2. ÍNDICE
Ictus en pacientes con fibrilación auricular
Tratamiento antitrombótico actual para la prevención
del ictus en la fibrilación auricular
Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del
ictus en fibrilación auricular
Resultados estudio ROCKET AF
Análisis por subgrupos: en pacientes con IR moderada
Aspectos prácticos del uso de rivaroxaban
2
4. Ictus, una considerable carga para
el sistema sanitario
El ictus se asocia a una considerable mortalidad:
• Cada año, 15 millones de personas sufren un ictus
en todo el mundo, de los que 5 millones mueren 1
• Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus
cada año en EEUU; el ictus es responsable de 1
de cada 18 muertes2
El ictus es una de las principales causas de
discapacidad grave a largo plazo:
• Las discapacidades incluyen parálisis; dolor;
pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la
memoria, pensamiento y procesos emocionales3
El número absoluto de casos de ictus sigue
aumentando en todo el mundo entre la población
de edad avanzada1
1. WHO 2004 disponible en http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus.pdf;
2. Lloyd-Jones et al, Circulation 2009; 3. NINDS 2008 disponible en
http://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities
4
5. Ictus relacionado con la FA en comparación
con el ictus no relacionado con la FA
La FA es responsable de ~15% de 80
73
todos los ictus1–3 70 FA
La FA no tratada conlleva un riesgo 60 58 Sin FA
del 5% anual de primer ictus
50
Además
40 36
33
Riesgo elevado de recurrencia: 30
30
12% anual en pacientes con ictus
previo4 20 16 16
u
n
o
s
c
11
)
t
i
La discapacidad tras un ictus 10
relacionado con FA es mayor que 0
tras un ictus no relacionado con FA5 Fase 3 6 12
%
D
n
g
d
p aguda meses meses meses
La mortalidad, incluida la muerte
e
v
a
c
s
r
t
(
i
precoz (a los 30 días) , es superior Tiempo después del acontecimiento
con un ictus relacionado con la FA de ictus
que con un ictus sin FA (OR de FA
frente a Sin FA = 1,84)5
1, Go et al, 2001; 2, Wolf et al, 1991; 3, Singer et al, 2008; 4, Hart et al, 1998; 5, Lin et al, 1996
5
6. Mayor riesgo de ictus = mayor riesgo de
hemorragia
Factor de Factor de riesgo de sangrado
riesgo de relacionado con la
ictus anticoagulación
Edad avanzada1−4
Antecedentes de hipertensión1,3,4
Antecedentes de IM o enfermedad
isquémica cardiaca1,3
Enfermedad cerebrovascular1-4
Anemia3,4
Antecedentes de sangrado3,4
Insuficiencia renal4
Uso concomitante de
antiagregantes plaquetarios3,4
La relación entre ictus y riesgo de hemorragia complica la evaluación
beneficio-riesgo
1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010.
6
8. Nuevos anticoagulantes orales:
beneficios previstos
Pauta posológica simplificada sin
Menor
restricciones en la alimentación, posibilidad de
anticoagulación previsible y sin necesidad interacción con
de vigilancia periódica de la coagulación. fármacos y
Pueden administrarse a dosis fijas
alimentos
Menor impacto
Menos recursos Mejor
humanos
en la vida
diaria del cumplimiento
paciente
Reducción de Mayor eficacia
costes Mejor CdV y seguridad
administrativos
1. Ansell J et al, 2004; 2. Mueck W et al, 2007; 3. Mueck W et al, 2008; 4. Mueck W et al, 2008;
5. Raghavan N et al, 2009; 6. Shantsila E, Lip GY. 2008.
8
9. Rivaroxaban
TF/VIIa
Inhibidor directo selectivo del Factor
Xa1 X IX
Elevada biodisponibilidad oral2
IXa
Rápido inicio de acción3 VIIIa
Rivaroxaban
Vida media:2–4 Va
• 5–9 horas en ádultos jóvenes sanos
Xa
• 11–13 horas en ancianos
Modo de eliminación dual:5
II
• 1/3 de fármaco activo se excreta por el
riñón sin metabolizar
• 2/3 del fármaco metabolizado por el IIa
hígado, de los cuales una mitad se
excreta por vía renal y otra por vía Fibrinógeno Fibrina
hepatobiliar
1. Perzborn E et al, 2005; 2. Kubitza D et al, 2005;
3. Kubitza D et al, 2005; 4. Kubitza D et al, 2008;
5. Weinz C et al, 2009. Adapted from Weitz JI et al, 2005; 2008.
10
10. Comparación de las características
farmacológicas de los nuevos ACOs
Parámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Biodisponibilidad oral 6.5% 80–100%* ~66% 50%
Fijación a proteínas 34–35% 92–95% 87% 40–59%
plasmáticas
Dosis (para la indicación Fija, dos veces Fija, una vez al Fija, dos veces Fija, una vez al
en prevención del ictus en día día día día
FA)
Profármaco Sí No No No
5–9 (jóvenes
Vida media (h) 12–14 sanos) 8–13 9–11
11–13 (ancianos)
Tmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2
Monitorización rutinaria de
*After oral ingestion No No No No
la coagulación
*15–20 mg deben tomarse con alimentos
Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009;
Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011;
Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.
