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Universidad Autónoma de Baja            California                    Escuela de Ciencias de la Salud                     ...
Base molecular del cáncer        Principios fundamentales                               En la base de la carcinogenia suby...
Los tumores son monoclonalesUn tumor se forma por la expansiónclonal de una única célula precursoraque ha sufrido daño gen...
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Principales dianas del daño genéticoGenes supresores                 Sus alelos mutantes se                               ...
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Principales dianas del daño genético        Genes   implicados en la                                    Diana principal de...
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos.    Tanto a nivel fenotípico como    genético,   resultante   de    la   ...
Principales dianas del daño genético                             R. Erika Zamora Cerritos
Alteraciones esenciales para la transformación maligna.                         Autosuficiencia en las señales de         ...
Fernanda Uribe Del Castillo
Autosuficiencia en las señales de crecimiento:                 Oncogenes                       OncogenesGenes que promueve...
Oncoproteínas                         Activación transitoriaLa unión de un factor                                 Transmis...
Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas.• Las proteínas codificadas por protooncogenes  pueden funcionar como:          ...
Factores de crecimientoParácrina      Autócrina                                       Raúl Alberto Trejo Brau Fisiológica ...
Receptores de factor de crecimiento• Las proteínas transmembrana con dominio citoplasmático  para tirosina cinasa es una c...
Receptores de factor de crecimiento     Las variaciones oncogenas de estos receptores se asocian con la dimerización y    ...
Receptores de factor de crecimiento                          Mutaciones.                                                  ...
Proteínas transductoras de señal.                                     Interior de la                                      ...
Oncogén RAS/ Rat Sarcoma.                                               HRAS, KRAS, NRAS                    Existen 3 en e...
Oncogen RASHRAS 20%• Tumores Vejiga.    KRAS 50-90%    • Carcinomas colon, páncreas, endometrio y tiroides.    NRAS 30%   ...
Vía RAS-MAP cinasas
Estimulación       Oncogén RAS del Receptor  GDP - GTP  Bloqueo deHidrolisis de GTP    por GAP      RASActivo, acumulo    ...
Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas.                                  Melanoma   Alteración                         ...
Oncogén RAS como diana terapéutica                         Andrés Valle Gutiérrez
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor                                         ABL translocación del Tirosina cin...
B. Patricia Verdugo
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor                                     MutacionesTirosinas cinasas           ...
Factores de transcripción    Todas las vías de transducción de la señal         ConvergenNúcleo; donde se activa un gran b...
El oncogén MYC                          Inducidos           Después de un                        rápidamente            in...
Actividades moduladas por MYC    Acetilación de      histonas.               Reducción de la               adhesión celula...
El oncogén MYCLa sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación   de mas orígenes de losnecesarios para la división    ...
Ciclinas y CDK   Se han identificado   mas de 15 ciclinas        de las cuales    D, E, A y B aparecensecuencialmente dura...
Ciclinas y CDK                    Los contratiempos que afectan la                expresión de ciclina D o de CDK4 parecen...
CDK y CDKI                            Familia CIP/WAF:                                                          Inhibe de ...
CDK y CDKI CIP/WAF   INK 4*P27 inhibea la ciclinaE/CDK2                            Fernanda Uribe Del Castillo
CDK y CDKIDeleción o inactivación adquirida somáticade p16 se observa en:       75% de los carcinomas pancreáticos.       ...
Puntos de control del ciclo celular• Existen dos puntos de control principales en el ciclo celular:    G1/S:              ...
Puntos de control del ciclo celular• Para poder funcionar adecuadamente, los puntos de control      del ciclo celular requ...
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Base molecular del cancer

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  1. 1. Universidad Autónoma de Baja California Escuela de Ciencias de la Salud Campus Valle Dorado Patología Básica Base Molecular del CáncerIntegrantes:Trejo Brau Raúl, Uribe Del Castillo Fernanda, Valle Gutierrez Andrés, Verdugo SantoyoBertha Patricia, Zamora Cerritos Remedios Erika.
  2. 2. Base molecular del cáncer Principios fundamentales En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal. Daño genético que Sustancias se hereda en la Radiaciones Virus línea germinal químicasEl daño genético puede adquirirse por la acción de agentes ambientales. Sin embargo notodas las mutaciones están inducidas ambientalmente. R. Erika Zamora Cerritos
  3. 3. Los tumores son monoclonalesUn tumor se forma por la expansiónclonal de una única célula precursoraque ha sufrido daño genético.Análisis de los patrones de metilaciónadyacentes al locus polimórfico del gen delreceptor de andrógenos humano, (AR). La frecuencia de marcadores polimórficos ligados a X en la población general es mayor al 90%. R. Erika Zamora Cerritos
  4. 4. Principales dianas del daño genético Protooncogenes Por lo tanto sus alelos Cuando se produce una mutación en un alelo mutantes se consideran se activan y se transforman en ONCOGENES. dominantes.R. Erika Zamora Cerritos
  5. 5. Principales dianas del daño genéticoGenes supresores Sus alelos mutantes se consideran recesivos. tumorales Deben dañarse ambos alelos normales para que se pueda producir una transformación. HAPLOINSUFICIENCIA Existen excepciones…
  6. 6. Principales dianas del daño genético Genes reguladores o genes que regulan la apoptosisMutación Se comportan como Protooncogenes o genes supresores tumorales. p53
  7. 7. Principales dianas del daño genético Genes implicados en la Diana principal del daño genético. reparación del ADN Las células con mutaciones en estos genes desarrollan un FENOTIPO MUTADOR.microARN o ARNmi: relacionadas con la regulación de la expresión génica.
