9.1 restricci tony

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  • Como el proceso de reordenamiento es similar para los dos tipos de receptores (TCR alfa, beta y TCR gama, delta) explicaremos solo el de TCR Beta que es mayoritario dentro de la poblacion de celulas T.,
  • 9.1 restricci tony

    1. 1. Procesamiento y presentacion de antigenos<br />
    2. 2. Restricción de células T por MHC propio<br />
    3. 3. PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS<br />La formación del complejo péptido-MHC requiere que el antígeno de proteína sea degradado en péptidos en una secuencia de eventos llamada Proceso Antigénico. <br />El péptido degradado se asocia con el MHC en el interior de la célula y el complejo péptido-MCH son transportados a la membrana donde son exhibidos (PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS)<br />
    4. 4. RESTRICCIÓN MCH PROPIA<br />Ambos CD4 y CD8 reconocen antígenos solo cuando son presentados a la membrana celular en asociación con su propia molécula de MHC.<br />
    5. 5.
    6. 6. MCH clase I y clase II son asociadas a péptidos que han sido procesados en diferentes compartimientos intracelulares.<br />Clase I se unen a péptidos de antígenos endógenos que han sido procesados en el citoplasma celular (ej. proteínas normal celular o proteínas ,viral o bacterial , en células infectadas).<br />MCH clase II se unen a péptidos de antígenos exógenos que son internalizados por fagocitosis o endocitosis y procesados por vía eondocítica.<br />La especicificidad del receptor T se define por el péptido que reconoce y por la molécula MCH que a la que se une.<br />
    7. 7. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS<br />
    8. 8. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO<br />Captan, procesan y presentan el antígeno al linfocito TCD4<br />Carácterísticas<br />Deben ser capaz de fagocitar o endocitar el antígeno<br />Deben degradar al antígeno en péptido en el endosoma o fagolisosoma (procesamiento)<br />Deben expresar el MHC clase II con el péptido unido<br />Deben presentar el antígeno al linfocito TCD4<br />
    9. 9. Células presentadoras de antígenos<br />
    10. 10.
    11. 11.
    12. 12.
    13. 13.
    14. 14. ACTIVACIÓN DE CÉLULAS T POR CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO<br />i<br />i<br />
    15. 15. VÍAS DE <br />ENTRADA <br />DE<br />ANTÍGENO<br />
    16. 16. Rutas de ProcesamientodelAntígeno<br />
    17. 17.
    18. 18. VÍAS DE PROCESAMIENTO-PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS<br />
    19. 19. VÍA ENDÓGENA: PRESENTACIÓN POR MHC-I<br />
    20. 20. Complejos de histocompatibilidad II<br />
    21. 21. MHC 2<br />Aqui son genes quecodificanglucoproteinas, con forma o estructura de unainmunoglobulinaperoque a suvezel complejo sera formadopor dos cadenasunacadena a y una b.<br />Cadauna con dos dominios.<br />
    22. 22. Cadauna de ellasunidas a la membranacelular (poruna region transmembrana)<br />Estasmoleculasestanpresentes en celulaspresentadoras de antigeno (dendriticasyfagociticasypersentan el antigenodigerido a los linfocitosTh (Cd4)<br />El peptidoantigenico se aloja en la hendiduraformadapordominios a1 y b1.<br />
    23. 23. .<br /><ul><li>Se presentan en 6 isotipos
    24. 24. Clasicas: Quepresentanpeptidosantigenicos a linfocitos T4
    25. 25. (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR)
    26. 26. No clasicas: Accesorias con funcionesintracelulares No localizadas en membranacelular, si no en membranasinternas de los lisosomas, cargan los antigenossobrelas MHC 2, estas son HLA-DM HLA-DO</li></li></ul><li>Visión Global de la Presentación del Antígeno<br />
    27. 27. MHC y antígeno<br />No reconocen antígenos sin ser presentados por MHC<br />Las células TH CD4 reconocen MHC clase II<br />solo expresado por APC<br />Las células TCCD8 y MHC clase I <br />Expresado por casi todas las células)<br />
    28. 28. Presentación de antígeno<br />Procesamiento del antígeno: <br />la degradación del antígeno proteico hasta péptidos.<br />Presentación del antígeno procesado:<br /> es la asociación de algunos de esos péptidos con moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC).<br />Existen dos vías (citosólica y endocítica)<br />
    29. 29. Vía citosólica<br />En el caso de infección por un parásito intracelular se unen a pétidos derivados de proteasas del patógeno. <br />Virus, bacterias y protozoarios <br /><ul><li>Péptidos se derivan de procesamiento citosólico del antígeno endógeno.
    30. 30. Los linfocitos Th son activados por medio de señales.
