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Edwin Daniel Maldonado Domínguez
Definición
La pancreatitis aguda es un proceso
inflamatorio que se instaura súbitamente,
desencadenado por la activación
inapropiada de enzimas pancreáticas,
produciendo lesión tisular y respuesta
inflamatoria
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Epidemiología
Incidencia de 4.9
a 73.4 casos por
100,000
habitantes
Aumento en los
últimos años
Causa de 70
hospitalizaciones
por 100,000
pacientes
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Etiología:
Cálculos biliares
(40-70%)
Debe impulsar a la
derivación de
colecistectomía
Alcohol
(25-35%)
Considerar si >50 g al
día y más de 5 años
La causas más comunes son:
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Otras causas:
Medicamentos
6 mercaptopurina,
Azatioprina (la
mayoría de los
fármacos pueden
ser causa)
Agentes infecciosos
Causas metabólicas
Hipertrigliceridemia
primaria (1-4%)
Neoplasias
En pacientes
mayores de 40 años
(siendo el más
común el
adenocarcinoma de
páncreas) o
hipercalcemia
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Fisiopatología:
Los eventos celulares centrales incluyen: señalización patológica de calcio, disfunción mitocondrial,
activación prematura del tripsinógeno dentro de células acinares y macrófagos
Estos eventos son provocados por toxinas de células acinares comunes como alcohol, nicotina o
ácidos biliares
Existe obstrucción ductal lo que favorece la exposición del ácido biliar al resto de las células, con el
desencadenamiento de una respuesta inflamatoria
Lee P, et al. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2019 Aug;16(8): 479-496.
Clasificación:
Por tiempo de evolución:
Precoz
(<1 semana)
Tardía
(>1 semana)
Caracterizada por
complicaciones locales
(líquido peripancreático,
necrosis pancreática,
pseudoquistes y necrosis
de paredes)
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
De acuerdo a la gravedad:
Leve
- Ausencia de
insuficiencia
orgánica y/o
necrosis
pancreática
Moderadamente
grave
- Complicaciones
locales en
ausencia de
insuficiencia
orgánica
persistente
Grave
- Presencia de
insuficiencia
orgánica
persistente (por
Marshall
modificada)
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Insuficiencia orgánica:
puntuación de 2 o más en la
puntuación de Marshall
modificado
Necrosis pancreática: áreas
focales o difusas de parénquima
pancreático no viable, >3 cm de
tamaño o más de >30% del
páncreas
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Diagnóstico:
Se establece por la presencia de 2 de 3 de los
siguientes criterios:
1.- Dolor abdominal compatible
2.- Amilasa y/o lipasa sérica superior a 3 veces el límite superior de la normalidad
3.- Hallazgos característicos de las imágenes abdominales
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Estudios de laboratorio:
No puede usarse de manera confiable para el diagnóstico como
único estudio, se prefiere la lipasa sérica
Regresa a valores normales en 3-5 días, pero puede permanecer
normal hasta en el 20% de los pacientes
Puede estar normal en pancreatitis por hipertrigliceridemia o alcohol
Amilasa sérica
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Más específica, permanece más tiempo elevada en comparación con
la amilasa
Se puede elevar en otras condiciones como: nefropatía, apendicitis
y colecistitis, por lo que se debe realizar diagnóstico diferencial
Se toma como criterio diagnóstico cuando es de 3 a 5 veces superior
al límite de la normalidad
Lipasa sérica:
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Estudios de imagen:
Tomografía computarizada con contraste o
resonancia magnética
o Pacientes que el diagnóstico no es claro
o Pacientes que no mejoran clínicamente en
en las primeras 48-72 horas
o Para evaluar complicaciones
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Tomografía abdominal
contrastada:
Tiene más del
90% de
sensibilidad y
especificidad
para el
diagnóstico
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Los estudios de imagen solo son
necesarios si no se logra un diagnóstico
clínico
La necrosis pancreática se detecta hasta
72-96 horas después del inicio de los
síntomas
Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.
