Nuevos anticoagulantes rivaroxaban

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  • Carga global del ictus El ictus sigue siendo una de las principales causas de muerte: Cada año 15 millones de personas sufren un ictus y alrededor de un tercio (5 millones) no sobrevive, 1 convirtiendo el ictus en la segunda causa principal de muerte en todo el mundo 2 Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus cada año en EEUU; los datos preliminares de 2006 indican que el ictus es responsable de 1 de cada 18 muertes 3 Muchos de los 10 millones de pacientes mundiales que sobreviven a un ictus, padecen discapacidades graves y a largo plazo, convirtiendo el ictus en una de las principales causas de discapacidad: Las discapacidades causadas por ictus pueden ser físicas y mentales y pueden incluir específicamente: parálisis; dolor; pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la memoria, pensamiento y procesos emocionales 4 La incidencia de ictus desciende en muchos países desarrollados (en gran medida, debido a un mejor control de la hipertensión y una reducción del tabaquismo. No obstante, el número absoluto de casos de ictus sigue aumentando en todo el mundo entre la población de edad avanzada. 1 Bibliografía World Health Organization, The Atlas of Heart Disease y ictus, 2004, disponible en: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus,pdf (noviembre de 2009), World Health Organization, The Atlas of Heart Disease y ictus, 2004, disponible en: h ttp://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_16_death_from_ictus.pdf (noviembre 2009), Lloyd-Jones D et al , Heart disease and Stroke statistics--2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee y ictus Statistics Subcommittee, Circulation 2009;119:e21–181, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Post-ictus rehabilitation fact sheet, October 2008, NIH publication number 08-4846, disponible en: http://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities (noviembre de 2009),
  • La FA es un factor de riesgo habitual y potente de ictus La FA es un potente factor de riesgo de ictus – un riesgo cinco veces superior al del ritmo sinusal normal, y se ha calculado que la FA es responsable de ~15% de todos los ictus 1–3, De hecho, los pacientes con FA presentan un riesgo de ictus del 5% por año – esto incrementa a un 12% por año en aquellos con ictus previo 4 Los ictus en pacientes con FA son más graves que en aquellos sin FA En un seguimiento prospectivo a largo plazo (40-años) de la cohorte del estudio de Framingham (n=5.070), se analizaron 501 ictus isquémicos iniciales, incluyendo 103 ictus en pacientes con FA, en cuanto a la gravedad del ictus. Dicha gravedad se cifró en ninguna, leve, moderada, grave o mortal. Los ictus en individuos con FA se clasificaron más frecuentemente como “graves” en comparación con los ictus en pacientes sin FA, no solamente en la fase aguda, sino también en las mediciones a los 3 meses, 6 meses y 12 meses post-ictus 5 La mortalidad a los 30 días fue superior en los ictus relacionados con la FA que en los ictus sin FA (25% frente al14%). La odds ratio multivariante de la mortalidad a los 30 días en pacientes con FA fue de 1,84 (intervalo de confianza del 95%, 1,04 a 3,27). Abreviaturas AF, fibrilación auricular; OR, odds ratio Bibliografía 1. Go et al . Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370–2375. 2. Wolf et al . Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988. 3. Singer et al . Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:546S–592S. 4. Hart et al . Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology  1998;51:674–681. 5. Lin HJ et al . Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996;27:1760–1764.
  • References Lip GY et al. Chest 2010;137:263–272. Hylek EM et al . Ann Intern Med 1994;120:897–902. Hughes M et al . QJM 2007;100:599−607. Pisters R et al . Chest 2010;138:1093–1100.
  • Los nuevos anticoagulantes orales en fase de desarrollo presentan menos interacciones con alimentos y fármacos concomitantes que los AVK y sus efectos anticoagulantes son previsibles. En principio, estas características deberían dar lugar a una posible mejoría tanto de la eficacia como de la seguridad Además, como los nuevos anticoagulantes orales tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas previsibles y dependientes de la dosis, así como menos posibilidades de provocar interacciones con alimentos y fármacos, pueden administrarse utilizando pautas posológicas fijas sencillas, sin necesidad de restricciones alimentarias o vigilancia periódica de la coagulación. Esto da lugar a diversas ventajas potenciales: Mejora del cumplimiento terapéutico, lo que, a su vez, podría permitir mejorar tanto la eficacia como la seguridad Reducción del efecto en la vida diaria de los pacientes (p. ej., no hay que pasar tiempo en el consultorio para el control de la coagulación, menos restricciones en la alimentación, los viajes, etc.), lo que podría mejorar la calidad de vida Reducción de la carga de trabajo de médicos y otros profesionales sanitarios (el control del INR requiere mucho personal), lo que permite una reducción considerable de los costes administrativos Referencias bibliográficas Raghavan N, Frost CE, Yu Z et al . Apixabán metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos . 2009;37(1):74-81. Shantsila E, Lip GY. Apixabán, an oral, direct inhibitor of activated Factor Xa. Curr Opin Investig Drugs . 2008 Sep;9(9):1020-33. Mueck W, Borris LC, Dahl OE et al . Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxabán for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost . 2008;100(3):453-61. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán--an oral, direct factor Xa inhibitor--in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet . 2008;47(3):203-16. Mueck W, Becka M, Kubitza D et al . Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán--an oral, direct factor xa inhibitor--in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther . 2007;45(6):335-44.
