Genetic basis of diseases (!)


Published on

Published in: Education
  • Be the first to comment

No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Genetic basis of diseases (!)

  1. 1. Genetic Basis of Diseases Atif Hassan Khirelsied  Ph.D. Atif H Khi l i d Ph D Department of Biochemistry D f Bi h i Faculty of MedicineInternational University of Africa, Khartoum, Sudan l f f h d
  2. 2. Learning objectives Learning objectives• Understand the common processes that lead to  mutagenesis t i• Appreciate how different classes of mutations yield  different effects on protein structure and function.
  3. 3. Learning objectives Learning objectives• Draw out example pedigrees representing 1. 1 autosomal dominant dominant,  2. autosomal recessive,  3. X‐linked dominant,  4. X linked recessive, holandric 4 X‐linked recessive holandric 5. and mitochondrial inheritance.
  4. 4. Learning objectives Learning objectives• Appreciate the concept of heritability in the context of  complex diseases.• Identify the common chromosomal disorders and  define aneuploidy, triploidy, trisomy and monosomy,  with examples of diseases.• Understand the molecular biology of cancer and Understand the molecular biology of cancer and  describe features suggestive of inherited cancer  suscept b ty susceptibility.
  5. 5. Genetic disorders Genetic disorders• Genetic disorders are illnesses caused by  abnormalities in genetic sequences and the  b liti i ti d th chromosome structures.
  6. 6. Genetic disorders Genetic disordersBurden• Although each genetic disorder may be rare,  combined together genetic diseases are common. combined together genetic diseases are common• Can affect any body system and have a major impact  on both morbidity and mortality.
  7. 7. Genetic disorders Genetic disordersImportance of medical genetics • An understanding of genetics is important, not only  for the diagnosis and management of such  disorders, but also for the identification of genetic  disease  carriers for genetic counseling disease ‘carriers’ for genetic counseling .
  8. 8. MUTATION• Mutations are permanent  inheritable changes in the  amount or structure of genetic material.  t t t f ti t i l• They can be inherited or occur spontaneously and  can be subdivided into germline (gametes) or  somatic mutations.
  9. 9. MUTATION• Mutation plays a key role in the pathogenesis of  genetic disorder, by altering gene sequences and  ti di d b lt i d their protein products. p p• Defective gene→ defective protein → altered  function → disease
  10. 10. Mechanisms of mutation Mechanisms of mutation• At the single‐gene level mutations may result from: – substitution (point mutation) – deletion – insertion – inversion – triplet repeat expansion.
  11. 11. Substitution mutation Substitution mutation• Point mutations may arise as a result of: 1. Errors in DNA replication.  2. Defective repair of damaged DNA. 2 D f ti i fd d DNA 3. Spontaneous deamination of methylated 3 Spontaneous deamination of methylated cytosine to thymine (most common) .
  12. 12. Substitution mutation Substitution mutation• Substitutions are classified as:
  13. 13. Substitution mutation Substitution mutation• Point mutations may be silent or deleterious  depending upon their type and site.  d di th i t d it• Rarely, a mutation may be advantageous and favored  by natural selection.
  14. 14. Mutations
  15. 15. Deletion and insertion Deletion and insertion• Deletion is loss of DNA involving from one to many  thousands of base pairs.  th d fb i• Sequences at the ends of deletions are often similar,  predisposing to recombination errors.
  16. 16. Deletion and insertion Deletion and insertion• Insertion is a gain of DNA. • Duplication a type of insertion occurs when runs of Duplication, a type of insertion, occurs when runs of  bases and repeated motifs predispose to duplication  by replication slippage
  17. 17. Deletion and insertion Deletion and insertionThe effects on the protein of deletion and insertion depend on:– The amount of material lost The amount of material lost– Whether the reading frame is affected. Whether the reading frame is affected.
  18. 18. DeletionDuplication
  19. 19. Deletion and insertion Deletion and insertion• Deletion,  Alport’s syndrome, a hereditary disease of  basement membranes, characterized by  b t b h t i db sensorineural deafness and renal failure. • Duplication, Duchenne muscular dystrophy (DMD).
  20. 20. Inversion• Inversions may involve anything from two to many  thousands of base pairs. • They occur in areas of sequence homology They occur in areas of sequence homology (sequences at each end of the inverted segment  o e ese b e eac o e ) often resemble each other).• In haemophilia A 40% of mutations result from an In haemophilia A, 40% of mutations result from an  inversion of several hundred thousand base pairs  within the factor VIII gene within the factor VIII gene
  21. 21. Triplet repeat expansions Triplet repeat expansions• T i l t t i l tid repeat expansions are  Triplet or trinucleotide t i typically involving CG‐rich trinucleotides (CGG, CCG,  CAG,CTG).  CAG CTG)• Triplet expansion results in a defective gene product,  yielding disease.• These expansions may be inherited in an These expansions may be inherited in an  autosomally dominant or recessive manner, or be X‐ linked. linked
