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【第4回バイオバンク連絡会：質疑録】試料に付随する情報の取扱い事例をもとに試料管理について考える
- 1. 1 第4回バイオバンク連絡会 質疑応答録 ○開催日時: 平成 30 年6月9日(土)13 時 30 分～17 時 30 分 ○開催場所: 日本医療研究開発機構 20 階 201会議室 ○テーマ:試料に付随する情報の取扱い事例をもとに試料管理について考える ○登壇者： 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第三部 室長 メディカル・ゲノムセンター バイオリソース管理室 室長 服部 功太郎 様（座長） 東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 教授 峯岸 直子 様 東京大学大学院 新領域創成科学研究科 教授 松田 浩一 様 岡山大学 医歯薬学総合研究科 クリニカルバイオバンクネットワーキング事業化研究講座 准教授 森田 瑞樹 様 国立国際医療研究センター 理事長特任補佐 情報基盤センター長、センター病院 医療情報管理部門 部門長 美代 賢吾 様 国立長寿医療研究センター メディカル・ゲノムセンター データ管理部長、臨床研究推進部 医療情報室長 渡辺 浩 様 ○概要（注：Qは質問、Aは回答、Cはコメントについての各発言を指す。） ※略称表記：「バイオバンク」は「BB」、「データベース」は「DB」、「ナショナルセンター」は「NC」と省略表記 【テーマ趣旨・論点説明、国立精神・神経医療研究センターの事例紹介 議論総括】 ・ユーザが求めるデータ（どこまで深いデータを要望しているのか）については、公開するDB（検体があるかど うかを調べるためのカタログレベル）と詳細な深い情報の付いたDBは分けて考えるべき。 Q1：悩みの種はユーザが求めるカタログデータ。6NCでNCBNに出している共通カタログでは足りなく、更に詳 細に出して欲しいという要望あり。カルテに紐付いた詳細情報が売りだが、匿名化したとしても外には出せな い。外に出すためには人間の手が入らざるをえない。外に出す情報と中のDBを切り離して開発してしまうと後 で大変になる。全体像として内部のユーザに対してわかりやすいDBを作りつつ、横断的DBを含んで考える。 企業ユーザが使いたい詳細DBを作ることと共通のカタログDBを作ることを慎重にしないと、2つが泣き別れに なる。同期が大変になる。そう言った観点から横串を通していくということ、アカデミアBB、NC BB、メガBBを つなぐ。それとそれぞれのユニット内での詳細データをどう整合性を取っていくのか？ 情報の深さにはレベルが ある。NCBNで公開しても大丈夫な内容とより繊細・複雑なものを分けて、その両方をいっぺんに議論してい かなければ難しいのではないか？ 試料が違うと、情報も違い、統合できなくなる。ICD10のような共通化で きるところは必ずあると思うが、それをどこに設定するか、あまり浅いところだけに制限してしまうと、実際検索す るものとして使えないものになってしまう。そのような基準をNCVC内でも作ろうとしているが、NCBNと整合性 を付けないと手間が増えていくだけで大変だと思っている。
- 2. 2 第1部 試料の品質に関わる付随情報と標準化 【ToMMoの事例紹介(LIMSを使った試料付随情報の管理) 議論総括】 ・測定前過程で、どういう条件で放置したらどういう結果が出たかというトライアルで検討したデータが各機関に あるのではないかと思う。「あるものを集めた」検討結果の一覧表を共有して欲しい。測定前過程で結果が 決まってくる。プレアナリシスがとても重要。NGSの分析妥当性の必要要件に書き込みたい。 Q2：測定前過程で結果が決まってくる。プレアナリシスがとても重要。今、NGSの分析妥当性の必要要件をや っているが、施設によって固定時間が違うと、取れたり取れなかったりが直に出てくる。ToMMoで相当検討さ れてきていたと思うが、どういう条件で放置していたらこういう結果が出たかという検討結果の一覧表があれば 共有していただくと良いテキストになる。NGSの分析妥当性の必要要件に書き込みたいと思っている。基礎 検討したデータがあれば、ぜひ教えて欲しい。病理学会で作成されている資料の最初の中にも条件を振って DNAがきれいに取れた・取れなかった等、検討はいろいろやられているが全体が見えた事がない。是非アプロ ーチできないか？ 【バイオバンク・ジャパンの事例紹介 議論総括】 ・配付までを３ヶ月以内に目指す過程は大きく以下の３つ： 1) 試料の選択の段階を早めた。お試しで使いたい人向けのパネルを用意。 2) Web審査へ移行予定。NBDCの審査に2週間を参考に1ヶ月以内を目指す。 3) 配布手続き、契約を迅速化。1ヶ月以内、トータル3ヶ月以内を目指す。 ・毎年の採取時に臨床情報も収集している。 ・臨床情報提供の費用は、プロセッシングや人件費の費用として1件20万円（アカデミア：10万円）。 Q3：6ヶ月から3ヶ月以内の配付を目指すとのことたが、具体的な話を教えて欲しい。 Q4：臨床情報を提供する費用として1件20万円（アカデミア：10万円）とあったが、どういう費用か？ Q5：糖尿病等で10回採取されている例があったが、それぞれに付随情報は10回とも付いている？ Q6：年度毎というのは、採取された時点での情報か？