  • La cascada de coagulación lleva finalmente a la conversión del fibrinógeno soluble a la fibrina insoluble, dando lugar a la formación de un trombo. Esta conversión está catalizada por la trombina (Factor IIa). Los dos objetivos principales de los nuevos fármacos anticoagulantes son la trombina y el Factor Xa que, en combinación con el Factor Va, dibide la protrombina (Factor II) para formar trombina (Factor IIa). Entre los anticoagulante parenterales: Fondaparinux inhibe indirectamente el Factor Xa HBPM y HNF inhiben tanto Factor Xa como trombina Fondaparinux, HBPM y HNF precisan AT como cofactor para su actividad frente al Factor Xa. Por ello, se trata de inhibidores indirectos. Entre los anticoagulantes orales: Rivaroxaban, apixaban, edoxaban y betrixaban son inhibidores directos del Factor Xa Etexilato de dabigatran y AZD 0837 son inhibidores directos de la trombina Abreviaturas AT, antitrombina; FT, factor tisular; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada Bibliografías Weitz et al , New Anticoagulants, J tromb Haemost 2005;3:1843–1853, Weitz et al , New antitrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest 2008;133:234–256,
  • Rivaroxaban Rivaroxaban es un inhibidor directo del Factor Xa inhibitor que se administra una vez al día en la prevención de ictus en pacientes con FA 1 Rivaroxaban no require monitorización rutinaria de la coagulación El programa de desarrollo clínico de rivaroxaban es el más extenso de los nuevos ACOs Dosis optimizada para cada indicación References Perzborn E et al . J Thromb Haemost 2005;3:514–521. Kubitza D et al . Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421. Kubitza D et al . Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880. Kubitza D et al . Curr Med Res Opin 2008;24:2757–2765. Weinz C et al . Drug Metab Dispos 2009;37:1056–1064. Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853. Weitz JI et al . Chest 2008;133:234S–256S.
  • Características farmacológicas de los nuevos ACO (NACO) Los inhibidores del factor Xa tienen una bioddisponibilidad más elevada que los inhibidores directos de la trombina como dabigatran, que se administra como profármaco: dabigatran etexilate La unión a proteinas plasmáticas varia entre 34% a 95% Los NACOs pueden administrarse una vez o dos veces al día a dosis fijas La vida media va desde 5 a 14 horas dependiendo del fármaco y del paciente y el T max de 1 hora a 6 horas Ninguno de los NOACs requiere monitot¡rización rutinaria de la coagulación References Eriksson BI et al . Annu Rev Med 2011;62:41–57. Stangier et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563. Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412-421. Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873-80. Frost et al J Thromb Haemost 2007;5:P-M-664. Raghavan N et al Drug Metab Dispos 2009;37:74–81. Ogata K et al . J Clin Pharmacol 2010;50:743–753. Xarelto Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf . Xarelto Prescribing Information. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022406s000lbl.pdf . Pradaxa Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf . Eliquis Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf . Dabigatran Prescribing information http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s004lbl.pdf . ROCKET AF Investigators Am Heart J 2010;159:340-347.e1. Lopes et al 2010 Am Heart J 2010;159:331-339. Ruff et al 2010 Am Heart J 2010;160:635-641.e2.
  • Abbreviaciones CYP, citocromo P-450 isoenzimas; P-gp, P-glicoproteina. Referencias Eriksson BI et al . Annu Rev Med 2011;62:41–57. Xarelto Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf .
  • Xarelto está comercializado para la prevención de TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla . Tiene la aprobación de la EMA y está pendiente de precio de las siguientes indicaciones: Tratamiento de TVP y prevención secundaria de TVP y EP Prevención de ictus en pacientes con FA Se ha presentado a la EMA la solicitud de aprobación de las siguientes indicaciones: Prevención secundaria de síndrome coronario agudo Tratamiento de la EP y y prevención secundaria de TVP y EP References http://clinicaltrials.gov/
  • Referencias Patel MR, et al . ROCKET AF study investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;159:340-347.e1. [ Artículo principal del estudio ROCKET AF – la cita debe actualizarse]
  • Se aleatorizó a un total de 14.264 pacientes entre el 18 de diciembre de 2006 y el 17 de junio de 2009; el estudio finalizó el 28 de mayo de 2010. Las proporciones de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento asignado antes de un acontecimiento del criterio de valoración y antes de la fecha de finalización fueron del 23,7% en el grupo de rivaroxabán y del 22,2% en el grupo de warfarina. La mediana de la duración de la exposición al tratamiento fue de 590 días y la mediana del seguimiento de 707 días. Solo se perdió a 32 pacientes durante el seguimiento. Debido a las transgresiones de la buena práctica clínica en 1 centro, con lo que los datos no fueron fiables, se excluyó a 93 pacientes (43 en el grupo de warfarina y 50 en el de rivaroxabán) de todos los análisis de eficacia previos al desenmascaramiento. Surgió otro problema con la calidad de los datos en otro centro del ensayo, aunque se resolvió sin la exclusión de los pacientes del análisis.