  22. 22. Triplet repeat expansions Triplet repeat expansions• EXAMPLE• Friedreich’s ataxia results from an expansion of the  (GAA) within the first intron of the FXN gene.  (GAA) within the first intron of the FXN gene• N Normally there are 8 to 30 copies of this trinucleotide,  ll h 8 30 i f hi i l id patients may have as many as 1000. • This expansion is intronic and is thought to make the  DNA ‘sticky’, interfering with the process of  transcription.
  23. 23. Structural effects of mutation on protein• Silent mutations• Silent mutations, point mutations, have no effect on  the aminoacid sequence of a protein. • Considered to be ‘evolutionary neutral’, but recently  demonstrated to exert an effect on the control of  demonstrated to exert an effect on the control of differential splicing.
  24. 24. Structural effects of mutation on protein• Missense mutations• A base change alters a codon, incorporation of a different  amino acid into the protein.  amino acid into the protein• The effect of the mutation on protein function depends The effect of the mutation on protein function depends  upon its location relevant to the tertiary or quaternary  structure of the protein structure of the protein• It l d It also depend on whether the two amino acids involved  d h th th t i id i l d are from the same or different groups (i.e. hydrophobic or  hydrophilic).  hydrophilic)
  25. 25. Structural effects of mutation on proteinExammpleE l• In sickle‐cell disease, the substitution of A by T at the  i kl ll di h b f b h 17th nucleotide of the β‐globin gene changes the codon from GAG to GTG (Glu to val). from GAG to GTG (Glu to val)• This mutation changes the solubility and molecular This mutation changes the solubility and molecular  stability of the protein. • Haemoglobin forms polymers under conditions of low  oxygen tension, leading to sickling of red blood cells. yg , g g
  26. 26. Structural effects of mutation on proteinNonsense mutations• Nonsense mutations are point mutations that lead to  the conversion of a codon to a stop codon the conversion of a codon to a stop codon (UAG,• UAA, UGA). • They lead to a truncated protein, with those that  occur early in a gene sequence having a higher  probability of completely inactivating a gene.
  27. 27. Structural effects of mutation on protein• Frameshift mutations• Insertions and deletions of nucleotides, if not a  i dd l i f l id if multiple of three, lead to ‘frameshift’ mutations,• The open reading frame of the gene and the  corresponding amino‐acid sequence is altered, di i id i l d• Leading to complete inactivation of the gene.
  28. 28. Functional effects of mutation on protein• With the exception of imprinted genes, genes on both  the maternal and paternal chromosomes are  expressed.  d• If either the maternal or the paternal gene contains a  mutation, the cell will express two different protein  products. 
  29. 29. Functional effects of mutation on protein• Mutations exert their phenotypic effects by one of  two mechanisms: 1. loss of function 2. or gain of function.
  30. 30. Functional effects of mutation on protein• Loss of function mutations  – Amorphic mutation also known as ‘null  mutations , are associated with a complete  mutations’, are associated with a complete absence of gene product function.
  31. 31. Functional effects of mutation on protein• L Loss of function mutations  ff i i – Hypomorphic mutation, also known as ‘leaky  mutations’, lead to a partial loss of function.  – They usually result from:  1. an altered amino acid that makes the polypeptide  less active.  2. a reduction in transcription that results in less  normal transcript. 
  32. 32. Functional effects of mutation on proteinHaploinsufficiency• The majority of heterozygous states are haplosufficient;  h j i fh h l ffi i that is one functional copy of a gene is adequate for the  manifestation of a wild type phenotype.  manifestation of a wild type phenotype• The term haploinsufficiency is a situation whereby a  reduction of 50% of gene function results in an abnormal  phenotype. h t
  33. 33. Functional effects of mutation on protein• Gain of function mutations Gain of function mutations• These mutations result in either: h l h – increased activity of the gene product (hypermorphic) – Or the gain of a novel function or a novel pattern of  O e ga o a o e u c o o a o e pa e o gene expression of the gene product (neomorphic).
  34. 34. Functional effects of mutation on protein• Gain of function mutations Gain of function mutations• Trinucleotide repeat expansions represent gain of  l d f function mutations.• Usually a toxic gain of protein function, which  predisposes to protein misfolding and protein  aggregation and leads to neurodegeneration.
  35. 35. Functional effects of mutation on protein• Dominant negative mutations• Dominant negative mutations are also known as  antimorphic mutations. • They arise when the null allele product of a They arise when the null allele product of a  heterozygote adversely affects the normal gene  product, for example by dimerizing with and  product, for example by dimerizing with and inactivating it. 
  36. 36. Functional effects of mutation on protein• Dominant negative mutations• The classical example is that of an amino‐acid change  that prevents a polypeptide from functioning in a  multimeric protein complex as seen with fibrillin in protein complex, as seen with fibrillin in  Marfan syndrome.