- 3. 3 【バイオバンク試料の付随情報の標準化動向：SPREC, MIABIS, BRISQ 議論総括】 ・SPREC、MIABIS、BRISQの利用は日本ではほとんど無し。 ・SPREC(Standard PREanalytical Code)は、試料採取から凍結保管するまでの時間、遠心条件、処 理温度等の情報を階層化して共通のコードにしたもの。品質を考慮したコードであるが、コードと実際の品 質との相関はほとんど調べられていない。 ・BRISQ(Biospecimen Reporting for Improved Study Quality)は、研究報告の質を高めるため の枠組みで、研究報告に含める項目が決まっているが、記述方法が決まっていない。 ・MIABIS(Minimum Information About BIobank data Sharing)は、バイオバンク情報を共通化 するための最小データ項目。最小と言いつつ項目が多いが、どの項目もあくまでRecommendationであ り、必須とはされていない。 Q7：目的の違う3つの標準化コードを使っているが、どのくらいの利用シェアがあるのか？ Q8：Best practiceのガイドラインみたいなものは示されているのか？ Q9：BBJはナショナルBBとして、外からバンクを受け入れようと考えている。受け入れ段階でこういった項目を医 療機関から集めるよう努力すべきと示す方が良いという事か？ Q10：SPRECは、ユーザ側からするとマーカー開発を統計で使う共変量等で使うイメージか？ Q11：ユーザサイドには定量的なデータを提供することか？ Q12：MIABIS 2.0 Core以外の部分が公開されない理由は何故か？
- 4. 4 第2部 試料に付随する臨床情報 【国立国際医療研究センターの事例紹介 議論総括】 ・名寄せの倫理的問題は、各病院で同意を取る時に承諾を得ることで解決できるのではないか。医療等ID が今後検討されていく予定であり、これを統一ＩＤとして利用できる可能性がある。 ・各医療機関が厚生労働省の定める標準コードを使っていれば、それで横断検索、横串刺が可能。今のと ころ、医療機関側には標準コードを使うインセンティブがなく、労力のみが発生するため導入が進んでいな い。標準コードを使う理解が進んでいない。 ・文字情報の取扱いについては、2つの流れがある。 1)テキストデータから自然言語処理で解析して項目抽出 2)テンプレートとして構造化 J-Dreamsはテンプレートで構造化してカルテを抜き出すので、BBに必要なカルテ情報が、取り出して使 いやすくなる。 Q13：名寄せの問題。病院内だけの患者であれば何とか考えられるが、ボランティアやA、B病院両方にかかっ ている、あるいはA病院にかかっているが病気が違う等、患者のコントロールが自分になければならないというの があるため、そのあたりのkeyを何にすべきか？ Q14：横断検索をすると項目等の問題が増えてくる。具体的には統一しないといけない。統一は検索ごとに統 一を毎回毎回やり直すようなシステムを考えるか？ それとも標準的なNomenclatureを作ってStorageの 段階でと考えているのか？ Q15：NCGMで作っているシステムが、岡山大学やToMMoと連携して作られたという事だが、共通の識別コー ドとか出来上がっているのか？ Q16：NCGMでは、たくさんある保険病名から本当の病名を寄り分ける方法を何かしているのか？ Q17：検査値とか診断名は比較的DB化しやすいと思うが、文字情報はなかなか。記載の対応で、HbA1cだ けでも施設によって変わってくる。他の情報についてDB化するにあたり、どのように取り組まれているか？
- 10. 10 00人分に付随する臨床情報を提供するとして、データプロセッシングや審査・契約手続きの費用として20万 円、アカデミアは半額で10万円を実費として設定している。DNA試料を入手してゲノム解析するよりも、今 後はデータだけを用いて解析する方が多いと思う。その様な解析希望者へはサンプル配付よりも情報配付を 薦めている。 A5：その通り。臨床情報も毎年収集している。1年目、2年目、3年目にどういう薬剤を使ったのか、透析や合 併症なども加えて、そういう情報を元にどういうサンプルが欲しいか等の選択、（例えば）経過中に透析導 入となった方の血清が欲しいという希望に対して提供可能。腎機能のマーカーなどを提供する事も可能。 A6：臨床情報の入力日は、血清採取日の前後3ヶ月となっているが、必ずしも一致しない。また別途検査値 と検査日等の情報もある。 