    31. 31. Se liberan los péptidosque van a interarctuar con el MHC- II</li></li></ul><li>Via Endocítica<br />Captación del antígenoexógenoporendocitosis de la céluladebido a la interacción de receptores en la superficie de la célula con ligandos de la superficie de la partícula o por invaginación<br />
    32. 32. Vía endocítica<br />Formación de vesicula<br />Un endosomaquevamadurando y su pH disminuyendo<br />Fomación de lisosoma<br />Su pH es de 4.5 – 5<br />Se transporta el complejo a la superficie de la célula.<br />La activación de linfocitos Tc por señales<br />
    33. 33. Un linfocito T reconoce un antígeno cuando: <br />Digestión intracelular del antígeno<br />Convertido en péptidos<br />Los péptidos serán presentados junto al MHC para su reconocimiento.<br />
    34. 34. Estructura organización y reorganizacion del tcr<br />
    35. 35. Estructura del TCR<br />El TCR está conformado por dos cadenas similares a las inmunoglobulinas, solo que los TCR nunca son secretadas: siempre están asociadas a la membrana celular. <br />constan de una porción en ambas cadenas que atraviesa la membrana bilipídica incluyendo un pequeño segmento que es intracelular. <br />Las dos cadenas se denominan TCRα y TCRβ, se disponen una al lado de la otra unidas por enlaces de disulfuro. Ciertas moléculas de la superficie de las células T estabilizan tanto a las interacciones mediadas por la TCR así como la comunicación intracelular, entre ellas: CD3, CD4 y CD8.<br />
    36. 36. Región variable<br />Como las cadenas son muy semejantes a las Inmunoglobinas, tienen, al igual que éstas, un dominio constante (C) y un dominio variable (V), el cual se encuentra en la región apical de la porción extracelular. <br />El dominio variable, al igual que el de las Inmunoglobinas, tiene 3 pequeñas regiones hipervariables (CDR) que son las encargadas directas de la interacción con el complejo péptido:CMH, de una forma altamente complementaria. La más específica es CDR3. No obstante, la unión entre el péptido:CMH y el TCR tiene una constante de disociación muy alta.<br />
    37. 37. CD3<br />Las cadenas α y β (y en raros casos la alternativa combinación de cadenas γ:δ) están asociadas sobre la membrana celular con un grupo de moléculas sin variabilidad morfológica denominadas el conjunto CD3.<br /> Ese complejo de membrana TCR:CD3 es requerida para la estable interacción de las células T con células presentadora de antígenos y son responsables de gran parte de la comunicación intracelular mediada por el TCR.<br />El complejo CD3 está compuesto por tres monómeros denominados γ, δ y ε unidos espacial mas no covalentemente. CD3γ y CD3δ son ambas glicoproteínas, mientras que CD3ε es una proteína no glucosilada. Tienen una importante porción intracelular llamada ζζ que es la responsable de transmitir las señales resultantes de la unión TCR:MCH-antígeno.<br />
    38. 38. Organización en línea germinal de los genes del TCR<br />Al igual que con las inmunoglobulinas, los TCR están codificados a partir de la reordenación de segmentos génicos de tipo V, D, J y C.<br />Existen cuatro familias multigénicas: una para a , una para b , una para g y otra para d (este ultimo se encuentras dentro de la familia a ). <br />Las familias de a y g poseen segmentos V, J y C.<br /> familias de b y d poseen V, D, J y C.<br />En humanos existen unos 70-80 genes Va, 61 genes de Ja y un solo gene Ca .<br />Para las cadenas b existen 52 genes V, tras los cuales existen dos bloques D-J-C: el primero comienza con el segmento Db1, al que se asocian 6 segmentos J y el segmento Cb1. <br />El segundo bloque comienza con Db2, sigue con 7 segmentos J y acaba con el Cb2.<br />Como se puede ver, en comparación con los genes de inmunoglobulinas hay mayor cantidad de segmentos de tipo J, lo cual tiene importantes consecuencias para el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T.<br />
    39. 39. Reordenamiento y expresión de las cadenas del TRC<br />Los genes del TCR de las celulas T se encuentran en forma de segmentos genicos separados espacialmente en el cromosoma.<br />Durante la maduracion de las celulas T en el timo, los segmentos genicos de las regiones V, D y J sufren un proceso de recombinación somatica. <br />Este proceso de recombinación es un requisito previo a la expresión de los genes del TCR y es la base de diversidad del receptor.<br />
    40. 40. Mecanismo<br />
    41. 41. Mecanismo<br />Recombinación somatica y union de los segmentos genicos J y D.<br />Recombinación somatica y union del segmento V a el recién formado segmento JD.<br />Union de uno de los dos segmentos C a el segmento VDJ.<br />Transcripción de estos genes a RNA, donde son eliminados todos los intrones (secuencias genicas no codificantes) para formar un mRNA.<br />
