Una clara descripcion desde un punto de vista clinico y genetico de algunos sindromes por errores en la reparacion del ADN.

1. SINDROMES DE INESTABILIDAD
CROMOSOMICA
Alejandro Chávez Rubio
Dr. Marisela Loya B.
Genética Clínica
Grupo 7-7
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE
CHIHUAHUA
FACULTAD DE MEDICINA

2. INTRODUCCION
• “Desordenes en los que se ven afectados varios sistemas,
siendo resultado de alteraciones monogenicas, aberraciones
cromosómicas, alteraciones metabólicas, con una base
genética aun no conocida de todo”

3. PRINCIPALES EJEMPLOS

4. RESPUESTA ANTE DAÑO Y
REPARACION
• Objetivo: mantener la estabilidad genómica.
• Pueden dañar: exógenos, endógenos, replicación.
• Tipo de lesiones: rupturas, sitios abasicos,
modificación de bases, formación de dímeros y enlaces
cruzados.

5. RUPTURAS DE DOBLE CADENA
1.- Detectar el daño.
2.- Control del ciclo
celular.
3.- Catálisis de la
reparación del daño.
UNION DE
EXTREMOS NO
HOMOLOGOS
RECOMBINACION
HOMOLOGA
1. Fidelidad.
2. Margen de error.
VARIABILIDAD CELULAR

7. ASPECTOS CITOGENETICOS
1.- Requiere de
cromosomas en metafase.
2.- Muestra de sangre
periférica heparinizada.
3.- Cultivos de 72 horas con
fitohemaglutinina.
4.- Se agrega colchicina o
colcemida.
5.- Tratar con solución
hipotónica.
6.- Fijación de las células.
PRUEBAS
DIAGNOSTICAS

8. CARIOTIPO CON BANDAS GTG
• Patrones reproducibles de
bandas transversales a lo
largo del cromosoma.
• Tratamiento con proteasa
(tripsina).
• Tinción con colorante
Giemsa.
• Secuencia de bandas
claras y oscuras.

9. ABERRACIONES CROMOSOMICAS
INDUCIDAS
• Agente mutageno-respuesta.
• Incremento en la frecuencia de
aberraciones cromosómicas inducidas.
• Radiación, bleomicina.
• Tinción homogénea. Búsqueda de rupturas,
gaps, anillos y figuras radiales.

10. INTERCAMBIO DE CROMATIDAS
HERMANAS
• Bromodesoxiuridina.
• Se incorpora durante la replicación a la hebra de
ADN sintetizada.
• Tratamiento con Hoechst 33258, exposición a luz y
calor, tinción Giemsa.

11. ANEMIA DE FANCONI
• Autosómico recesivo.
• Descubierta en 1927 por Guido Fanconi.
• Anemia aplasica mas frecuente en la infancia.
• Mayor incidencia en África y judíos askenazíes.
• Edad media de diagnostico: 8 años.

12. ETIOPATOGENIA
• 8 genes distintos involucrados en enfermedad.
• Relación con el BCRA2.
• Sensibilidad aumentada a roturas cromosómicas,
acortamiento de telomeros.
 Reparación del DNA.
 Regulación del ciclo
celular.
 Homeostasis de factores de
crecimiento.
 Metabolismo del oxígeno.
 Apoptosis celular.

13. MANIFESTACIONES CLINICAS
• 1) Anomalías congénitas:
• Alteraciones dermatológicas.
• Anomalías en dedos, esqueléticas.
• Anomalías gonadales y del desarrollo sexual.
• Anomalías cráneo-faciales.
• Anomalías renales, cardiacas, GI.

14. • 2) Endocrinopatías y problemas de crecimiento.
• Talla baja, déficit de GH, hipotiroidismo, intolerancia a la
glucosa, DM.
• Varia estatura según el grupo.
• La sustitución hormonal no siempre corrige el
problema.
MANIFESTACIONES CLINICAS

15. • 3) Tumores solidos y manifestaciones hematológicas:
• Cáncer de cabeza, cuello, esófago e hígado.
• Pancitopenia (astenia, anorexia, infecciones, sangrado).
• Síndromes mielodisplasicos, LMA.
MANIFESTACIONES CLINICAS

16. DIAGNOSTICO
• Tests clásicos de sensibilidad citogenética (roturas
cromosómicas).
• Se utiliza como agente el DEB.
• Cultivo de linfocitos T de sangre periférica.
• Exposición a colchicina.
• Detección de mosaicismo.
• Repetir examen en fibroblastos.