Cuadro clínico:
Dolor epigástrico o cuadrante superior izquierdo constante,
irradiado a espalda, pecho o flancos, de intensidad variable
El dolor sordo, cólico o localizado en región abdominal
inferior no es compatible con el diagnóstico
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Clasificación de la severidad:
Las clasificaciones revisadas de Atlanta y basadas en determinantes de la
pancreatitis aguda se han desarrollado para clasificar a los pacientes en
categorías de gravedad que tiene importancia pronóstica:
Clasificación Leve Moderada Severa
Clasificación de
Atlanta revisada
Sin falla orgánica,
complicaciones locales o
exacerbación de
comorbilidades
Falla orgánica transitoria
(<48 horas), complicaciones
locales y/o exacerbaciones
de comorbilidades
Falla orgánica persistente
Revisión basada
en Determinantes
Sin falla orgánica y no
necrosis peripancreática
Necrosis peripancreática
estéril y/o falla orgánica
transitoria (<48 horas)
Falla orgánica persistente
(>48 h) o necrosis
peripancreática infectada
Lee P, et al. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2019 Aug;16(8): 479-496.
Abordaje: Buscar la etiología más común
Realizar ecografía transabdominal en TODOS los pacientes
En ausencia de cálculos biliares y/o antecedente de consumo de alcohol, obtener triglicéridos
séricos y considerar posible etiología si >1000 mg/dL
En mayores de 40 años, debe considerarse posibilidad de tumor pancreático
En causas idiopáticas, la investigación endoscópica debe ser limitada, valorar riesgos y beneficios
Las pruebas genéticas se consideran en pacientes jóvenes (<30 años) si no hay una causa
evidente y existen antecedentes familiares de enfermedad pancreática
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Tratamiento:
Medidas iniciales
Hidratación agresiva
con 250-500 ml/hora
de solución cristaloide
isotónica
Considerar
comorbilidades
renales y/o
cardiovasculares, si la
depleción es grave
administrar bolos
Se puede emplear
Ringer lactato. Se
debe reevaluar al
paciente en intervalos
mínimos de 6 horas
durante 48 horas
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Metas de la terapia con fluidos:
Frecuencia cardiaca <120 latidos por minuto
Presión arterial media entre 65 y 85 mmHg
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Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.
Dolor:
Ningún analgésico en
particular es superior
Los opioides pueden
disminuir la necesidad
de analgésicos
suplementarios
Analgesia epidural es
una opción en
pacientes graves
Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.
Nutrición
De manera iniciar se
debe indicar el ayuno
en el paciente
En la pancreatitis leve
se reinicia la vía oral si
no hay náusea ni
vómitos, y el dolor se ha
resuelto, con dieta
sólida baja en grasas o
líquida
En la pancreatitis severa
se recomienda nutrición
enteral para prevenir
complicaciones
infecciones, y como
última opción nutrición
parenteral
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
CPRE
En pacientes con
pancreatitis y
colangitis aguda
concurrente
De preferencia realizar
dentro de las 24 h de
ingreso
No es necesaria de
manera temprana si
no hay evidencia
clínica o de
laboratorio de
obstrucción biliar en
curso
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Antibióticos
No de forma sistémica,
solo si existe infección
extrapancreática como
colangitis, infección de
catéter, bacteremia,
IVU o neumonía
Solo emplear en
pacientes con datos de
necrosis infectada:
aquellos que se
deterioran o no
mejoran tras 7-10 días
de hospitalización
Los antibióticos que
penetran el páncreas
son carbapenémicos,
quinolonas y
metronidazol
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Cirugía
Colecistectomía antes
del alta si se confirman
cálculos biliares, si tiene
PA biliar necrotizante se
postpone hasta que
ceda la infección
Los pseudoquistes
asintomáticos y necrosis
pancreática no justifica
la intervención,
independientemente
del tamaño, ubicación o
extensión
En pacientes estables
con necrosis infectada
se prefiere drenaje
quirúrgico, radiológico
y/o endoscópico 4
semanas posterior al
cuadro
Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
Algoritmo
de
tratamiento:
Lee P, et al. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2019 Aug;16(8): 479-496.
Complicaciones locales:
Acumulación de líquido
pancreático o
peripancreático es lo
más frecuente
Las colecciones
peripancreáticas tienen
líquido homogéneo
Si duran más de 4
semanas se denominan
pseudoquistes
pancreáticos
Las colecciones de la
pancreatitis necrotizante
tienen cantidades
variables de líquido y
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intestinal, trombosis de
vena porta o esplénica
Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.