11
11. Comparación de las características
farmacológicas de los nuevos ACOs
Parámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Eliminación renal 80% 33% del ~25% 35%
fármaco en
forma inactiva
Interacciones Rifampicina, Inhibidores Inhibidores Inhibidores
potenciales con quinidina, potentes del potentes del potentes del
fármacos amiodarona, CYP3A4 y gp- CYP3A4* CYP3A4 y
inhibidores P*, inductores gp-P
potentes gp-P potentes del
CYP3A4
*CYP, isoenzimas del citocromo P-450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-
P incluyen antimicóticos azólicos (p.e., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidores
de la proteasa del VIH, como el ritonavir.
Eriksson BI et al, 2011; Ficha Técnica Xarelto 2011.
12
12. Programa de desarrollo clínico rivaroxaban:
>75,000 pacientes Incluidos
Indicación
Indication Fase II II
Phase Fase III III
Phase Post-MKT
Post-Approval
Prevención TEV tras ODIXa-HIP1
ODIXa-HIP2
artoplastia electiva de cadera
ODIXa-KNEE RECORD1
o rodilla ODIXa-OD.HIP RECORD2
RECORD3
RECORD4
Prevención TEV en pacientes
médicos hospitalizados
Tratamiento TEV ODIXa-DVT
EINSTEIN DVT EINSTEIN DVT
EINSTEIN PE
EINSTEIN EXT
Prevención de ictus en Study 11390 N=36 Japan
Study 12024 N=100 Japan
fibrilación auricular
Study 11866 N=102 Japan J-
Prevención secundaria de
síndrome coronario agudo
Número de pacientes ~7,500 > 55,000 ~15,000
13 http://clinicaltrials.gov/
13. Ensayo con rivaroxaban una vez al día de inhibición directa
del factor Xa comparado con los antagonistas de la
vitamina K para la prevención de ictus y embolia en la
fibrilación auricular
15. ROCKET AF: Diseño del estudio
Aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento y dirigido por eventos
FA no valvular
Rivaroxaban 20 mg una vez al día**
Antecedentes de
Final del estudio
Seguimiento de
ictus, AIT o ES no n=14.264
cerebral
30 días
O
≥ 2* de los R
siguientes:
ICC
Hipertensión Warfarina (INR objetivo 2-3)
Edad ≥75 años
Diabetes
~11–41 meses***
*La inclusión de pacientes con ≤ 2 factores de riesgo sin ictus/AIT o ES no cerebral previos se limitó al 10%
**Pacientes con CrCl 30-49 ml/min: 15 mg de rivaroxaban una vez al día
***La duración del tratamiento varió para cada paciente, puesto que el estudio se basó en eventos
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
16. ROCKET AF: Criterios de valoración del estudio
Criterio principal de valoración de la eficacia
Combinación de ictus y embolia sistémica (ES)
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
Combinación de ictus, ES o muerte cardiovascular
Combinación de ictus, ES, muerte cardiovascular o IM
Componentes individuales de los criterios de valoración
anteriores
Criterio principal de valoración de la seguridad
Combinación de hemorragias importantes y leves clínicamente
importantes
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
17. ROCKET AF: Flujo de pacientes
Rivaroxaban Warfarina
Aleatorizado
(n=14.264)
7.131 7.133
-50 -43
Población ITT:
7.081 todos los pacientes aleatorizados 7.090
(n=14.171)
-20 -8
Población de seguridad:
7.061 todos los pacientes de ITT que recibieron
≥ 1 dosis del medicamento del estudio 7.082
(n=14.143)
-103 -78
Población por protocolo:
todos los pacientes de ITT sin
6.958 transgresiones importantes predefinidas 7.004
(n=13.962)
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
18. ROCKET AF: Características basales (1)
Rivaroxaban Warfarina
Característica (n=7.131) (n=7.133)
Edad, mediana (25, 75), años 73 (65, 78) 73 (65, 78)
Mujer, % 39,7 39, 7
Índice de masa corporal, mediana, kg/m 2 28,3 28,1
Presión arterial, mediana, mmHg
Sistólica 130 130
Diastólica 80 80
Presentación clínica, n (%)
Tipo de fibrilación auricular
Persistente 5.786 (81,1) 5.762 (80,8)
Paroxística 1.245 (17,5) 1.269 (17,8)
Diagnóstico/inicio recientes 100 (1,4) 102 (1,4)
Uso previo de AAS 2.586 (36,3) 2.619 (36,7)
Uso previo de AVK 4.443 (62,3) 4.461 (62,5)
Población ITT
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
19. ROCKET AF: Características basales (2)
Rivaroxaban Warfarina