A7：日本では、おそらくほとんどない。参考情報として、オーストラリアにあるCancer BBの連合が出している論 文では、オーストラリアのNew South Wales州に20くらいCancer BBがあると書いてある。その中で外に検 体提供しているBBのうち2割はSPRECを記録、6割はBRISQの項目を記録している。5割は外からSPRE CやBRISQの情報提供の依頼を受けたことがあるとの記載があった。外に検体を出していないところでは、ど こもSPRECは記録していないし、求められた事もないとの回答。 A8：SPRECは、このように情報をコード化しましょうとしている。それに従うか従わないか。BRISQは項目が決ま っているが、どう記述するかは決まっていない。MIABISはあくまでRecommendation。 A9：そうするのが良いと思う。 A10：SPRECはたとえばA、B、Cと階層化していて、採取から遠心までの時間が2時間未満ならA、2時間か ら4時間ならCと振るので、情報が落ちており、そのコードだけを使って何とかというのは難しい。解析のためには 実際何分だったのかという元データが必要になってくる。 A11：今までSPRECをくださいと言われた事はない。そこに入っている項目（元データ）を提供してくださいと言 われた事はある。SPRECのコードがあれば元データがいらないという事ではなく、SPRECのコードで横断検索 が可能、（試料）提供依頼が来るというのはあったとしても、そのコードを作るのに必要だった情報を必ず持 っていなければ、おそらく意味はないと思う。 C11-1：他の機関が2時間だったらこれくらいの分解が進んでいたとか、3日経ったらこうなっているというデータが きっと各機関にあるのではないかと思う。トライアルで検討されるのは大切だと思うので『あるものを集めてみる』 いうのを先にしておいた方が良いかと思い質問した。それを見ておけば根拠が明快になる。具体的な例として は、いわて東北メディカル・メガバンクの清水先生が検体保管機関でのデータについて発表があったのを見て、 こういったデータが散在しているのではないかと思って申し上げた。改めてSCREPの話を聞いて、それを思った 次第。 C11-2：私達もSPRECと実際品質の相関は知りたかった。そもそも、SPRECを入れれば品質を推定できると 思っていたが、SPREC自体のコードは品質を考慮しないで作られている。SPRECと直ちに相関が得られる品
- 11. 11 質データは整備されていない。ただ、論文は探すといっぱいある。ISBERのMLに質問を投げると、一番有名 なのはLuxembourgのFay Betsou。すぐに回答返ってくる。これくらいの時間で処理すれば、こういう事に 使えるというコンセンサスがあるとのこと。そこに文献も10～15本くらい書かれていた。読むと少し違うかなと思 うのがある。たぶん、ISBERのScience WGの人の頭には相当入っているのではないか。残念ながら、きれい に見やすく整理された形にはなっていない。一度サーベイして共有する必要があると思っていた。 C11-3：ISOでもFay Betsouを中心に議論されていて、そのValidationを各BBですべきとのこと。難しいの が、分子が決まっていれば良いが網羅的解析や予測していなかった分子の影響をどう見るか、それを全部BB がやるのは難しい。調べやすい指標を決めて、DNAならDINとか、RNAならRINとか、そういうものなら調べら れる。あらゆるものについてValidationするのは厳しい。 C11-4：清水先生がされた研究について。彼らはDNAメチル化解析をしている。検体を受け入れる時、岩手 は仙台のバイオバンクから遠く翌朝受け取りになるため、メチル化については4℃で一晩置いても変わらなかっ たというValidationをして論文を出している。彼らはメチル化解析がしたいためにValidationの論文を書い て、間違っていない事を時々確認したという流れだと思う。先ほどFit For Purposeと言ったが、自分たちが 一番研究したい事に関するValidation/Verificationをきっちりやってバンクを作れば良いという事。これもや りたい、あれもやりたいではなく、整理した上でやらないと結構大変な事になると思う。我々も最初は色々な 解析を想定して検討した。プロテオミクスで分解の早いのを見るのには教科書的には30分以内に何とかしろ とかいろいろ書いてあるが、やってみると、我々の収集条件でも安定したペプチドは結構見れる。しかし、もっと 壊れやすいものを見るのであれば、今のコホートでは無理という判断をした。やはりFit For Purpose。どうい う事のためにバンクを作るかが、重要であり、現実問題としては、全てのバンクがプロテオミクスに適した試料を 提供することは無理なので、諦めるべきところもあるかと思う。 A12：MIABISの開発に関わっている方に問合せをした事があるが、たらい回しになって分からない。