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Pancreatitis Aguda

  • 2. Definición La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio que se instaura súbitamente, desencadenado por la activación inapropiada de enzimas pancreáticas, produciendo lesión tisular y respuesta inflamatoria Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 3. Epidemiología Incidencia de 4.9 a 73.4 casos por 100,000 habitantes Aumento en los últimos años Causa de 70 hospitalizaciones por 100,000 pacientes Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 4. Etiología: Cálculos biliares (40-70%) Debe impulsar a la derivación de colecistectomía Alcohol (25-35%) Considerar si >50 g al día y más de 5 años La causas más comunes son: Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 5. Otras causas: Medicamentos 6 mercaptopurina, Azatioprina (la mayoría de los fármacos pueden ser causa) Agentes infecciosos Causas metabólicas Hipertrigliceridemia primaria (1-4%) Neoplasias En pacientes mayores de 40 años (siendo el más común el adenocarcinoma de páncreas) o hipercalcemia Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 6. Fisiopatología: Los eventos celulares centrales incluyen: señalización patológica de calcio, disfunción mitocondrial, activación prematura del tripsinógeno dentro de células acinares y macrófagos Estos eventos son provocados por toxinas de células acinares comunes como alcohol, nicotina o ácidos biliares Existe obstrucción ductal lo que favorece la exposición del ácido biliar al resto de las células, con el desencadenamiento de una respuesta inflamatoria Lee P, et al. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2019 Aug;16(8): 479-496.
  • 7. Clasificación: Por tiempo de evolución: Precoz (<1 semana) Tardía (>1 semana) Caracterizada por complicaciones locales (líquido peripancreático, necrosis pancreática, pseudoquistes y necrosis de paredes) Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 8. De acuerdo a la gravedad: Leve - Ausencia de insuficiencia orgánica y/o necrosis pancreática Moderadamente grave - Complicaciones locales en ausencia de insuficiencia orgánica persistente Grave - Presencia de insuficiencia orgánica persistente (por Marshall modificada) Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 9. Insuficiencia orgánica: puntuación de 2 o más en la puntuación de Marshall modificado Necrosis pancreática: áreas focales o difusas de parénquima pancreático no viable, >3 cm de tamaño o más de >30% del páncreas Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 10. Diagnóstico: Se establece por la presencia de 2 de 3 de los siguientes criterios: 1.- Dolor abdominal compatible 2.- Amilasa y/o lipasa sérica superior a 3 veces el límite superior de la normalidad 3.- Hallazgos característicos de las imágenes abdominales Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 11. Estudios de laboratorio: No puede usarse de manera confiable para el diagnóstico como único estudio, se prefiere la lipasa sérica Regresa a valores normales en 3-5 días, pero puede permanecer normal hasta en el 20% de los pacientes Puede estar normal en pancreatitis por hipertrigliceridemia o alcohol Amilasa sérica Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 12. Más específica, permanece más tiempo elevada en comparación con la amilasa Se puede elevar en otras condiciones como: nefropatía, apendicitis y colecistitis, por lo que se debe realizar diagnóstico diferencial Se toma como criterio diagnóstico cuando es de 3 a 5 veces superior al límite de la normalidad Lipasa sérica: Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 13. Estudios de imagen: Tomografía computarizada con contraste o resonancia magnética o Pacientes que el diagnóstico no es claro o Pacientes que no mejoran clínicamente en en las primeras 48-72 horas o Para evaluar complicaciones Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 14. Tomografía abdominal contrastada: Tiene más del 90% de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 15. Los estudios de imagen solo son necesarios si no se logra un diagnóstico clínico La necrosis pancreática se detecta hasta 72-96 horas después del inicio de los síntomas Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.