Característica (n=7.131) (n=7.133)
Puntuación de CHADS2, media ± DE 3,48±0,94 3,46±0,95
2, n (%) 925 (13,0) 934 (13,1)
3, n (%) 3.058 (42,9) 3.158 (44,3)
4, n (%) 2.092 (29,3) 1.999 (28,0)
5, n (%) 932 (13,1) 881 (12,4)
6, n (%) 123 (1,7) 159 (2,2)
Enfermedad concomitante, n (%)
Ictus/AIT o ES previos 3.916 (54,9) 3.895 (54,6)
Insuficiencia cardíaca congestiva 4.467 (62,6) 4.441 (62,3)
Hipertensión 6.436 (90,3) 6.474 (90,8)
Diabetes mellitus 2.878 (40,4) 2.817 (39,5)
Infarto de miocardio previo 1.182 (16,6) 1.286 (18,0)
Enfermedad vascular periférica 401 (5,6) 438 (6,1)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 754 (10,6) 743 (10,4)
CrCl, mediana (23, 75), ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86)
Población ITT
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
20. ROCKET AF: Criterio de valoración
principal de la eficacia
Tasa acumulada de acontecimientos (%) Ictus o embolia sistémica
6
HR 0,79 (0,66, 0,96) Warfarina
5 p< 0,001 (no inferioridad)
4
3
Rivaroxabán
2
1
0
0 120 240 360 480 600 720 840
Días desde la aleatorización
Número de pacientes en riesgo
Rivaroxaban 6.958 6.211 5.786 5.468 4.406 3.407 2.472 1.496
Warfarina 7.004 6.327 5.911 5.542 4.461 3.478 2.539 1.538
Población por protocolo, población en tratamiento
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
21. ROCKET AF – Componentes del criterio de
valoración principal de eficacia
Rivaroxaban Warfarina
HR
(N=7,061) (N=7,082)
IC del 95%
n n HR
Parámetro (% por año) (% por año) (IC 95%)
Variable principal de 189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)*
eficacia
Ictus por cualquier causa 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03)
Ictus hemorrágico 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)*
Ictus isquémico 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17)
Ictus de origen 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67)
desconocido
ES no cerebral 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)*
0.2 0.5 1 2 5
Población de seguridad – análisis en tratamiento A favor de A favor de
*Estadísticamente significativo rivaroxaban
warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 22
22. ROCKET AF: Análisis de hemorragias
Rivaroxaban Warfarina HR
(n=7.111) (n=7.125) HR IC del 95%
Parámetro (IC del 95%)
n (% anual) n (% anual)
Criterio de valoración
1.475 (14,9) 1.449 (14,5) 1,03 (0,96, 1,11)
principal de la seguridad
Hemorragia importante 395 (3,6) 386 (3,4) 1,04 (0,90, 1,20)
Caída de la hemoglobina
305 (2,8) 254 (2,3) 1,22 (1,03,1,44)*
(≥ 2 g/dl)
Transfusión 183 (1,6) 149 (1,3) 1,25 (1,01,1,55)*
Hemorragia de órgano
91 (0,8) 133 (1,2) 0,69 (0,53,0,91)*
crítico
Hemorragia intracraneal 55 (0,5) 84 (0,7) 0,67 (0,47,0,93)*
Hemorragia mortal 27 (0,2) 55 (0,5) 0,50 (0,31,0,79)*
Hemorragia leve
1.185 (11,8) 1.151 (11,4) 1,04 (0,96, 1,13)
clínicamente relevante
Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal):
rivaroxabán = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos
0,2 0,5 1 2 5
A favor de A favor de
(2,2%); p< 0,001* rivaroxaban warfarina
Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativo
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
23. ROCKET AF – mortalidad total
Rivaroxaban Warfarina HR
(N=7,061) (N=7,082) IC del 95%
n n HR
Parámetros (% por año) (% por año) (IC 95%)
Mortalidad por todas 208 (1.9) 250 (2.2) 0.85 (0.70,1.02)
las causas
Muerte vascular 170 (1.5) 193 (1.7) 0.89 (0.73, 1.10)
Muerte no vascular 21 (0.2) 34 (0.3) 0.63 (0.36, 1.08)
Por causa 17 (0.2) 23 (0.2) 0.75 (0.40, 1.41)
desconocida
0.2 0.5 1 2 5
Población de seguridad – análisis en tratamiento
A favor de A favor de
rivaroxaban warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 24
24. ROCKET AF: Criterios de valoración
secundarios
Rivaroxaban Warfarina
(n=7.061) (n=7.082)
HR
Criterios de valoración n (% anual) n (% anual) (IC del 95%)
Combinación de ictus, ES no 346 (3,1) 410 (3,6) 0,86 (0,74, 0,99)*
cerebral y muerte vascular
Combinación de ictus, ES no 433 (3,9) 519 (4,6) 0,85 (0,74, 0,96)*
cerebral, muerte vascular e IM