  • El aclaramiento de la creatinina se calculó con la fórmula de Cockcroft-Gault. Abreviaturas CHADS, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus/AIT previos; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CrCl, aclaramiento de la creatinina; DE, desviación estándar; ES, embolia sistémica; AIT, accidente isquémico transitorio.
  • Obsérvese: según el tratamiento = con tratamiento (utilizado en la comunicación previa) = durante el tratamiento = tiempo en el que el paciente estuvo expuesto al medicamento del estudio = tiempo desde la primera hasta la última administración + 2 días
  • Componentes del parámetro principal de eficacia Se observaron significativamente menos casos de ictus hemorrágico en los pacientes del grupo rivaroxaban (0.3% por año vs 0.4% por año; p =0.02) Hazard ratio (95% CI) p -valores modelo de riesgos proporcionales de Cox con el grupo de tratamiento como covariable P -valores (2-sided) para superioridad de rivaroxaban versus warfarin en hazard ratio: Parámetro principal de eficacia: p =0.02 Todo tipo de ictus: p =0.09 Ictus hemorrágico: p =0.02 Ictus isquémico: p =0.58 Ictus de tipo desconocido: p =0.37 Embolismo sistémico fuera del SNC: p =0.003 Reference Patel MR et al. N Engl J Med 2011 ;365:883–891
  • G02-536 w_script.ppt 03/13/13 04:52 PM 2_070309 - MoA update final.ppt G02-536 w_script.ppt 03/13/13 04:52 PM El criterio principal de valoración de la seguridad se definió como la combinación de hemorragias importantes y leves clínicamente relevantes. Valores de p (bilateral para superioridad de rivaroxabán frente a warfarina en el HR): Criterio principal de valoración de la seguridad: p =0,44 Hemorragia importante: p =0,58 Reducción de hemoglobina (≥ 2 g/dl): p =0,02 Transfusión: p =0,04 Hemorragia crítica: p =0,007 Hemorragia mortal: p =0,003 Hemorragia intracraneal: p =0,02 Hemorragia leve clínicamente relevante: p =0,35 La hemorragia importante de origen digestivo fue más frecuente con rivaroxabán (224 hemorragias [3,2%] en comparación con warfarina (154 hemorragias [2,2%]; p < 0,001).
  • Todas las causas de mortalidad P -valores: Todas las causas de mortalidad: p =0.07 Muerte vascula: p =0.29 Muerte no-vascular : p =0.09 Causa desconocida: p =0.37 Referencia Patel MR et al. N Engl J Med 2011 ;365:883–891
  • HR (IC del 95%) y valor de p a partir del modelo de riesgos proporcionales de Cox con el grupo de tratamiento como covariable. Valores de p (bilateral para superioridad de rivaroxabán frente a warfarina): Combinación de ictus, ES no cerebral y muerte vascular: p =0,034 Combinación de ictus, ES no cerebral, muerte vascular e IM: p =0,010 Ictus por cualquier causa: p =0,092 ES no cerebral: p =0,003 IM: p =0,121 Muerte vascular: p =0,289 Mortalidad por cualquier causa: p =0,073
  • Valores de p (interacción): Uso previo de AAS: p =0,94 Uso previo de AVK: p =0,42 Tipo de FA: p =0,30
  • G02-536 w_script.ppt 03/13/13 04:52 PM
  • G02-536 w_script.ppt 03/13/13
  • Nuevos anticoagulantes rivaroxaban

    1. 1. Prevención del ictus en lafibrilación auricular – Rivaroxaban
    2. 2. ÍNDICE Ictus en pacientes con fibrilación auricular Tratamiento antitrombótico actual para la prevención del ictus en la fibrilación auricular Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus en fibrilación auricular Resultados estudio ROCKET AF Análisis por subgrupos: en pacientes con IR moderada Aspectos prácticos del uso de rivaroxaban 2
    3. 3. Ictus en pacientes conFibrilación Auricular
    4. 4. Ictus, una considerable carga para el sistema sanitario El ictus se asocia a una considerable mortalidad: • Cada año, 15 millones de personas sufren un ictus en todo el mundo, de los que 5 millones mueren 1 • Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus cada año en EEUU; el ictus es responsable de 1 de cada 18 muertes2 El ictus es una de las principales causas de discapacidad grave a largo plazo: • Las discapacidades incluyen parálisis; dolor; pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la memoria, pensamiento y procesos emocionales3 El número absoluto de casos de ictus sigue aumentando en todo el mundo entre la población de edad avanzada11. WHO 2004 disponible en http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus.pdf;2. Lloyd-Jones et al, Circulation 2009; 3. NINDS 2008 disponible enhttp://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities 4