  8. 8. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples. En un período de tiempo los tumores se hacen más agresivos y adquieren un mayor potencial maligno. Este fenómeno se conoce como PROGRESIÓN TUMORAL. A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidad variables de crecer, invadir, metastizar y resistir o responder al tratamiento. R. Erika Zamora Cerritos
  9. 9. Principales dianas del daño genético R. Erika Zamora Cerritos
  10. 10. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. Autosuficiencia en las señales de crecimiento. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.• Siete cambios fundamentales de Evasión de la apoptosis. la fisiología celular que juntos Potencial replicativo ilimitado. determinan el fenotipo maligno: Angiogenia mantenida. Capacidad para invadir y metastatizar. *GENES asociados al cáncer. Defectos en la reparación del DNA. Fernanda Uribe Del Castillo
  11. 11. Fernanda Uribe Del Castillo
  12. 12. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: Oncogenes OncogenesGenes que promueven el crecimiento de células cancerosas. Creados Por mutaciones en los protooncogenes. Productos Oncoproteínas. Raul Trejo Brau
  13. 13. Oncoproteínas Activación transitoriaLa unión de un factor Transmisión de la y limitada del receptor de crecimiento a su señal translucida del de factores de receptor especifico. citosol hasta el núcleo. crecimiento. Inducción y activación Entrada y progresión de factores de la celula en el ciclo reguladores nucleares celular, dando la que inician la división celular. transcripción del DNA. Raul Trejo Brau
  14. 14. Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas.• Las proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como: Raúl Alberto Trejo Brau Factores de crecimiento o sus receptores. Factores de transcripción o Transductores de señal. componentes del ciclo celular. Raul Trejo Brau
  15. 15. Factores de crecimientoParácrina Autócrina Raúl Alberto Trejo Brau Fisiológica Fisiológica (normal) (normal) Patológica Raul Trejo Brau
  16. 16. Receptores de factor de crecimiento• Las proteínas transmembrana con dominio citoplasmático para tirosina cinasa es una clase importante de receptores de factor de crecimiento. Raúl Alberto Trejo Brau • La cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento Esto es causado por: específicos. • Por la dimerizacion del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la casacada de señales. Raul Trejo Brau
  17. 17. Receptores de factor de crecimiento Las variaciones oncogenas de estos receptores se asocian con la dimerización y Raúl Alberto Trejo Braula activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Receptores mutantes liberan señales mitogenas continuas a la célula. Raul Trejo Brau
  18. 18. Receptores de factor de crecimiento Mutaciones. Raúl Alberto Trejo BrauLos receptorespuedenactivarse en Redistribución génica.los tumorespor: Sobreexpresión. Raul Trejo Brau
  19. 19. Proteínas transductoras de señal. Interior de la membrana. Imitan PTS Reciben señales delOncoproteínas exterior al núcleo. Mas conocida RAS. Andrés Valle Gutiérrez
  20. 20. Oncogén RAS/ Rat Sarcoma. HRAS, KRAS, NRAS Existen 3 en el genoma humano: 15 – 20% Anomalías genéticas en tumores.Oncogén Ras Cascada de señales. Mitosis Factores de crecimiento. Andrés Valle Gutiérrez
  21. 21. Oncogen RASHRAS 20%• Tumores Vejiga. KRAS 50-90% • Carcinomas colon, páncreas, endometrio y tiroides. NRAS 30% • Tumores hematopoyéticos y adenocarcinoma de pulmón.Infrecuente• CaCU y Mama. Andrés Valle Gutiérrez
  22. 22. Vía RAS-MAP cinasas
  23. 23. Estimulación Oncogén RAS del Receptor GDP - GTP Bloqueo deHidrolisis de GTP por GAP RASActivo, acumulo de GTP Activación dela MAP Cinasa Fuerza mitosis Andrés Valle Gutiérrez
  24. 24. Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas. Melanoma Alteración y Nevos de BRAF NO ES SUFICIENTE PARA CAUSAR ONCOGENIA, Oncogén requiere de factores RAS genéticos (p53) y epigenéticos. Neurofibro- matosis Alteración familiar del tipo I de GAP Andrés Valle Gutiérrez
  25. 25. Oncogén RAS como diana terapéutica Andrés Valle Gutiérrez
  26. 26. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor ABL translocación del Tirosina cinasa c-ABL LMC- LLA cromosoma 9 al 22 Tirosina cinasa BCR- Se fusiona con el gen ABL oncógena BCR Gen quimérico constitutivamente activa La fracción BCR Prot. de fusión BCR- promueve la ABL actividad autoasociación BCR- cinasa ABL B. Patricia Verdugo
  27. 27. B. Patricia Verdugo