Componentes de los criterios de
valoración secundarios
principales
Ictus por cualquier causa 184 (1,7) 221 (2,0) 0,85 (0,70, 1,03)
ES no cerebral 5 (0,04) 22 (0,2) 0,23 (0,09, 0,61)*
IM 101 (0,9) 126 (1,1) 0,81 (0,63, 1,06)
Muerte vascular 170 (1,5) 193 (1,7) 0,89 (0,73, 1,10)
Mortalidad por cualquier causa 208 (1,9) 250 (2,2) 0,85 (0,70, 1,02)
Población de seguridad, análisis con tratamiento
*Estadísticamente significativo
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
25. ROCKET AF: Criterio principal de valoración de la
eficacia. Análisis de subgrupos#
HR
Rivaroxaban Warfarina IC del 95%
n/N (%) n/N (%) Valor de p*
Total 189/7.061 2,7 243/7.082 3,4
Sexo 0,92
Hombre 103/4.270 2,4 136/4.283 3,2
Mujer 86/2.791 3,1 107/2.799 3,8
Edad (años) 0,11
< 75 107/3.988 2,7 119/4.005 3,0
≥ 75 82/3.073 2,7 124/3.077 4,0
Peso (kg) 0,78
≤ 70 63/2.004 3,1 78/2.008 3,9
70-≤ 90 92/3.022 3,0 129/3.133 4,1
> 90 34/2.033 1,7 36/1.940 1,9
CrCl (ml/min) 0,72
< 50 50/1.485 3,4 60/1.456 4,1
50-80 91/3.290 2,8 128/3.396 3,8
> 80 47/2.278 2,1 54/2.221 2,4
*Valor de p para la interacción
0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
Población de seguridad, análisis en tratamiento A favor de A favor de
#
Ictus o embolismo sistémico rivaroxaban warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
26. ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la
eficacia. Análisis de subgrupos#
HR
Rivaroxaban Warfarina IC del 95%
Valor de
n/N (%) n/N (%) p*
Total 189/7.061 2,7 243/7.082 3,4
Uso previo de AAS 0,94
Sí 70/2.567 2,7 91/2.606 3,5
No 119/4.494 2,7 152/4.476 3,4
Uso previo de AVK 0,42
Sí 114/4.401 2,6 140/4.437 3,2
No 75/2.660 2,8 103/2.645 3,9
Tipo de FA 0,30
Persistente 159/5.739 2,8 206/5.723 3,6
Paroxística 28/1.228 2,3 30/1.259 2,4
Diagnóstico
2/94 2,1 7/100 7,0
reciente
*Valor de p para la interacción 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
Población de seguridad, análisis en tratamiento A favor de A favor de
#
Ictus o embolismo sistémico rivaroxaban warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
27. ROCKET AF – Criterio principal de valoración de
seguridad. Análisis de subgrupos#
Rivaroxaban Warfarina HR
Valor de IC del 95%‡
n/N (%) n/N (%) p*
Total 1475/7111 20.7 1449/7125 20.3 0.44
Sexo 0.004
Hombre 970 22.6 898 20.9
Mujer 505 17.9 551 19.5
Edad (años) 0.12
<65 241 14.6 260 15.8
65–75 541 19.5 556 20.0
>75 693 25.8 633 23.4
IMC (kg/m )
2
0.31
≤25 349 20.5 374 21.3
25–≤35 921 20.8 865 19.5
>35 205 21.0 209 22.7
CrCl (ml/min) 0.74
<50 336 22.4 342 23.2
50–80 725 21.9 719 21.1
>80 412 18.0 388 17.4
Población de seguridad – en tratamiento 0.4 1 4
*Valor de p para la interacción Hemorragia mayor y no mayor clínicamente
# A favor de A favor de
relevante durante el tratamiento rivaroxaban warfarina
‡
La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para
mayor claridad
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 28
28. ROCKET AF – Criterio principal de valoración de
seguridad. Análisis de subgrupos#
Rivaroxaban Warfarina HR
Valor de IC del 95%‡
n/N (%) n/N (%) p*
Total 1475/7111 20.7 1449/7125 20.3 0.44
CHADS2 0.12
2 241 26.1 208 22.3
3 632 20.7 636 20.1
4 389 18.6 402 20.1
5 187 20.1 165 18.8
6 26 21.1 38 24.1
Insuf. cardiaca congestiva
Sí 864 19.4 859 19.4 0.59
Hipertensión
Sí 1323 20.6 1322 20.4 0.18
Diabetes
Sí 582 20.3 596 21.2 0.14
IM previo
Sí 287 24.4 268 20.9 0.04
Ictus/AIT/ES no cerebral previos
Sí 723 18.5 739 19.0 0.12
Población de seguridad – en tratamiento
0.4 1 4
*Valor de p para la interacción # Hemorragia mayor y no mayor clínicamente A favor de A favor de
relevante durante el tratamiento rivaroxaban warfarina
‡
La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para
mayor claridad
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 29
29. ROCKET AF: Conclusiones
Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado:
• Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en
la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral.
• Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el
medicamento del estudio.