    5. 5. Ictus relacionado con la FA en comparación con el ictus no relacionado con la FA La FA es responsable de ~15% de 80 73 todos los ictus1–3 70 FA La FA no tratada conlleva un riesgo 60 58 Sin FA del 5% anual de primer ictus 50Además 40 36 33 Riesgo elevado de recurrencia: 30 30 12% anual en pacientes con ictus previo4 20 16 16 u n o s c 11 ) t i La discapacidad tras un ictus 10 relacionado con FA es mayor que 0 tras un ictus no relacionado con FA5 Fase 3 6 12 % D n g d p aguda meses meses meses La mortalidad, incluida la muerte e v a c s r t ( i precoz (a los 30 días) , es superior Tiempo después del acontecimiento con un ictus relacionado con la FA de ictus que con un ictus sin FA (OR de FA frente a Sin FA = 1,84)51, Go et al, 2001; 2, Wolf et al, 1991; 3, Singer et al, 2008; 4, Hart et al, 1998; 5, Lin et al, 1996 5
    6. 6. Mayor riesgo de ictus = mayor riesgo de hemorragia Factor de Factor de riesgo de sangrado riesgo de relacionado con la ictus anticoagulación Edad avanzada1−4   Antecedentes de hipertensión1,3,4   Antecedentes de IM o enfermedad   isquémica cardiaca1,3 Enfermedad cerebrovascular1-4   Anemia3,4  Antecedentes de sangrado3,4  Insuficiencia renal4  Uso concomitante de  antiagregantes plaquetarios3,4 La relación entre ictus y riesgo de hemorragia complica la evaluación beneficio-riesgo1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010. 6
    7. 7. Tratamiento antitrombótico actualpara la prevención del ictus en lafibrilación auricular
    8. 8. Nuevos anticoagulantes orales: beneficios previstos Pauta posológica simplificada sin Menor restricciones en la alimentación, posibilidad de anticoagulación previsible y sin necesidad interacción con de vigilancia periódica de la coagulación. fármacos y Pueden administrarse a dosis fijas alimentos Menor impacto Menos recursos Mejor humanos en la vida diaria del cumplimiento paciente Reducción de Mayor eficacia costes Mejor CdV y seguridad administrativos1. Ansell J et al, 2004; 2. Mueck W et al, 2007; 3. Mueck W et al, 2008; 4. Mueck W et al, 2008;5. Raghavan N et al, 2009; 6. Shantsila E, Lip GY. 2008. 8
    9. 9. Rivaroxaban TF/VIIa  Inhibidor directo selectivo del Factor Xa1 X IX  Elevada biodisponibilidad oral2 IXa  Rápido inicio de acción3 VIIIa Rivaroxaban  Vida media:2–4 Va • 5–9 horas en ádultos jóvenes sanos Xa • 11–13 horas en ancianos  Modo de eliminación dual:5 II • 1/3 de fármaco activo se excreta por el riñón sin metabolizar • 2/3 del fármaco metabolizado por el IIa hígado, de los cuales una mitad se excreta por vía renal y otra por vía Fibrinógeno Fibrina hepatobiliar1. Perzborn E et al, 2005; 2. Kubitza D et al, 2005;3. Kubitza D et al, 2005; 4. Kubitza D et al, 2008;5. Weinz C et al, 2009. Adapted from Weitz JI et al, 2005; 2008. 10
    10. 10. Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOs Parámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa Biodisponibilidad oral 6.5% 80–100%* ~66% 50% Fijación a proteínas 34–35% 92–95% 87% 40–59% plasmáticas Dosis (para la indicación Fija, dos veces Fija, una vez al Fija, dos veces Fija, una vez al en prevención del ictus en día día día día FA) Profármaco Sí No No No 5–9 (jóvenes Vida media (h) 12–14 sanos) 8–13 9–11 11–13 (ancianos) Tmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2 Monitorización rutinaria de *After oral ingestion No No No No la coagulación *15–20 mg deben tomarse con alimentosEriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009;Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011;Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010. 11
    11. 11. Comparación de las características farmacológicas de los nuevos ACOsParámetro Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanEliminación renal 80% 33% del ~25% 35% fármaco en forma inactivaInteracciones Rifampicina, Inhibidores Inhibidores Inhibidorespotenciales con quinidina, potentes del potentes del potentes delfármacos amiodarona, CYP3A4 y gp- CYP3A4* CYP3A4 y inhibidores P*, inductores gp-P potentes gp-P potentes del CYP3A4*CYP, isoenzimas del citocromo P-450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P incluyen antimicóticos azólicos (p.e., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidoresde la proteasa del VIH, como el ritonavir.Eriksson BI et al, 2011; Ficha Técnica Xarelto 2011. 12