    42. 42. Finalmente…<br />El TCRβ se une en el citoplasma al complejo CD3 antes de expresarse en la membrana. <br />Cuandoya se encuentra en la superficiecelularel complejo TCRβ/CD3 la cadena TCRβ induce el reordenamiento de la cadena TCRα, queseguira el mismoproceso de reordenamiento.<br />
    43. 43. Complejo reflector TCR CD3<br />El TCR se asociaa proteínas<br />Implicadoen la transducción de señal al interior del linfocito T.<br />Polipepticosque lo forman:<br />Heterodímeroge<br />Heterodímerode<br />Homodímeroxx<br />heterodímeroxh<br />homodímerohh<br />
    44. 44. Complejo TCR-CD3<br />TCR clonotipico<br />CD3 es esencial para:<br />Expresion adecuada del TCR<br />Estabilizacion del TCR<br />Transduccion intracelular de la señal<br />
    45. 45. Las cadenas del CD3<br />
    46. 46. Los peptidos CD3 tienen un mismo tipo de secuencia en sus colas citoplasmaticas<br />ARAM<br />Se activa en presencia de tirosina<br />Las cadenas g, d y e tienen un solo ARAM<br />Las cadenas x y h tienen 3 ARAM<br />
    47. 47. MOLÉCULAS DE MEMBRANA ACCESORIAS<br />
    48. 48. Funciones<br />Adhesión a CPA o célula diana, reforzando interacción.<br /> Transducción de señales desde el TCR al citoplasma. <br />
    49. 49. CD4<br />CD4: glucoproteínamonomérica, 55 kDa, con 4 dominios extracelulares de tipo Ig (D1, D2, D3 Y D4), región transmembrana y larga cola citoplásmica en la que existen tres serinasfosforilables. <br />Cumple funciones de adhesión y co-señalización: se une al dominio proximal b 2 del MHC-II de CPA.Supresencia suele conferir al linfocito T papeles de célula coadyuvante (TH).<br />
    50. 50. CD8<br />CD8: Heterodímeroa b donde las dos cadenas están unidas por puente disulfuro. Cada cadena tiene de 30 a 38 kDa y un solo dominio extracelular de tipo Ig, una región transmembrana y cola citoplásmicade 25 a 27 aminoácidos, varios de ellos susceptibles de ser fosforilados.<br />Cumple papeles de adhesión y co-señalización al unirse al dominio a 3 de la MHC-I de las células diana. Su existencia en los linfocitos suele caracterizar a las células T matadoras (citotóxicas, TC).<br />
    51. 51. CD2: se une a LFA-3. <br />LFA-1: se une a ICAM-1.<br />CD45R: se une a CD22.<br />CD28 (de TH) se une a B7 de CPA, suministraunasegundaseñalpara activacióndellinfocitoTcoadyuvante.<br />
    52. 52. Maduración de linfocitos T<br />La maduración del LT es compleja. Si tenemos LT no muy bien seleccionados serán capaces de reaccionar y provocarán danos muchas veces irreversibles.<br />Los precursores van a ir al timo. <br />El timo con la edad cambia de tamaño, en niños es grande, y está encima del corazón. Formado por lóbulos.<br />La corteza está formada por células epiteliales, y la médula está formada por un estroma de fibroblastos y células dendríticas.<br />En medio hay la zona cortico medular. Esta estructura se repite en todos los lóbulos. <br />En los lóbulos migran los precursores de células T, y al llegar al timo se llaman timocitos. Los timocitos al interaccionar con el timo sufrirán un proceso de desarrollo, selección y diferenciación. <br />Pocas células salen a la periferia. Son las que van a formar el repertorio de los LT. <br />Hay una gran cantidad de muerte celular. <br />
    53. 53. Maduración<br />
    54. 54. Proceso de Selección de Células T<br />
    55. 55. Activación de los Linfocitos T<br />Rutas de señalización intracelular y activación génica<br />
    56. 56. Activación de las células T<br />Inicia por la unión del linfocito TH , a través de su complejo TCR-CD3, con péptido antigénico- procedente de procesamiento endosómico- unido a MHC-II en una célula presentadora de Ag. <br />En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, también participan las moléculas accesorias, como el correceptor CD4<br />
    57. 57. - La interacción de una células Th inducen una cascada de fenómenos bioquímicos que inducen a las células Th que quedan a ingresar en el ciclo celular, proliferarse y diferenciarse en células de memoria y células efectoras. <br />
    58. 58. Ruta de Señalización Intercelular<br />El TCR tiene colas citoplásmaticas cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. <br />Esta señal se transduce al interior de la célula T por medio de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2, CD45).<br />Esta transducción de señal se realiza por una serie de proteína-quinasas y proteína-fosfatasas.<br />
    59. 59. Activación Genética<br />Los productos génicos pueden agruparse según cuando se pueden identificar después del reconocimiento del antígeno:<br />Genes de expresión inmediata (media hora). Estos genes no se activan, sino que sus productos ya preformados. Codifican varios factores de transcripción.<br />Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN-g ). <br />Genes de expresión tardía (más de 2 días): codifican varias moléculas de adherencia. <br />

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