• El análisis de sensibilidad en la población ITT con los datos hasta la notificación del
centro mostró un beneficio para rivaroxaban, aunque no alcanzó superioridad.
Seguridad:
• Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos.
• Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor
de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos
hemorragias mortales con rivaroxaban.
Conclusión:
• Rivaroxaban, una vez aprobado para esta indicación, es una alternativa demostrada
de administración una vez al día frente a warfarina con eficacia no inferior en toda la
población y eficacia superior "durante el tratamiento", hemorragias totales similares
y menos hemorragias intracraneales y mortales.
30. Prevención de ictus y embolia no cerebral con rivaroxaban en
comparación con warfarina en pacientes con fibrilación
auricular no valvular e insuficiencia renal moderada
Keith A. A. Fox
en representación de ROCKET AF Investigators
31. Publicado en
European Heart Journal
http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/ehr342
32. Datos demográficos iniciales I
CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥ 50 ml/min
Rivaroxaban Warfarina Rivaroxaban Warfarina
Característica 15 mg una vez (n=1.476) 20 mg una vez (n=5.640)
al día al día
(n=1.474) (n=5.637)
Edad, mediana (IQR),
79 (75–82) 79 (75–83) 71 (63–76) 71 (63–76)
años
Mujer (%) 55,0 55,9 35,6 35,4
IMC, mediana (IQR),
kg/m2 25,1 (22,7–28,0) 25,2 (22,8–27,9) 29,2 (26,1–33,0) 28,9 (26,0–32,7)
PAS, mediana (IQR),
mm Hg 130 (120–140) 130 (120–140) 130 (120–140) 130 (120–140)
FA paroxística (%) 16,6 14,6 17,7 18,7
Uso previo de AAS (%) 35,9 37,4 36,4 36,5
Uso previo de AVK (%) 62,7 61,3 62,2 62,9
AAS, ácido acetilsalicílico; IQR, intervalo intercuartil; AVK, antagonistas de la vitamina K
Población de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)
33. Datos demográficos iniciales (II)
CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥ 50 ml/min
Rivaroxaban Warfarina Rivaroxaban Warfarina
Característica 15 mg una vez (n=1.476) 20 mg una vez (n=5.640)
al día al día
(n=1.474) (n=5.637)
Puntuación de CHADS2
(media ± DE) 3,68 ± 1,00 3,67 ± 1,01 3,42 ± 0,91 3,41 ± 0,92
Ictus, AIT o
embolia sistémica previos 50,1 49,1 56,2 56,0
(%)
Insuficiencia cardíaca
66,0 65,3 61,8 61,5
congestiva (%)
Hipertensión (%) 91,7 92,1 89,9 90,4
Diabetes mellitus (%) 31,8 33,3 42,6 41,1
Infarto de miocardio
previo (%) 18,7 20,5 16,0 17,3
DE, desviación estándar; AIT, accidente isquémico transitorio
Población de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)
34. Criterios de valoración de la eficacia
durante el tratamiento
Criterio de Rivaroxaban Warfarin HR (IC del 95%) p
valoración (n=7.111) a CrCl ≥ 50 ml/min
†
Rivaroxaban (interacción
clínico (n=7.116) CrCl 30–49 ml/min ‡
frente a )
(% anual) warfarina
Criterio principal
1,57 2,00 0,78 (0,63–0,98)
de valoración de 0,76
2,32 2,77 0,84 (0,57–1,23)
la eficacia*
EP + muerte 2,76 3,32 0,83 (0,70–0,98)
0,38
vascular 4,64 4,83 0,96 (0,73–1,27)
EP + IM, muerte 3,55 4,16 0,85 (0,73–0,99)
0,98
vascular 5,58 6,54 0,85 (0,67–1,09)
Ictus
1,20 1,34 0,90 (0,69–1,16)
Isquémico 0,41
1,98 1,78 1,11 (0,71–1,73)
0,26 0,42 0,62 (0,37–1,03)
Hemorrágico 0,88
0,29 0,52 0,56 (0,21–1,51)
0,07 0,10 0,68 (0,24–1,90)
No determinado 0,84
0,05 0,09 0,51 (0,05–5,67)
0,01 0,1 1 10
Basado en la población por protocolo con tratamiento
*Ictus y embolia sistémica
†
Rivaroxaban 20 mg una vez al día. ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día
35. Resultados de seguridad
Criterio de Rivaroxaban Warfarin CrCl ≥ 50 ml/min† HR (IC del 95%) p
valoración (n=7.111) a CrCl 30-49 ml/min‡ Rivaroxaban (interacción)
clínico (n=7.116) frente a
(% anual) warfarina
Criterio principal
14.,4 13,67 1,04 (0,96–1,13)
de valoración de 0,45
17,82 18,28 0,98 (0,84–1,14)
la seguridad*
Hemorragia 3,39 3,17 1,07 (0,91–1,26)
0,48
mayor 4,49 4,70 0,95 (0,72–1,26)
Reducción de 2,54 2,03 1,25 (1,03–1,52)
0,65
Hct o Hb 3,76 3,28 1,14 (0,83–1,58)
1,49 1,16 1,28 (0,99–1,65)
Transfusión 0,71
2,34 2,00 1,17 (0,77–1,76)
0,83 1,13 0,74 (0,55–0,99)
Órgano crítico 0,39
0,76 1,39 0,55 (0,30–1,00)
Hemorragia 0,23 0,43 0,55 (0,32–0,93)
0,53
mortal 0,28 0,74 0,39 (0,15–0,99)
Hemorragia 0,44 0,71 0,62 (0,42–0,92)
0,51
intracraneal 0,71 0,88 0,81 (0,41–1,60)
Basado en la población de seguridad en tto 0,01 0,1 1 10
*Combinación de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevantes.