    12. 12. Programa de desarrollo clínico rivaroxaban: >75,000 pacientes Incluidos Indicación Indication Fase II II Phase Fase III III Phase Post-MKT Post-Approval Prevención TEV tras  ODIXa-HIP1  ODIXa-HIP2 artoplastia electiva de cadera  ODIXa-KNEE  RECORD1 o rodilla  ODIXa-OD.HIP  RECORD2  RECORD3  RECORD4 Prevención TEV en pacientes médicos hospitalizados Tratamiento TEV  ODIXa-DVT  EINSTEIN DVT  EINSTEIN DVT  EINSTEIN PE  EINSTEIN EXT Prevención de ictus en Study 11390 N=36 Japan Study 12024 N=100 Japan fibrilación auricular Study 11866 N=102 Japan J- Prevención secundaria de síndrome coronario agudo Número de pacientes ~7,500 > 55,000 ~15,00013 http://clinicaltrials.gov/
    13. 13. Ensayo con rivaroxaban una vez al día de inhibición directadel factor Xa comparado con los antagonistas de lavitamina K para la prevención de ictus y embolia en lafibrilación auricular
    14. 14. Estudio
    15. 15. ROCKET AF: Diseño del estudioAleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento y dirigido por eventos  FA no valvular Rivaroxaban 20 mg una vez al día**  Antecedentes de Final del estudio Seguimiento de ictus, AIT o ES no n=14.264 cerebral 30 días O  ≥ 2* de los R siguientes:  ICC  Hipertensión Warfarina (INR objetivo 2-3)  Edad ≥75 años  Diabetes ~11–41 meses****La inclusión de pacientes con ≤ 2 factores de riesgo sin ictus/AIT o ES no cerebral previos se limitó al 10%**Pacientes con CrCl 30-49 ml/min: 15 mg de rivaroxaban una vez al día***La duración del tratamiento varió para cada paciente, puesto que el estudio se basó en eventos Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    16. 16. ROCKET AF: Criterios de valoración del estudio Criterio principal de valoración de la eficacia  Combinación de ictus y embolia sistémica (ES) Criterios secundarios de valoración de la eficacia  Combinación de ictus, ES o muerte cardiovascular  Combinación de ictus, ES, muerte cardiovascular o IM  Componentes individuales de los criterios de valoración anteriores Criterio principal de valoración de la seguridad  Combinación de hemorragias importantes y leves clínicamente importantesPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    17. 17. ROCKET AF: Flujo de pacientes Rivaroxaban Warfarina Aleatorizado (n=14.264) 7.131 7.133-50 -43 Población ITT: 7.081 todos los pacientes aleatorizados 7.090 (n=14.171)-20 -8 Población de seguridad: 7.061 todos los pacientes de ITT que recibieron ≥ 1 dosis del medicamento del estudio 7.082 (n=14.143)-103 -78 Población por protocolo: todos los pacientes de ITT sin 6.958 transgresiones importantes predefinidas 7.004 (n=13.962)Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    18. 18. ROCKET AF: Características basales (1) Rivaroxaban Warfarina Característica (n=7.131) (n=7.133) Edad, mediana (25, 75), años 73 (65, 78) 73 (65, 78) Mujer, % 39,7 39, 7 Índice de masa corporal, mediana, kg/m 2 28,3 28,1 Presión arterial, mediana, mmHg Sistólica 130 130 Diastólica 80 80 Presentación clínica, n (%) Tipo de fibrilación auricular Persistente 5.786 (81,1) 5.762 (80,8) Paroxística 1.245 (17,5) 1.269 (17,8) Diagnóstico/inicio recientes 100 (1,4) 102 (1,4) Uso previo de AAS 2.586 (36,3) 2.619 (36,7) Uso previo de AVK 4.443 (62,3) 4.461 (62,5) Población ITTPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    19. 19. ROCKET AF: Características basales (2) Rivaroxaban Warfarina Característica (n=7.131) (n=7.133) Puntuación de CHADS2, media ± DE 3,48±0,94 3,46±0,95 2, n (%) 925 (13,0) 934 (13,1) 3, n (%) 3.058 (42,9) 3.158 (44,3) 4, n (%) 2.092 (29,3) 1.999 (28,0) 5, n (%) 932 (13,1) 881 (12,4) 6, n (%) 123 (1,7) 159 (2,2) Enfermedad concomitante, n (%) Ictus/AIT o ES previos 3.916 (54,9) 3.895 (54,6) Insuficiencia cardíaca congestiva 4.467 (62,6) 4.441 (62,3) Hipertensión 6.436 (90,3) 6.474 (90,8) Diabetes mellitus 2.878 (40,4) 2.817 (39,5) Infarto de miocardio previo 1.182 (16,6) 1.286 (18,0) Enfermedad vascular periférica 401 (5,6) 438 (6,1) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 754 (10,6) 743 (10,4) CrCl, mediana (23, 75), ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86) Población ITTPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    20. 20. ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia Tasa acumulada de acontecimientos (%) Ictus o embolia sistémica 6 HR 0,79 (0,66, 0,96) Warfarina 5 p< 0,001 (no inferioridad) 4 3 Rivaroxabán 2 1 0 0 120 240 360 480 600 720 840 Días desde la aleatorización Número de pacientes en riesgo Rivaroxaban 6.958 6.211 5.786 5.468 4.406 3.407 2.472 1.496 Warfarina 7.004 6.327 5.911 5.542 4.461 3.478 2.539 1.538Población por protocolo, población en tratamiento Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    21. 21. ROCKET AF – Componentes del criterio de valoración principal de eficacia Rivaroxaban Warfarina HR (N=7,061) (N=7,082) IC del 95% n n HRParámetro (% por año) (% por año) (IC 95%)Variable principal de 189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)*eficacia Ictus por cualquier causa 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03) Ictus hemorrágico 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)* Ictus isquémico 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17) Ictus de origen 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67) desconocido ES no cerebral 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)* 0.2 0.5 1 2 5Población de seguridad – análisis en tratamiento A favor de A favor de*Estadísticamente significativo rivaroxaban warfarina Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 22
    22. 22. ROCKET AF: Análisis de hemorragias Rivaroxaban Warfarina HR (n=7.111) (n=7.125) HR IC del 95% Parámetro (IC del 95%) n (% anual) n (% anual) Criterio de valoración 1.475 (14,9) 1.449 (14,5) 1,03 (0,96, 1,11) principal de la seguridad Hemorragia importante 395 (3,6) 386 (3,4) 1,04 (0,90, 1,20) Caída de la hemoglobina 305 (2,8) 254 (2,3) 1,22 (1,03,1,44)* (≥ 2 g/dl) Transfusión 183 (1,6) 149 (1,3) 1,25 (1,01,1,55)* Hemorragia de órgano 91 (0,8) 133 (1,2) 0,69 (0,53,0,91)* crítico Hemorragia intracraneal 55 (0,5) 84 (0,7) 0,67 (0,47,0,93)* Hemorragia mortal 27 (0,2) 55 (0,5) 0,50 (0,31,0,79)* Hemorragia leve 1.185 (11,8) 1.151 (11,4) 1,04 (0,96, 1,13) clínicamente relevante Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal): rivaroxabán = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos 0,2 0,5 1 2 5 A favor de A favor de (2,2%); p< 0,001* rivaroxaban warfarina Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativoPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    23. 23. ROCKET AF – mortalidad total Rivaroxaban Warfarina HR (N=7,061) (N=7,082) IC del 95% n n HR Parámetros (% por año) (% por año) (IC 95%) Mortalidad por todas 208 (1.9) 250 (2.2) 0.85 (0.70,1.02) las causas Muerte vascular 170 (1.5) 193 (1.7) 0.89 (0.73, 1.10) Muerte no vascular 21 (0.2) 34 (0.3) 0.63 (0.36, 1.08) Por causa 17 (0.2) 23 (0.2) 0.75 (0.40, 1.41) desconocida 0.2 0.5 1 2 5 Población de seguridad – análisis en tratamiento A favor de A favor de rivaroxaban warfarinaPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 24
    24. 24. ROCKET AF: Criterios de valoración secundarios Rivaroxaban Warfarina (n=7.061) (n=7.082) HR Criterios de valoración n (% anual) n (% anual) (IC del 95%) Combinación de ictus, ES no 346 (3,1) 410 (3,6) 0,86 (0,74, 0,99)* cerebral y muerte vascular Combinación de ictus, ES no 433 (3,9) 519 (4,6) 0,85 (0,74, 0,96)* cerebral, muerte vascular e IM Componentes de los criterios de valoración secundarios principales Ictus por cualquier causa 184 (1,7) 221 (2,0) 0,85 (0,70, 1,03) ES no cerebral 5 (0,04) 22 (0,2) 0,23 (0,09, 0,61)* IM 101 (0,9) 126 (1,1) 0,81 (0,63, 1,06) Muerte vascular 170 (1,5) 193 (1,7) 0,89 (0,73, 1,10) Mortalidad por cualquier causa 208 (1,9) 250 (2,2) 0,85 (0,70, 1,02) Población de seguridad, análisis con tratamiento *Estadísticamente significativoPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    25. 