Biología molecular del cáncer mama

4,295 views

Published on

principios generales

Published in: Health & Medicine
0 Comments
3 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
4,295
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
9
Actions
Shares
0
Downloads
232
Comments
0
Likes
3
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Biología molecular del cáncer mama

  1. 1. CARLOS ANDRES OSSA GOMEZ CIRUGIA ONCOLOGICA DE MAMA Candidato Master Oncologia Molecular CNIO Madrid españa 2013-2015
  2. 2. FACTOR DE RIESGO
  3. 3. ORIGEN MULTIFACTORIAL GENETICA-EPIGENETICA
  4. 4.  Homeostasis de los tejidos  Anomalías Fenotípicas  Proliferación Celular  Oncogenes  Genes de supresión tumoral  Muerte celular  Genes apoptóticos  Genes antiapoptóticos • Pérdida de diferenciación • Mayor movilidad • Menor sensibilidad a fármacos • Desregulación del ciclo celular
  5. 5.  Los protooncogenes genes normales responsables de codificación proteínas nucleares, citoplasm áticas y de membrana,  intervienen en la homeostasis celular,  nivel de expresión estrictamente regulado  oncogén : gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén.  Los oncogenes no son la única causa del cáncer (sist inmune, huésped, facto res ambientales )
  6. 6.  Contribuyen a la transformación maligna  Señales positivas de crecimiento  Factores de crecimiento anormalmente activados  Moléculas transmisoras de señales intracelulares  Factores nucleares de la transcripción  Favorecen la progresión del ciclo celular
  7. 7. PROTOONCOGEN : > Proliferación • R.H. • EGFR • VEGF • PDGFR • FGF • Ras • Fos • Jun • Myc • Bcl 2 • mTOR ONCOSUPRESORES : < Apoptosis • Rb • P53 • P21 • P16 • P19 • BRCA • PTEN (Cowden-Hartosis)) • STKII/LKBI • ATM (Ataxia- Telangiectasia) • mdm2 • PARP : poli(ADN- Ribosa)polimerasa)
  8. 8. pRb p53 Inhibe progresión de la fase G1 a la S • Inhibe complejos ciclina/cdk • Detiene la célula en G1 • Apoptosis por daño en DNA • Mutación más frecuente en cánceres humanos • Cualquier inhibidor de cdk • Mutación sola en estos genes NO causa malignización
  9. 9. • Predisposición genética para retinoblastoma • Importante en el control ciclo celular • RB: p105-RB : Masa 105 Kd • Punto de control G1/S • Fosforilación : Inactivo • RB : Controla Cdk • Mutación : Paso prematuro FASE S
  10. 10. • Mutada 50 % de los tumores : “acumulo de mutaciones” • Asociación : MDM2 : inactivación P53 • Li-Fraumeni :Ca mama y téjidos blandos : 90 % a los 70 años • VPH • Activa : p21. p17. p19 • Asociado reparación por radiación
  11. 11. • Proteína 1863 aminoácidos • Cromosoma 17 gen 22 exones, 11 intrones • Mayoría de las mutaciones • Ashkenazi : 185 del AG – 5382insC (inserción deoxycytidylate ) • Colombia : 3450 del CAAG • Características tumorales : Más agresivos
  12. 12. • 3418 aminoácidos • Cromosoma 13 • Ashkenazi : 999 del 5, 6174 del T • Colombia : 3034 del ACAA
  13. 13.  Muerte celular  Programada  Dependiente de energía  Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidos  SNC  Linfoide
  14. 14.  Morfológico  Bioquímico • Condensación y fragmentación del núcleo • ↓ tamaño celular • Desorganización de membrana celular • Desorganización de organelos • Fragmentación del DNA
  15. 15.  La pérdida de señales apoptóticas podría ser una mutación crítica par la cancerogénesis  Modelo de cancerogénesis 1. Mutación en gen que promueva proliferación 2. Mutación bloquea respuesta de muerte celular 3. Mutaciones dan fenotipo característico al tumor
  16. 16. 1. Nutrientes aportados del microentorno 2. Angiogénesis 3. Inhibe expresión de células cohesivas 4. Separación y embolización de células tumorales
  17. 17. 5. Adhesión a lechos capilares 6. Invasión al parénquima 7. Proliferación en el parénquima 8. Evitar la destrucción 9. Formar una nueva red vascular
  18. 18.  Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentes  Hiperemia  Neovascularización inicial  Periferia del tumor  Necrosis central en tumores de rápido crecimiento
  19. 19.  Vasos > 30μm circulación de células tumorales situ  Membrana basal  Carecen de vascularización  No metástasis
  20. 20. Inductores de angiogénesis  FGF  VEGF  VPF  Angiogenina  Angiotropina  EGF  Fibrina  Nicotinamida  PD-ECGF  TGF-α  TGF-β  TNF-α