  • 16. Cuadro clínico: Dolor epigástrico o cuadrante superior izquierdo constante, irradiado a espalda, pecho o flancos, de intensidad variable El dolor sordo, cólico o localizado en región abdominal inferior no es compatible con el diagnóstico Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 17. Clasificación de la severidad: Las clasificaciones revisadas de Atlanta y basadas en determinantes de la pancreatitis aguda se han desarrollado para clasificar a los pacientes en categorías de gravedad que tiene importancia pronóstica: Clasificación Leve Moderada Severa Clasificación de Atlanta revisada Sin falla orgánica, complicaciones locales o exacerbación de comorbilidades Falla orgánica transitoria (<48 horas), complicaciones locales y/o exacerbaciones de comorbilidades Falla orgánica persistente Revisión basada en Determinantes Sin falla orgánica y no necrosis peripancreática Necrosis peripancreática estéril y/o falla orgánica transitoria (<48 horas) Falla orgánica persistente (>48 h) o necrosis peripancreática infectada Lee P, et al. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2019 Aug;16(8): 479-496.
  • 18. Abordaje: Buscar la etiología más común Realizar ecografía transabdominal en TODOS los pacientes En ausencia de cálculos biliares y/o antecedente de consumo de alcohol, obtener triglicéridos séricos y considerar posible etiología si >1000 mg/dL En mayores de 40 años, debe considerarse posibilidad de tumor pancreático En causas idiopáticas, la investigación endoscópica debe ser limitada, valorar riesgos y beneficios Las pruebas genéticas se consideran en pacientes jóvenes (<30 años) si no hay una causa evidente y existen antecedentes familiares de enfermedad pancreática Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 19. Tratamiento: Medidas iniciales Hidratación agresiva con 250-500 ml/hora de solución cristaloide isotónica Considerar comorbilidades renales y/o cardiovasculares, si la depleción es grave administrar bolos Se puede emplear Ringer lactato. Se debe reevaluar al paciente en intervalos mínimos de 6 horas durante 48 horas Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 20. Metas de la terapia con fluidos: Frecuencia cardiaca <120 latidos por minuto Presión arterial media entre 65 y 85 mmHg Gasto urinario mínimo de 0.5 a 1.0 ml/kg/hora Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.
  • 21. Dolor: Ningún analgésico en particular es superior Los opioides pueden disminuir la necesidad de analgésicos suplementarios Analgesia epidural es una opción en pacientes graves Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.
  • 22. Nutrición De manera iniciar se debe indicar el ayuno en el paciente En la pancreatitis leve se reinicia la vía oral si no hay náusea ni vómitos, y el dolor se ha resuelto, con dieta sólida baja en grasas o líquida En la pancreatitis severa se recomienda nutrición enteral para prevenir complicaciones infecciones, y como última opción nutrición parenteral Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 23. CPRE En pacientes con pancreatitis y colangitis aguda concurrente De preferencia realizar dentro de las 24 h de ingreso No es necesaria de manera temprana si no hay evidencia clínica o de laboratorio de obstrucción biliar en curso Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 24. Antibióticos No de forma sistémica, solo si existe infección extrapancreática como colangitis, infección de catéter, bacteremia, IVU o neumonía Solo emplear en pacientes con datos de necrosis infectada: aquellos que se deterioran o no mejoran tras 7-10 días de hospitalización Los antibióticos que penetran el páncreas son carbapenémicos, quinolonas y metronidazol Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 25. Cirugía Colecistectomía antes del alta si se confirman cálculos biliares, si tiene PA biliar necrotizante se postpone hasta que ceda la infección Los pseudoquistes asintomáticos y necrosis pancreática no justifica la intervención, independientemente del tamaño, ubicación o extensión En pacientes estables con necrosis infectada se prefiere drenaje quirúrgico, radiológico y/o endoscópico 4 semanas posterior al cuadro Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. Guía del American College of Gastroenterology: Manejo de la pancreatitis aguda. Soy J Gastroenterol. 2013; 108: 1400-1415.
  • 26. Algoritmo de tratamiento: Lee P, et al. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2019 Aug;16(8): 479-496.
  • 27. Complicaciones locales: Acumulación de líquido pancreático o peripancreático es lo más frecuente Las colecciones peripancreáticas tienen líquido homogéneo Si duran más de 4 semanas se denominan pseudoquistes pancreáticos Las colecciones de la pancreatitis necrotizante tienen cantidades variables de líquido y detritos necróticos Otras: síndrome compartimental abdominal, isquemia intestinal, trombosis de vena porta o esplénica Boxhoorn L, Voermans R, Bouwense S, et al. Aucte pancreatitis. Lancet. 2020; 396: 726–34.