25. ROCKET AF: Criterio principal de valoración de la eficacia. Análisis de subgrupos# HR Rivaroxaban Warfarina IC del 95% n/N (%) n/N (%) Valor de p* Total 189/7.061 2,7 243/7.082 3,4 Sexo 0,92 Hombre 103/4.270 2,4 136/4.283 3,2 Mujer 86/2.791 3,1 107/2.799 3,8 Edad (años) 0,11 < 75 107/3.988 2,7 119/4.005 3,0 ≥ 75 82/3.073 2,7 124/3.077 4,0 Peso (kg) 0,78 ≤ 70 63/2.004 3,1 78/2.008 3,9 70-≤ 90 92/3.022 3,0 129/3.133 4,1 > 90 34/2.033 1,7 36/1.940 1,9 CrCl (ml/min) 0,72 < 50 50/1.485 3,4 60/1.456 4,1 50-80 91/3.290 2,8 128/3.396 3,8 > 80 47/2.278 2,1 54/2.221 2,4 *Valor de p para la interacción 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Población de seguridad, análisis en tratamiento A favor de A favor de # Ictus o embolismo sistémico rivaroxaban warfarinaPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    26. 26. ROCKET AF: Criterio de valoración principal de la eficacia. Análisis de subgrupos# HR Rivaroxaban Warfarina IC del 95% Valor de n/N (%) n/N (%) p*Total 189/7.061 2,7 243/7.082 3,4Uso previo de AAS 0,94 Sí 70/2.567 2,7 91/2.606 3,5 No 119/4.494 2,7 152/4.476 3,4Uso previo de AVK 0,42 Sí 114/4.401 2,6 140/4.437 3,2 No 75/2.660 2,8 103/2.645 3,9Tipo de FA 0,30 Persistente 159/5.739 2,8 206/5.723 3,6 Paroxística 28/1.228 2,3 30/1.259 2,4 Diagnóstico 2/94 2,1 7/100 7,0 reciente *Valor de p para la interacción 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Población de seguridad, análisis en tratamiento A favor de A favor de # Ictus o embolismo sistémico rivaroxaban warfarinaPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
    27. 27. ROCKET AF – Criterio principal de valoración de seguridad. Análisis de subgrupos# Rivaroxaban Warfarina HR Valor de IC del 95%‡ n/N (%) n/N (%) p* Total 1475/7111 20.7 1449/7125 20.3 0.44 Sexo 0.004 Hombre 970 22.6 898 20.9 Mujer 505 17.9 551 19.5 Edad (años) 0.12 <65 241 14.6 260 15.8 65–75 541 19.5 556 20.0 >75 693 25.8 633 23.4 IMC (kg/m ) 2 0.31 ≤25 349 20.5 374 21.3 25–≤35 921 20.8 865 19.5 >35 205 21.0 209 22.7 CrCl (ml/min) 0.74 <50 336 22.4 342 23.2 50–80 725 21.9 719 21.1 >80 412 18.0 388 17.4 Población de seguridad – en tratamiento 0.4 1 4 *Valor de p para la interacción Hemorragia mayor y no mayor clínicamente # A favor de A favor de relevante durante el tratamiento rivaroxaban warfarina ‡ La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para mayor claridadPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 28
    28. 28. ROCKET AF – Criterio principal de valoración de seguridad. Análisis de subgrupos# Rivaroxaban Warfarina HR Valor de IC del 95%‡ n/N (%) n/N (%) p* Total 1475/7111 20.7 1449/7125 20.3 0.44 CHADS2 0.12 2 241 26.1 208 22.3 3 632 20.7 636 20.1 4 389 18.6 402 20.1 5 187 20.1 165 18.8 6 26 21.1 38 24.1 Insuf. cardiaca congestiva Sí 864 19.4 859 19.4 0.59 Hipertensión Sí 1323 20.6 1322 20.4 0.18 Diabetes Sí 582 20.3 596 21.2 0.14 IM previo Sí 287 24.4 268 20.9 0.04 Ictus/AIT/ES no cerebral previos Sí 723 18.5 739 19.0 0.12 Población de seguridad – en tratamiento 0.4 1 4 *Valor de p para la interacción # Hemorragia mayor y no mayor clínicamente A favor de A favor de relevante durante el tratamiento rivaroxaban warfarina ‡ La escala del gráfico de Forest ha sido adaptada de la fuente original para mayor claridadPatel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 29
    29. 29. ROCKET AF: Conclusiones Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado: • Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral. • Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el medicamento del estudio. • El análisis de sensibilidad en la población ITT con los datos hasta la notificación del centro mostró un beneficio para rivaroxaban, aunque no alcanzó superioridad. Seguridad: • Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos. • Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos hemorragias mortales con rivaroxaban. Conclusión: • Rivaroxaban, una vez aprobado para esta indicación, es una alternativa demostrada de administración una vez al día frente a warfarina con eficacia no inferior en toda la población y eficacia superior "durante el tratamiento", hemorragias totales similares y menos hemorragias intracraneales y mortales.