†
Rivaroxaban 20 mg una vez al día ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día
36. Conclusiones
Los pacientes con disfunción renal presentan un mayor riesgo de
ictus y de episodios hemorrágicos que los que no padecen
disfunción renal.
Los resultados entre los pacientes con disfunción renal moderada
fueron similares para rivaroxaban y warfarina.
En resumen, la reducción de la dosis de rivaroxaban en este
subgrupo de pacientes dio lugar a resultados de eficacia y
seguridad en línea con los del ensayo general, con tasas
similares de hemorragias y acontecimientos adversos y menos
hemorragias mortales en comparación con la warfarina.
Editor's Notes
Carga global del ictus El ictus sigue siendo una de las principales causas de muerte: Cada año 15 millones de personas sufren un ictus y alrededor de un tercio (5 millones) no sobrevive, 1 convirtiendo el ictus en la segunda causa principal de muerte en todo el mundo 2 Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus cada año en EEUU; los datos preliminares de 2006 indican que el ictus es responsable de 1 de cada 18 muertes 3 Muchos de los 10 millones de pacientes mundiales que sobreviven a un ictus, padecen discapacidades graves y a largo plazo, convirtiendo el ictus en una de las principales causas de discapacidad: Las discapacidades causadas por ictus pueden ser físicas y mentales y pueden incluir específicamente: parálisis; dolor; pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la memoria, pensamiento y procesos emocionales 4 La incidencia de ictus desciende en muchos países desarrollados (en gran medida, debido a un mejor control de la hipertensión y una reducción del tabaquismo. No obstante, el número absoluto de casos de ictus sigue aumentando en todo el mundo entre la población de edad avanzada. 1 Bibliografía World Health Organization, The Atlas of Heart Disease y ictus, 2004, disponible en: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus,pdf (noviembre de 2009), World Health Organization, The Atlas of Heart Disease y ictus, 2004, disponible en: h ttp://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_16_death_from_ictus.pdf (noviembre 2009), Lloyd-Jones D et al , Heart disease and Stroke statistics--2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee y ictus Statistics Subcommittee, Circulation 2009;119:e21–181, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Post-ictus rehabilitation fact sheet, October 2008, NIH publication number 08-4846, disponible en: http://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities (noviembre de 2009),
La FA es un factor de riesgo habitual y potente de ictus La FA es un potente factor de riesgo de ictus – un riesgo cinco veces superior al del ritmo sinusal normal, y se ha calculado que la FA es responsable de ~15% de todos los ictus 1–3, De hecho, los pacientes con FA presentan un riesgo de ictus del 5% por año – esto incrementa a un 12% por año en aquellos con ictus previo 4 Los ictus en pacientes con FA son más graves que en aquellos sin FA En un seguimiento prospectivo a largo plazo (40-años) de la cohorte del estudio de Framingham (n=5.070), se analizaron 501 ictus isquémicos iniciales, incluyendo 103 ictus en pacientes con FA, en cuanto a la gravedad del ictus. Dicha gravedad se cifró en ninguna, leve, moderada, grave o mortal. Los ictus en individuos con FA se clasificaron más frecuentemente como “graves” en comparación con los ictus en pacientes sin FA, no solamente en la fase aguda, sino también en las mediciones a los 3 meses, 6 meses y 12 meses post-ictus 5 La mortalidad a los 30 días fue superior en los ictus relacionados con la FA que en los ictus sin FA (25% frente al14%). La odds ratio multivariante de la mortalidad a los 30 días en pacientes con FA fue de 1,84 (intervalo de confianza del 95%, 1,04 a 3,27). Abreviaturas AF, fibrilación auricular; OR, odds ratio Bibliografía 1. Go et al . Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370–2375. 2. Wolf et al . Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988. 3. Singer et al . Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:546S–592S. 4. Hart et al . Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998;51:674–681. 5. Lin HJ et al . Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996;27:1760–1764.
References Lip GY et al. Chest 2010;137:263–272. Hylek EM et al . Ann Intern Med 1994;120:897–902. Hughes M et al . QJM 2007;100:599−607. Pisters R et al . Chest 2010;138:1093–1100.