  21. 21. Proliferación Migración Penetrar en el estroma Expansión de brotes capilares morfogénesisCapilar
  22. 22.  Tumores humanos son heterogéneos  Proceso de metástasis es secuencial  Angiogénesis es NECESARIA, mas NO SUFICIENTE  Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio
  23. 23.  Detención de émbolos  Infiltración en el parénquima  Inicia el crecimiento
  24. 24. 1. Presión mecánica 2. Motilidad  Rápida multiplicación  Infiltración • Menor cohesión • Cadherina E • Mutaciones gen cadherina E • Elementos citoesqueléticos • Factores de automovilidad
  25. 25. • Adhesión preferente a colágeno IV • Enzimas • Degradan MEC • Relación con capacidad metastásica 3. Destrucción de Tejidos
  26. 26. • Penetración en vasos sanguíneos • Supervivencia de células tumorales • Detención y adhesión • Invasión de la pared • Extravasación al tejido • Multiplicación • Crecimiento de vasculatura • Crecimiento del tumor
  27. 27.  Agregados tumorales  Células son eliminadas  Mayor coagulabilidad • Duración clínica • Tamaño • Zonas necróticas Forman agregados ↑ niveles de tromboplastina Actividad de procoagulante-A Forman coagulos de fibrina Mayor formación de metástasis Anticoagulantes
  28. 28.  Regula la vasodilatación  Regula agregación plaquetaria  Mediador citotóxico  Se asocia con apoptosis de células tumorales  Detención de células tumorales en capilares
  29. 29. Desgaste del endotelio Atrapamiento mecánico Tejidos dañados – Expone membrana basal – Se adhieren cel tumorales, plaquetas, li nfocitos
  30. 30.  Adhesión  Selectina E  CHOs tipo mucina  MEC: fibronectina, laminina, t rombospondina  Extravasación  Destruye vasos circundantes  Atraviesa membrana basal  Sigue leucocitos migratorios  Respuesta a factores específicos de tejido
  31. 31.  Interacción con tejidos del huésped  Formación de metástasis en sitios específicos  Hueso >> carcinoma prostático  Inhibidores específicos de tejidos  Mamastina, anfirregulina  Factores de crecimiento propios del huésped influyen en proliferación  CA colon >> TGF-α, HGF
  32. 32.  Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitoso  Mecanismos • Permanecen en fase G0 • Implantación en tejido conectivo • Cápsula • Equilibrio division/muerte • Células normales en órganos ectópicos • Deficiente neovascularización
  33. 33.  Neoplasias biológicamente heterogéneas  Proceso metastásico altamente selectivo  Mayoría de CA proceden de una única célula  Diversidad se debe a inestabilidad genética  Progresión neoplásica  No todas las células de un tumor primario se diseminan  Más metastásica, mayor difersificación fenotípica
  34. 34.  Paget  Ewing  Actualmente • 1889 • Autopsias de CA mama • Teoría de la semilla y la tierra • 1929 • Estructura anatómica del sistema vascular • Selectivo • Favorece crecimiento de subpoblaciones • Depende de interacciones CA/huesped
  35. 35.  bFGF  IL-8  IFN • Favorece crecimiento de cel endotelial • CHCR en riñón • CHCR en subdermis • Induce neovascularización • Relación con capacidad metastásica de melanoma • Melanoma con queratinocitos • Melanoma con hepatocitos • Inhibe angiogénesis • Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma de Kaposi • Inhibe expresión de bFGF
  36. 36.  CCH en riñón, colon o hígado  CCH en subepidermis • Metástasis • Forma activa de colagenasa IV • Doble cantidad de colagenasa IV • Fibroblastos no producen INF-β • Pseudocápsula • No metástasis • Forma latente de colagenasa IV • menor cantidad de colagenasa IV • Fibroblastos producen INF-β
  37. 37.  Antigenicidad  Linfocitos  Metástasis evaden vigilancia inmune  Importantes para inmunoterapia de metástasis  Antigenicidad del tumor  Capacidad del huésped para organizar una respuesta inmune
  38. 38.  Formación de metástasis requiere completar todas las etapas  Hibridación colorimétrica in situ (ISH)  Crecimiento (EGFR)  Angiogénesis (bFGF, IL-8)  Invasión (colagenasa IV)  Adhesión (cadherina E, CEA)  Resistencia a fármacos(mdr-1)
  39. 39. IMPLICACIONES CLINICAS DE LOS MODELOS DE BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER 1) DESARROLLO TERAPIAS TARGET 2) RECONOCIMIENTO COMPRTAMIENTO TUMORAL 3) DETERMINACION DE FARTORES PREDICTORES Y PRONOSTICOS EN CA DE MAMA 4) PERFILES GENETICOS

×