÓN Los linfocitos B son las células encargadas de producir inmunoglobulinas denominadas también anticuerpos. Estas inmunoglobulinas son las que nos defienden cuando nos atacan los agentes agresores conocidos como antígenos, estos agentes agresores pueden ser: bacterias, virus, hongos o parásitos. Los anticuerpos se unen de modo específico a los antígenos gracias a una estructura tridimensional que permite la interacción directa con los antígenos.1 Los anticuerpos circulan como uno de los componentes principales del plasma en la sangre y la linfa. Cada anticuerpo es específico y puede unirse a un solo antígeno o a un grupo muy reducido de antígenos diferentes.2 Las personas que tienen una alteración genética que no le permite producir linfocitos B y por lo tanto no tiene inmunoglobulinas (anticuerpos protectores) padecen de Agammaglobulinemia. Si no hay linfocitos B, no hay anticuerpos por ende las defensas van a estar disminuidas lo que hace que estas personas estén más propensas a contraer infecciones. En el 2015 la IUIS (Unión Internacional de Sociedades de Inmunología) dependiendo del modo de herencia clasificó a la agammaglobulinemia en: 3  Agammaglobulinemia Ligada al cromosoma X  Agammaglobulinemia Autosómica recesiva  Agammaglobulinemia Autosómica dominante El presente proyecto investigativo se basara en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
  2. 2. Inmunodeficiencias Primarias (IDP) Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son defectos congénitos (genéticos) que alteran el funcionamiento del sistema inmune, por lo que la respuesta inmunológica del organismo frente a microorganismos patógenos, antígenos propios y células tumorales es inadecuada lo que va a provocar mayor riesgo de sufrir infecciones, enfermedades alérgicas, neoplásicas y autoinmunes.4 Los trastornos genéticos en el desarrollo y función de los linfocitos B, originan poca producción de anticuerpos y en algunos casos (nula producción). Las personas con estos trastornos refieren infecciones recurrentes por microorganismos oportunistas tales como neumococo, estafilococo, estreptococo, Haemophilus, además de ser susceptibles a virus como el de la poliomielitis y a parásitos intestinales como la Giardia. Esto revela el rol esencial que tienen los anticuerpos para la destrucción de microorganismos patógenos. 5 La Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) fue descrita por primera vez en 1952 por el Dr. Ogden Bruton. Esta enfermedad, algunas veces llamada Agammaglobulinemia de Bruton o Agammaglobulinemia Congénita, fue la primera Inmunodeficiencia Primaria identificada y constituye el prototipo de déficit de células B.6 Es una enfermedad ligada al cromosoma X, de forma tal que las mujeres que presentan el gen defectuoso en uno de sus cromosomas X son normales, pero cuando lo transmiten a sus hijos varones, estos manifiestan la enfermedad.6 Los niños varones con ALX comienzan a presentar infecciones bacterianas recurrentes a partir de los 6 meses de edad, tiempo en que los Anticuerpos maternos adquiridos pasivamente comienzan a ser catabolizados.7 Esta enfermedad es ocasionada por mutaciones del gen que codifica para la proteína tirosina quinasa de Bruton (Btk), localizado en el brazo largo del cromosoma X en la posición Xq21.3- Xq22. La Btk es una proteína expresada en varias células de linaje hematopoyético, pero ausente en células T y en células asesinas naturales, la cual está involucrada en las vías de transducción de señales que regulan la supervivencia, la activación, la proliferación y la diferenciación de las
  3. 3. células de linaje B. Su deficiencia produce un bloqueo en la diferenciación de la célula B en la etapa de pre-B a B madura.8 Otros defectos genéticos pueden identificarse en componentes del receptor de la célula pre-B o en otras proteínas de señales en el torrente sanguíneo, diferentes de la Btk, como la proteína de enlace de la célula B, que detienen el desarrollo en la etapa de célula pre-B. 9 Estudios in vitro indican que la proteína Btk es esencial para la supervivencia de la célula B, la progresión del ciclo celular y la proliferación en respuesta a estímulos antigénicos a través de receptores específicos. 10 La enfermedad ocurre con una frecuencia de 1 en 103 a 106 varones, afectando las células del sistema hematopoyético y presentando un cuadro característico en estos pacientes, no obstante, se han reportado formas atípicas en algunos pacientes portadores del trastorno inmune e incluso se reportó un caso femenino causado por extrema inactivación del cromosoma X, en el cual el gen Btk fue demostrado. 11 Los síntomas son evidentes dentro de los primeros seis meses, cuando los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente comienzan a desaparecer, manifestándose severas infecciones bacterianas recurrentes, no obstante, pueden aparecer tardíamente entre los 3 y 5 años de edad. 12 La mayoría de los pacientes tienen historia recurrente de otitis a la hora del diagnóstico, lo cual combinado con el hallazgo físico de marcada disminución o ausencia de nódulos linfáticos cervicales y de amígdalas, podría alertar al médico del diagnóstico de XLA. 13 También se manifiestan otras enfermedades infecciosas comunes, tales como sinusitis, pioderma, conjuntivitis, osteomielitis, meningitis, bronquitis, neumonía, diarrea, artritis, entre otras; presentando además complicaciones y cuadros crónicos de las mismas. 14 DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la agammaglobulinemia ligada a X, partiendo del cuadro infeccioso, puede ser confirmado fácilmente por medio de una electroforesis sérica, siendo los niveles de IgG de los individuos afectados usualmente el 10 – 20% de los niveles normales y otros isotipos no son detectables.12