Los nuevos anticoagulantes orales en fase de desarrollo presentan menos interacciones con alimentos y fármacos concomitantes que los AVK y sus efectos anticoagulantes son previsibles. En principio, estas características deberían dar lugar a una posible mejoría tanto de la eficacia como de la seguridad Además, como los nuevos anticoagulantes orales tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas previsibles y dependientes de la dosis, así como menos posibilidades de provocar interacciones con alimentos y fármacos, pueden administrarse utilizando pautas posológicas fijas sencillas, sin necesidad de restricciones alimentarias o vigilancia periódica de la coagulación. Esto da lugar a diversas ventajas potenciales: Mejora del cumplimiento terapéutico, lo que, a su vez, podría permitir mejorar tanto la eficacia como la seguridad Reducción del efecto en la vida diaria de los pacientes (p. ej., no hay que pasar tiempo en el consultorio para el control de la coagulación, menos restricciones en la alimentación, los viajes, etc.), lo que podría mejorar la calidad de vida Reducción de la carga de trabajo de médicos y otros profesionales sanitarios (el control del INR requiere mucho personal), lo que permite una reducción considerable de los costes administrativos Referencias bibliográficas Raghavan N, Frost CE, Yu Z et al . Apixabán metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos . 2009;37(1):74-81. Shantsila E, Lip GY. Apixabán, an oral, direct inhibitor of activated Factor Xa. Curr Opin Investig Drugs . 2008 Sep;9(9):1020-33. Mueck W, Borris LC, Dahl OE et al . Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxabán for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost . 2008;100(3):453-61. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán--an oral, direct factor Xa inhibitor--in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet . 2008;47(3):203-16. Mueck W, Becka M, Kubitza D et al . Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán--an oral, direct factor xa inhibitor--in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther . 2007;45(6):335-44.
La cascada de coagulación lleva finalmente a la conversión del fibrinógeno soluble a la fibrina insoluble, dando lugar a la formación de un trombo. Esta conversión está catalizada por la trombina (Factor IIa). Los dos objetivos principales de los nuevos fármacos anticoagulantes son la trombina y el Factor Xa que, en combinación con el Factor Va, dibide la protrombina (Factor II) para formar trombina (Factor IIa). Entre los anticoagulante parenterales: Fondaparinux inhibe indirectamente el Factor Xa HBPM y HNF inhiben tanto Factor Xa como trombina Fondaparinux, HBPM y HNF precisan AT como cofactor para su actividad frente al Factor Xa. Por ello, se trata de inhibidores indirectos. Entre los anticoagulantes orales: Rivaroxaban, apixaban, edoxaban y betrixaban son inhibidores directos del Factor Xa Etexilato de dabigatran y AZD 0837 son inhibidores directos de la trombina Abreviaturas AT, antitrombina; FT, factor tisular; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada Bibliografías Weitz et al , New Anticoagulants, J tromb Haemost 2005;3:1843–1853, Weitz et al , New antitrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest 2008;133:234–256,
Rivaroxaban Rivaroxaban es un inhibidor directo del Factor Xa inhibitor que se administra una vez al día en la prevención de ictus en pacientes con FA 1 Rivaroxaban no require monitorización rutinaria de la coagulación El programa de desarrollo clínico de rivaroxaban es el más extenso de los nuevos ACOs Dosis optimizada para cada indicación References Perzborn E et al . J Thromb Haemost 2005;3:514–521. Kubitza D et al . Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421. Kubitza D et al . Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880. Kubitza D et al . Curr Med Res Opin 2008;24:2757–2765. Weinz C et al . Drug Metab Dispos 2009;37:1056–1064. Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853. Weitz JI et al . Chest 2008;133:234S–256S.
Características farmacológicas de los nuevos ACO (NACO) Los inhibidores del factor Xa tienen una bioddisponibilidad más elevada que los inhibidores directos de la trombina como dabigatran, que se administra como profármaco: dabigatran etexilate La unión a proteinas plasmáticas varia entre 34% a 95% Los NACOs pueden administrarse una vez o dos veces al día a dosis fijas La vida media va desde 5 a 14 horas dependiendo del fármaco y del paciente y el T max de 1 hora a 6 horas Ninguno de los NOACs requiere monitot¡rización rutinaria de la coagulación References Eriksson BI et al . Annu Rev Med 2011;62:41–57. Stangier et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563. Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412-421. Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873-80. Frost et al J Thromb Haemost 2007;5:P-M-664. Raghavan N et al Drug Metab Dispos 2009;37:74–81. Ogata K et al . J Clin Pharmacol 2010;50:743–753. Xarelto Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf . Xarelto Prescribing Information. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022406s000lbl.pdf . Pradaxa Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf . Eliquis Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf . Dabigatran Prescribing information http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s004lbl.pdf . ROCKET AF Investigators Am Heart J 2010;159:340-347.e1. Lopes et al 2010 Am Heart J 2010;159:331-339. Ruff et al 2010 Am Heart J 2010;160:635-641.e2.