  28. 28. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor MutacionesTirosinas cinasas puntuales que Mantienen la no asociadas a se activan anulan la función normalmente actividad receptor. de dominios enzimática bajo reguladores control. negativos. Ejemplo: trastornos mieloproliferativos (policitemia vera y la mielofibrosis primaria) Se asocian Mutaciones Proliferación independiente de puntuales Factores de factor de activadoras de la Activa transcripción de Promueve crecimiento y tirosina cinasa la familia STAT n supervivencia de JACK2. células tumorales. B. Patricia Verdugo
  29. 29. Factores de transcripción Todas las vías de transducción de la señal ConvergenNúcleo; donde se activa un gran banco de genes respondedores que orquestan elavance ordenado de la célula a través del clico mitótico . La consecuencia final de la señal a través de oncogenes como RAS o ABL es: Estimulación inapropiada y continua de factores de La autonomía del crecimiento transcripción nucleares que puede producirse como conducen genes promotores consecuencia de mutaciones que del crecimiento. afectan a los genes que regulan la transcripción. B. Patricia Verdugo
  30. 30. El oncogén MYC Inducidos Después de un rápidamente incrementoGenes de respuesta cuando las células transitorio del ARN precoz inmediata. quiescentes mensajero MYC, la reciben una señal expresión disminuye para dividirse. hasta un nivel basal. B. Patricia Verdugo
  31. 31. Actividades moduladas por MYC Acetilación de histonas. Reducción de la adhesión celular. Aumento de la motilidad celular. Aumento de actividad de proteínas y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de división de la célula.B. Patricia Verdugo
  32. 32. El oncogén MYCLa sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación de mas orígenes de losnecesarios para la división celular normal, o puentear puntos de control implicados en lareplicación, conduciendo a daño genómico y Conjunto de factores acumulación de de transcripción que mutaciones. pueden actuar concertadamente para reprogramar las Se puede decir células somáticas hacia células madres pluripotenciales. B. Patricia Verdugo
  33. 33. Ciclinas y CDK Se han identificado mas de 15 ciclinas de las cuales D, E, A y B aparecensecuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o mas CDK. Fernanda Uribe Del Castillo
  34. 34. Ciclinas y CDK Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o de CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente en la transformación neoplasia. Sobreexpresión del gen de Amplificación del gen ciclina D: CDK4: Mama Esófago Melanomas Hígado Sarcomas Subgrupo de linfomas Glioblastomas*También ocurren mutaciones que afectan a las ciclinas B y E y otras CDK, pero son mucho menos frecuentes. Fernanda Uribe Del Castillo
  35. 35. CDK y CDKI Familia CIP/WAF: Inhibe de •CDKN1-A, B y C forma extensa o a las CDK. •P21, p27 o 057Mientras que las ciclinasactivan a lasCDK, existen inhibidores(CDKI) que ejercen uncontrol negativo sobre elciclo celular. Familia INK4: Tiene efectos selectivos •CDKN2-B, A, C y D sobre la ciclina o D/CDK4 y •p15, p16, p18 y p19 D/CDK6. Fernanda Uribe Del Castillo
  36. 36. CDK y CDKI CIP/WAF INK 4*P27 inhibea la ciclinaE/CDK2 Fernanda Uribe Del Castillo
  37. 37. CDK y CDKIDeleción o inactivación adquirida somáticade p16 se observa en: 75% de los carcinomas pancreáticos. *Las mutaciones de p16 en la línea 40-70% de los glioblastomas. germinal se asocian con un 50% de los canceres esofágicos. 25% de los gemelos 20-70% de las leucemias predispuestos a linfoblásticas agudas. melanoma. 20% de los carcinomas pulmonares de células no pequeñas, sarcomas de partes blandas y canceres de vejiga. Fernanda Uribe Del Castillo
  38. 38. Puntos de control del ciclo celular• Existen dos puntos de control principales en el ciclo celular: G1/S: G2/M: Comprueba si existe Monitoriza la finalización de la replicación de DNA y daño en el DNA y, de comprueba si la célula haberlo, impide la puede iniciar la mitosis de replicación de las forma segura y separar las células. cromátidas hermanas. De no poder reparar los problemas con el ADN, se activan las vías apoptósicas. Fernanda Uribe Del Castillo
  39. 39. Puntos de control del ciclo celular• Para poder funcionar adecuadamente, los puntos de control del ciclo celular requieren de sensores de lesión del DNA, transductores de señal y moléculas efectoras. Sensores Transductores Efectores• Proteínas de la • Familias de la cinasa • G1/S: gen p53 a familia RAD. CHK. través de la proteína• Proteína mutada de p21. la ataxia • G2/M:mecanismos telangiectasia (ATM). tanto dependientes como independientes de p53. *Los defectos de los componentes del punto de control del ciclo celular son una causa fundamental de inestabilidad génica en las células cancerosas. Fernanda Uribe Del Castillo
  40. 40. Por suatención, gracias.

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