  4. 4. El análisis genético, a través de citometría de flujo o utilizando la técnica de primeros en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con segmentos de Btk conteniendo las secuencias mutadas, se pueden detectar portadores, distinguir el cuadro de otras agammaglobulinemias y constituye una importante herramienta en el diagnóstico definitivo y prenatal. 15 Para el diagnóstico definitivo de una ALX es necesario descartar otras enfermedades que presentan comportamientos clínicos y serológicos bastante similares, entre las que se encuentran: la hipogammaglobulinemia fisiológica (HF) o transitoria de la infancia (HTI), la malabsorción intestinal severa (MIS), la artritis juvenil (AJ) y la fibrosis quística (FQ). TRATAMIENTO Actualmente el tratamiento de elección de los pacientes con ALX consiste en la administración de gammaglobulina endovenosa a razón de 200-400 mg/kg/dosis cada 3 o 4 semanas por varios ciclos. Dosis superiores a 500 mg/kg son efectivas para la prevención de infecciones bacterianas severas e insuficiencia pulmonar.16 El trasplante de medula ósea (MO) y de células madres (stem cell) pudieran ser procederes esperanzadores; sin embargo, el uso de la terapia génica, que permite el remplazo del gen afectado, ofrecerá la cura definitiva a estos.17 Es importante en esta enfermedad un diagnóstico y tratamiento precoz para asegurar una vida normal y activa al paciente sin mayores contratiempos. No es necesario el aislamiento.18 Otros pilares importantes en el tratamiento de estos pacientes son la educación a familiares acerca de la enfermedad, extremar las medidas de higiene personal y ambiental, la protección de barreras naturales evitando procederes invasivos, la nutrición adecuada, la lactancia materna, así como el uso de antibióticos sistémicos de amplio espectro para el tratamiento de las infecciones. Debe evitarse la administración de vacunas vivas atenuadas.19 DETECCIÓN DE PORTADORAS Y DIAGNÓSTICO PRENATAL Las mujeres heterocigóticas portadoras de ALX pueden ser detectadas por la inactivación al azar del cromosoma X. Las células B de estas mujeres muestran una disminución del crecimiento selectivo en aquellas células que contienen el alelo anormal.20
  5. 5. El diagnóstico prenatal de ALX puede realizarse por la demostración de la ausencia de células B en la sangre fetal.21 La incidencia de las IDP es baja, sin embargo, su pronóstico muy sombrío, por lo que un amplio conocimiento de estas permite diagnosticarlas y tratarlas precozmente, lo que mejora la calidad de vida de los pacientes y disminuye su mortalidad.22 La naturaleza genética de esta enfermedad posibilita la detección de portadoras asintomáticas, realizar un diagnóstico prenatal con el consiguiente consejo genético para prevenir estos nacimientos y una vía para un mejor entendimiento de la inmunorregulación humana. CONCLUSIONES Una de las más importantes inmunodeficiencias es la agammaglobulinemia ligada a X y a pesar de ser una de las primeras en describirse aún se desconoce mucho de su patogénesis, por lo que se dificulta un tratamiento más específico y temprano, evitándose con ello la susceptibilidad incrementada a infecciones en estos pacientes. Se debe seguir un control familiar con el fin de brindar tratamiento de forma temprana, al establecer el diagnóstico en las siguientes generaciones, para prevenir las infecciones crónicas o recurrentes y evitar el suministro de vacunas con virus vivos en tales individuos. Sin embargo, este defecto inmunológico no es incapacitante, de forma que el paciente puede llevar una vida relativamente normal, con la aplicación del tratamiento adecuado y la profilaxis indicada.
  6. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Herraiz, C. G. (2016). Anticuerpos monoclonales frente a PCSK9: del desarrollo básico a la clínica. Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, 28, 14-21. 2. Parham, P. (2006). Inmunología. Segunda edición. Buenos Aires, Argentina: Editorial Médica Panamericana. 3. Bousfiha, A., Jeddane, L., Al- Herz, W., Ailal, F., Casanova, J. L., Chatila, T., ... & Gaspar, H. B. (2015). The 2015 IUIS phenotypic classification for primary immunodeficiencies. Journal of clinical immunology, 35(8), 727- 738. 4. Lederman HM. Cancer in children with primary or secondary immunodeficiencies. J Pediatr 1995;127(2):335. 5. García JA, Pacheco A, Regueiro JR. Physiopathogenesis and molecular bases of the primary immunodeficiencies. Sangre 1999;44(2):107-22. 6. Marsán Suárez, V. (2001). Agammaglobulinemia ligada al X o de Bruton: Aspectos clínicos, moleculares y terapéuticos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 17(3), 164-170. 7. Rosen FS, Cooper MD, Wedgwood RJ. The primary immunodeficiencies. N Engl J Med 1995;333(7):431-40. 8. Vetrie D, Vorechovsky I, Sideras P, et al. The gene involved in X- linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases. Nature 1993; 361: 226- 33. 9. Pieper K, Grimbacher B, Eibel H. B-cell biology and development. J Allergy Clin Immunol. 2013 Apr; 131(4): 959-71. 10. Rawling DJ. Bruton´s tyrosine kinase controls a sustained calcium signal essential for B lineage development and function. Clin Immunol 1999;9(13):243-53.
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