    30. 30. Prevención de ictus y embolia no cerebral con rivaroxaban encomparación con warfarina en pacientes con fibrilaciónauricular no valvular e insuficiencia renal moderadaKeith A. A. Foxen representación de ROCKET AF Investigators
    31. 31. Publicado en European Heart Journalhttp://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/ehr342
    32. 32. Datos demográficos iniciales I CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥ 50 ml/min Rivaroxaban Warfarina Rivaroxaban Warfarina Característica 15 mg una vez (n=1.476) 20 mg una vez (n=5.640) al día al día (n=1.474) (n=5.637) Edad, mediana (IQR), 79 (75–82) 79 (75–83) 71 (63–76) 71 (63–76) años Mujer (%) 55,0 55,9 35,6 35,4 IMC, mediana (IQR), kg/m2 25,1 (22,7–28,0) 25,2 (22,8–27,9) 29,2 (26,1–33,0) 28,9 (26,0–32,7) PAS, mediana (IQR), mm Hg 130 (120–140) 130 (120–140) 130 (120–140) 130 (120–140) FA paroxística (%) 16,6 14,6 17,7 18,7 Uso previo de AAS (%) 35,9 37,4 36,4 36,5 Uso previo de AVK (%) 62,7 61,3 62,2 62,9AAS, ácido acetilsalicílico; IQR, intervalo intercuartil; AVK, antagonistas de la vitamina KPoblación de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)
    33. 33. Datos demográficos iniciales (II) CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥ 50 ml/min Rivaroxaban Warfarina Rivaroxaban WarfarinaCaracterística 15 mg una vez (n=1.476) 20 mg una vez (n=5.640) al día al día (n=1.474) (n=5.637)Puntuación de CHADS2(media ± DE) 3,68 ± 1,00 3,67 ± 1,01 3,42 ± 0,91 3,41 ± 0,92Ictus, AIT oembolia sistémica previos 50,1 49,1 56,2 56,0(%)Insuficiencia cardíaca 66,0 65,3 61,8 61,5congestiva (%)Hipertensión (%) 91,7 92,1 89,9 90,4Diabetes mellitus (%) 31,8 33,3 42,6 41,1Infarto de miocardioprevio (%) 18,7 20,5 16,0 17,3DE, desviación estándar; AIT, accidente isquémico transitorioPoblación de seguridad (menos 9 pacientes en el grupo de warfarina sin datos de CrCl)
    34. 34. Criterios de valoración de la eficacia durante el tratamiento Criterio de Rivaroxaban Warfarin HR (IC del 95%) p valoración (n=7.111) a CrCl ≥ 50 ml/min † Rivaroxaban (interacción clínico (n=7.116) CrCl 30–49 ml/min ‡ frente a ) (% anual) warfarina Criterio principal 1,57 2,00 0,78 (0,63–0,98) de valoración de 0,76 2,32 2,77 0,84 (0,57–1,23) la eficacia* EP + muerte 2,76 3,32 0,83 (0,70–0,98) 0,38 vascular 4,64 4,83 0,96 (0,73–1,27) EP + IM, muerte 3,55 4,16 0,85 (0,73–0,99) 0,98 vascular 5,58 6,54 0,85 (0,67–1,09) Ictus 1,20 1,34 0,90 (0,69–1,16) Isquémico 0,41 1,98 1,78 1,11 (0,71–1,73) 0,26 0,42 0,62 (0,37–1,03) Hemorrágico 0,88 0,29 0,52 0,56 (0,21–1,51) 0,07 0,10 0,68 (0,24–1,90) No determinado 0,84 0,05 0,09 0,51 (0,05–5,67) 0,01 0,1 1 10Basado en la población por protocolo con tratamiento*Ictus y embolia sistémica† Rivaroxaban 20 mg una vez al día. ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día
    35. 35. Resultados de seguridad Criterio de Rivaroxaban Warfarin CrCl ≥ 50 ml/min† HR (IC del 95%) p valoración (n=7.111) a CrCl 30-49 ml/min‡ Rivaroxaban (interacción) clínico (n=7.116) frente a (% anual) warfarina Criterio principal 14.,4 13,67 1,04 (0,96–1,13) de valoración de 0,45 17,82 18,28 0,98 (0,84–1,14) la seguridad* Hemorragia 3,39 3,17 1,07 (0,91–1,26) 0,48 mayor 4,49 4,70 0,95 (0,72–1,26) Reducción de 2,54 2,03 1,25 (1,03–1,52) 0,65 Hct o Hb 3,76 3,28 1,14 (0,83–1,58) 1,49 1,16 1,28 (0,99–1,65) Transfusión 0,71 2,34 2,00 1,17 (0,77–1,76) 0,83 1,13 0,74 (0,55–0,99) Órgano crítico 0,39 0,76 1,39 0,55 (0,30–1,00) Hemorragia 0,23 0,43 0,55 (0,32–0,93) 0,53 mortal 0,28 0,74 0,39 (0,15–0,99) Hemorragia 0,44 0,71 0,62 (0,42–0,92) 0,51 intracraneal 0,71 0,88 0,81 (0,41–1,60)Basado en la población de seguridad en tto 0,01 0,1 1 10*Combinación de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevantes.† Rivaroxaban 20 mg una vez al día ‡Rivaroxaban 15 mg una vez al día
    36. 36. Conclusiones Los pacientes con disfunción renal presentan un mayor riesgo de ictus y de episodios hemorrágicos que los que no padecen disfunción renal. Los resultados entre los pacientes con disfunción renal moderada fueron similares para rivaroxaban y warfarina. En resumen, la reducción de la dosis de rivaroxaban en este subgrupo de pacientes dio lugar a resultados de eficacia y seguridad en línea con los del ensayo general, con tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos y menos hemorragias mortales en comparación con la warfarina.

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