Abbreviaciones CYP, citocromo P-450 isoenzimas; P-gp, P-glicoproteina. Referencias Eriksson BI et al . Annu Rev Med 2011;62:41–57. Xarelto Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf .
Xarelto está comercializado para la prevención de TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla . Tiene la aprobación de la EMA y está pendiente de precio de las siguientes indicaciones: Tratamiento de TVP y prevención secundaria de TVP y EP Prevención de ictus en pacientes con FA Se ha presentado a la EMA la solicitud de aprobación de las siguientes indicaciones: Prevención secundaria de síndrome coronario agudo Tratamiento de la EP y y prevención secundaria de TVP y EP References http://clinicaltrials.gov/
Referencias Patel MR, et al . ROCKET AF study investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;159:340-347.e1. [ Artículo principal del estudio ROCKET AF – la cita debe actualizarse]
Se aleatorizó a un total de 14.264 pacientes entre el 18 de diciembre de 2006 y el 17 de junio de 2009; el estudio finalizó el 28 de mayo de 2010. Las proporciones de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento asignado antes de un acontecimiento del criterio de valoración y antes de la fecha de finalización fueron del 23,7% en el grupo de rivaroxabán y del 22,2% en el grupo de warfarina. La mediana de la duración de la exposición al tratamiento fue de 590 días y la mediana del seguimiento de 707 días. Solo se perdió a 32 pacientes durante el seguimiento. Debido a las transgresiones de la buena práctica clínica en 1 centro, con lo que los datos no fueron fiables, se excluyó a 93 pacientes (43 en el grupo de warfarina y 50 en el de rivaroxabán) de todos los análisis de eficacia previos al desenmascaramiento. Surgió otro problema con la calidad de los datos en otro centro del ensayo, aunque se resolvió sin la exclusión de los pacientes del análisis.
El aclaramiento de la creatinina se calculó con la fórmula de Cockcroft-Gault. Abreviaturas CHADS, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus/AIT previos; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CrCl, aclaramiento de la creatinina; DE, desviación estándar; ES, embolia sistémica; AIT, accidente isquémico transitorio.
Obsérvese: según el tratamiento = con tratamiento (utilizado en la comunicación previa) = durante el tratamiento = tiempo en el que el paciente estuvo expuesto al medicamento del estudio = tiempo desde la primera hasta la última administración + 2 días
Componentes del parámetro principal de eficacia Se observaron significativamente menos casos de ictus hemorrágico en los pacientes del grupo rivaroxaban (0.3% por año vs 0.4% por año; p =0.02) Hazard ratio (95% CI) p -valores modelo de riesgos proporcionales de Cox con el grupo de tratamiento como covariable P -valores (2-sided) para superioridad de rivaroxaban versus warfarin en hazard ratio: Parámetro principal de eficacia: p =0.02 Todo tipo de ictus: p =0.09 Ictus hemorrágico: p =0.02 Ictus isquémico: p =0.58 Ictus de tipo desconocido: p =0.37 Embolismo sistémico fuera del SNC: p =0.003 Reference Patel MR et al. N Engl J Med 2011 ;365:883–891
G02-536 w_script.ppt 03/13/13 04:52 PM 2_070309 - MoA update final.ppt G02-536 w_script.ppt 03/13/13 04:52 PM El criterio principal de valoración de la seguridad se definió como la combinación de hemorragias importantes y leves clínicamente relevantes. Valores de p (bilateral para superioridad de rivaroxabán frente a warfarina en el HR): Criterio principal de valoración de la seguridad: p =0,44 Hemorragia importante: p =0,58 Reducción de hemoglobina (≥ 2 g/dl): p =0,02 Transfusión: p =0,04 Hemorragia crítica: p =0,007 Hemorragia mortal: p =0,003 Hemorragia intracraneal: p =0,02 Hemorragia leve clínicamente relevante: p =0,35 La hemorragia importante de origen digestivo fue más frecuente con rivaroxabán (224 hemorragias [3,2%] en comparación con warfarina (154 hemorragias [2,2%]; p < 0,001).
Todas las causas de mortalidad P -valores: Todas las causas de mortalidad: p =0.07 Muerte vascula: p =0.29 Muerte no-vascular : p =0.09 Causa desconocida: p =0.37 Referencia Patel MR et al. N Engl J Med 2011 ;365:883–891
HR (IC del 95%) y valor de p a partir del modelo de riesgos proporcionales de Cox con el grupo de tratamiento como covariable. Valores de p (bilateral para superioridad de rivaroxabán frente a warfarina): Combinación de ictus, ES no cerebral y muerte vascular: p =0,034 Combinación de ictus, ES no cerebral, muerte vascular e IM: p =0,010 Ictus por cualquier causa: p =0,092 ES no cerebral: p =0,003 IM: p =0,121 Muerte vascular: p =0,289 Mortalidad por cualquier causa: p =0,073
Valores de p (interacción): Uso previo de AAS: p =0,94 Uso previo de AVK: p =0,42 Tipo de FA: p =0,30