17. • Test con MMC.
• Alteraciones en la citometria hemática.
• Primera manifestación: trombocitopenia.
• Alteraciones en la medula ósea.
• Detección de clones anómalos.
• Disminución de las CFU-E y CFU-GM.
DIAGNOSTICO
ANEMIA
APLASICA

18. • Diagnostico genético molecular:
• Detección de portadores de la enfermedad en familia.
Carácter pronostico.
• Fusión de células del paciente con células de Fanconi.
• Transferencia génica mediada por vectores retrovirales.
DIAGNOSTICO

19. • Diagnostico prenatal
• El consejo genético es la parte mas importante.
• Muestras de vellosidades coriónicas (10-12 SDG) o
amniocentesis (16-18 SDG).
• Diagnostico genético preimplantacional.
DIAGNOSTICO

20. TRATAMIENTO
• 1) Tratamiento de las anomalías físicas.
• 2) Tratamiento del fallo medular.
• Andrógenos, corticoides, citoquinas.
• Régimen transfusional.
• Trasplante de células hematopoyéticas.
• Terapia génica (el futuro).

21. ALGORITMO DE MANEJO

22. ATAXIA TELANGIECTASIA
• Nerodegenerativo, edad temprana.
• Autosómica recesiva.
• Mutaciones en el gen ATM (11q22.3).
FUNCIONES DE ATM
1.- Provee regulación del
ciclo celular.
2.- Contribuye en la
remodelación de la
cromatina.
3.- Reclutamiento y
retención de proteína
reparadoras.
85% son mutaciones “sin sentido”, también
se presentan defectos en corte y empalme.

23. MANIFESTACIONES
CLINICAS

24. DIAGNOSTICO
• Inestabilidad cromosómica.
• Estimulación con PHA.
• Translocaciones e inversiones de cromosomas 7 y 14.
• Puntos de ruptura en TCR, cadenas pesadas y ligeras de
Ig.
REARREGLOS
CARACTERISTICOS
Translocaciones t(14;14)
(q11;q32)
t(7;14)(q35;q32)
Inversión inv(14)(q11;q32)
Elevada frecuencia de ACI

25. SINDROME DE NIJMEGEN
• Desorden autosómico recesivo.
• Gen NBS1 (8q21).
• 90% son mutaciones de 5 pb.
• Complejo MRN.
• Funciones de la nibrina: translocación de MRN al núcleo,
reubicación a sitios de RDC, reparación, relación con ATM.

26. MANIFESTACIONES CLINICAS

27. DIAGNOSTICO
• Alteraciones cromosómicas que involucran al 7 y
14.
• Alta sensibilidad a rayos X y bleomicina.
• Cariotipo con bandas GTG.
REARREGLOS
CARACTERISTICOS
Translocaciones t(7;14)
(p13;q11)
t(7;7)(p13;q35)
Inversión inv(7)(p13;q35)

28. SINDROME DE BLOOM
• Autosómica recesiva (judíos Asquenazí).
• Gen BLM (15q26.1)
• Mutaciones sin sentido y de sentido erróneo.
• Helicasas: evitan formación de estructuras aberrantes y
recombinogenicas, resolver estructuras como las Holliday,
reparación de la replicación.

29. MANIFESTACIONES CLINICAS

30. DIAGNOSTICO
• Aberraciones como rupturas, figuras tetrarradiales, translocaciones.
• Incremento de los ICH (60-100 por célula)
• Población de células normales.
• Intercambios recíprocos por RH.
• Alta sensibilidad al etil-metano sulfonato.

31. • Autosómica recesiva.
• Gen DNMT3B (20q11.2)
• Mutaciones de sentido erróneo.
• Enzima ADN metil-transferasa (hipometilación del ADN)
SINDROME ICF

32. SINDROME ICF

33. DIAGNOSTICO
• Región de heterocromatina centromerica de cromosomas 1,9,
16, 2 y 10.
• Análisis de cariotipo en linfocitos de sangre periférica.
• Isocromosoma 1.
• Metilación anormal.
• No muestran hipersensibilidad a ningún agente.

34. A MODO DE RESUMEN…

35. ARTICULO
A pesar de sus efectos adversos en algunos pacientes, los
andrógenos continúan siendo una buena alternativa de
tratamiento de sostén para pacientes con anemia de fanconi.

36. BIBLIOGRAFIA
• Navarrete, M. (2012). Síndromes de inestabilidad
cromosómica asociados con inmunodeficiencia: Aspectos
citogeneticos de importancia en el diagnostico. Revista
Mexicana de Pediatría, 21, 13-22.
• Sagaseta, M. (2003). Anemia de Fanconi: Consideraciones
actuales. Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 26, 63-78.
• Articulo:
• Paustian, L & Hanenberg, H. (2016). Androgen therapy in
Fanconi anemia: A retrospective analysis of 30 years in
Germany.. 08/05/2017, de PubMed Sitio web:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26900943