『MIABIS の論文を書いているのは私だけれど、あなたの質問の部分は違うグループが作っています』とか。ヨーロッパのあ ちこちの国で分担して作っているようだ。また、競争もあって調整がうまくいかないのかなと思っているが定かで はない。ただ、いつくらいまでに、何を作るというタイムラインは公開している。サンプルデータ、サンプルロケータ、 どういった試料が、どこにあるかというカタログをいつまでに公開するという一応スケジュールを彼らは提供してい るので、MIABISの2.0の全体が絶対必要になる。それがいつかは覚えていない。 A13：それぞれの病院で同意を取られるので、その時に承諾をとって寄せることになるのではないか。 C13-1：マイナンバーは使えないが、個人にユニークなkeyとしては、どうするべきか？ それ以外のもの、個人に ユニークなkeyはどうすべきか？ 時々聞くのは名前と生年月日とかをandでfitさせる等。NCGGではゲノム情 報との紐付けでリンクさせている。実は、外部のボランティアで、患者として登録していた。本人は登録していた のを忘れていた。ゲノムを見たら過去の患者としてのデータと一致していたので何だ？となった。そういった事が 時々ある。 C13-2：医療等IDが検討されていると思うが、今後進められていくだろう。ただ、本当に集めている患者はそう たくさん医療機関にかかっているのか？ ６NCで１つの統合DBにしようとした場合、たぶんNCGMの患者は
- 13. 13 たとしてもDocumentを残しやすい、永続性を担保しやすい。ただし、Filemakerで作っているので、Filem aker自身のversionの問題、OSの問題もあるので非常に厄介。いろいろな事を考えると、ちゃんとしたDoc umentと仕様を確定した上で、メーカーと共同して作った方が良い。 A19：特にBB事業に関しては、現場の要望がダイナミックに変わる。これにWaterflow型で開発しようとすると 大変な事になるので、この手のものはAgile開発になる。それをどうやって永続性を持たせるのかの調整をして いるのだと思う。 C19-1：WaterflowかAgileかという問題ではない。内製するか外注するかの話でもない。要件設定と基本 設計のマッチングが悪いだけの話。文書を残す事については基本的には同じ。Agileも文書をAgileにするだ けであって、プログラムをそのまま文書なしで作るという事ではないので、その辺りは注意した方が良い。 C19-2：C19-1と同じ。どこまで要件定義で骨組みにするか、日々カスタマイズするのを自分たちでどこまでやる か、その決め方がデザインできていれば、内部にするのか外部にするのかはCase by case。 A20：受付から出庫するまでがLIMS。ただしBBとしては、取ってきてから入ってくるところまでと、出したところの、 輸送のところの時間管理、タイムスタンプを付けるのがBest practiceなので、温度管理は輸送会社のデー タになる。出す方については、送った相手から「到着した」というメールを貰う。受取書という形で書類管理して データ化している。受ける方は、輸送とToMMoで契約しているので温度ローガーのデータを貰う。基本的に は、だいたい決まった時間に回収しているので、ToMMoの方で受け取った時間管理をしている。どこまでをB Bとして定義するか。ToMMoはバンク室としてISO取っているので、受付から出庫までとしていて、輸送は別 の会社に外注して管理している。全てLIMSでやっていない。 A21：質問者がどういう解析イメージしているか分からないが、SPRECのコードと検体の品質という研究をしよう と思うなら、SPRECのコードがあればできると思う。ただし、それを意図してコードが作られているわけではない。 岡山大の松原氏が昨年発表した研究で、SPRECと品質との相関を取ったが相関は無かった。SPRECコー ドは情報を落とし過ぎているところがあるので、そういう研究にSPRECコードを使うのは向いていない。SPREC コードを作るのに必要だった生データと品質との研究は、SPRECの元データを持っているBB同士で解析する ことはできると思う。BRISQは『どう記載すべきか』は全然定義していない。何を書くべきか、論文に書くべきこ とは決めているが、それをどう記述すべきかを一切出していない。BRISQのために残した記録を使って何か研 究をするのは、それだけではできない。どう記述するか、この項目はこう記録しておくと決めておかないと、研究 に使うということはできない。 A22：そういう分野用に拡張されたSPREQのコードが提案されているが、自分が実際に見た事はないので、使 われているかは分からない。ISBERの方で正式に作っていると思う。 A23：技術的問題より、どこまで外部に公開するかが決まれば、できるのではないか。どこまでの範囲を公開す るかを決めるのが大変。中で使う分であれば良いが、外部公開となると、例えば、非常に稀な疾患、検査項 目を見ただけでも個人が特定され得るため、除外等の操作が必要。